Материалы конгрессов и конференций

40 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

5-8 июня 2004 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2004: немелкоклеточный рак легкого

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Адъювантная терапия.

Результаты хирургического лечения НМРЛ I-II стадиями остаются крайне неудовлетворительными: частота прогрессирования заболевания (в основном за счет появления отдаленных метастазов) составляет 40% и 60% соответственно. Одновременно, изучение с помощью иммуногистохимических методов костного мозга у больных I стадией заболевания показывает наличие опухолевых клеток у 30% больных. Это является еще одним свидетельством возникновения диссеминации процесса на ранних стадиях НМРЛ и предопределяет целесообразность использования системных методов лечения после хирургического удаления опухоли.

В нашей стране остается популярным проведение адъювантной лучевой терапии. Мета-анализ 2128 больных НМРЛ, включенных в исследования по изучению роли послеоперационной лучевой терапии, показал увеличение риска смерти больных в группе лучевой терапии на 21%, что привело к абсолютному снижению 2 летней выживаемости на 7% (с 55% в группе оперативного лечения только до 48% в группе операция + лучевая терапия) [1]. При этом наибольший риск смерти после проведения лучевой терапии отмечен в группах больных с I стадией и отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах (N0), несколько меньше в группах со II стадией заболевания и N1. У больных III стадией и с N2 проведение лучевой терапии не ухудшало, но и не улучшало результаты операционного лечения. Следует отметить, что большинство больных, включенных в данный анализ, получала лучевую терапию по устаревшим методикам как самого облучения (кобальт-60), так и выполнения дозиметрии. Однако, на сегодня не существует более современных исследований, которые бы продемонстрировали положительный эффект послеоперационной лучевой терапии на частоту рецидивов и увеличение продолжительности жизни. На основании проведенного мета-анализа не рекомендуется проведение адъювантной лучевой терапии у больных операбельным НМРЛ, особенно в ранних стадиях. Только больныv III стадией НМРЛ с наличием N2 в общем удовлетворительном состоянии после выполненного оперативного вмешательства возможно проведение лучевой терапии, которая уменьшает риск местного рецидива, но не оказывает существенного влияния на общую продолжительность жизни.

Многочисленные попытки назначения химиотерапии адъювантно у больных операбельным НМРЛ были также проанализированы в рамках мета-анализа [2]. Использование в качестве адъювантной химиотерапии алкилирующих препаратов в комбинации с антиметаболитами и/или антрациклинами увеличили риск смерти на 20% по сравнению с контрольной группой (оперативное лечение только). Назначение цисплатина или комбинаций на его основе привело к улучшению 5-летней выживаемости на 5%, однако эта разница была статистически недостоверна. На основании этого был сделан вывод об отсутствии убедительных сведений о полезности проведения адъювантной химиотерапии у больных операбельным НМРЛ.

После публикации мета-анализа были опубликованы результаты двух больших исследований по изучению роли адъювантной химиотерапии. В итальянском исследовании (исследование ALPI) 1209 больных НМРЛ I-IIIA стадиями после оперативного лечения рекомендовали только наблюдение или проведение 3 курсов химиотерапии MVP (митомицин-С, виндезин, цисплатин) [3]. В группе с адъювантной химиотерапией только 69% больных получили запланированные 3 курса терапии в полных дозах, у остальных больных происходила отмена курсов или уменьшение доз препаратов в связи с токсичностью терапии. При сроке наблюдения 64 месяца больные, получавшие химиотерапию, демонстрировали снижение риска прогрессирования на 11% и смерти на 4% по сравнению с контролем, однако эта разница в результатах лечения не достигла статистической достоверности. Не отмечено существенного влияния проводимой адъювантной химиотерапии на результаты лечения больных с различными стадиями заболевания. Основной причиной смерти было прогрессирование заболевания за счет появления отдаленных метастазов (у 40% больных отмечены метастазы в головной мозг). На основании результатов ALPI был сделан вывод о нецелесообразности проведения адъювантной химиотерапии.

В 2003 году на ASCO были предварительно представлены результаты другого крупного исследования по изучению роли адъювантной химиотерапии (исследование IALT) [4]. В данном исследовании в качестве адъювантной химиотерапии проводили 3-4 курса комбинациями цисплатин+винка-алкалоид (виндезин, винорельбин, винбластин) или цисплатин+этопозид. В исследование было включено 1867 больных I-III стадиями НМРЛ после выполнения радикальной операции. В группе адъювантной химиотерапии 74% больных получили 3 курса лечения. Проведение адъювантной химиотерапии достоверно улучшило показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (с 34.3% в контроле до 39,4% в группе адъювантной химиотерапии) и общей выживаемости (с 40,4% до 44,5% соответственно). Достоверное улучшение 5-летней общей выживаемости на 4,1% разделило онкологов на пессимистов (тех, кто считает проведение адъювантной химиотерапии неоправданной) и оптимистов (тех, кто уже сегодня назначает своим больным проведение адъювантной химиотерапии на основе комбинаций с включением цисплатина).

На этом съезде ASCO были представлены результаты сразу двух исследований по изучению адъювантной химиотерапии у больных операбельным НМРЛ. В исследовании CALGB 9633 больные IB стадией НМРЛ рекомендовали только наблюдение или проведение 4 курсов химиотерапии карбоплатином в дозе AUC x 6 и паклитакселом в дозе 200 мг/м² 3 часа каждые 3 недели [5]. В группе адъювантной химиотерапии 85% больных получили запланированные 4 курса лечения. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Характеристика больных и результаты исследования CALGB 9633

*-разница статистически достоверна; БРВ – безрецидивная выживаемость; ОВ – общая выживаемость

Исследование CALGB демонстрирует значительное и достоверное улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных IB стадии. Токсичность в группе химиотерапии была умеренной – у 36% больных зарегистрирована гематологическая токсичность 3-4 степени. Не отмечено летальных исходов вследствие токсичности химиотерапии.

В другом исследовании (JBR 10), проведенном в Канаде, 482 больным IB-II стадиями НМРЛ проводили только наблюдение или назначали послеоперационно 3-4 курса химиотерапии комбинацией с включением цисплатина в дозе 50 мг/м² 1 и 8 дни каждые 4 недели и винорельбина в дозе 25 мг/м² еженедельно [6]. Результаты исследования представлены в таблице 2. В группе химиотерапии 59% больных получили 3 и более курсов химиотерапии, при этом основным проявлением токсичности была нейротоксичность. Ни один больной не погиб от осложнений терапии.

Таблица 2.
Характеристика больных и результаты исследования JBR 10.

Как и в предыдущем исследовании, в исследование JBR 10 проведение адъювантной химиотерапии значительно улучшило отдаленные результаты оперативного лечения (снижение риска смерти от НМРЛ на 30% по сравнению с контролем). При этом выигрыш от проведения адъювантной химиотерапии сопоставим с таковым при лечении больных операбельным раком молочной железы или колоректальным раком, при которых проведение адъювантной системной терапии является стандартным.

Почему в двух вышеприведенных исследованиях получены столь выразительные результаты в пользу проведения адъювантной химиотерапии? Обращает на себя внимание тщательный отбор больных, особенно в исследования CALGB. В исследовании было включено много больных в общем хорошем состоянии (статус Карновского 0) и необычно большое количество женщин (у которых результаты химиотерапии всегда лучше). В качестве химиотерапии использовались схемы с включением высокоэффективных и умеренно токсичных при лечении НМРЛ препаратов. Хорошее общее состояние больных и умеренная токсичность позволила осуществить запланированный объем адъювантной химиотерапии большинству больных. В ранних исследованиях назначение адъювантной химиотерапии сопровождалось высокой летальностью, что ухудшало показатели выживаемости и, возможно, нивелировало выигрыш, полученный от проведения химиотерапии. В исследованиях CALGB и JBR не отмечено смерти больных в результате токсичности.

Означает ли это, что проведение адъювантной химиотерапии следует считать стандартом лечения больных операбельным НМРЛ? Оптимисты скажут да. Накапливается все больше сведений, что проведение адъювантной химиотерапии приводит к улучшению отдаленных результатов операбельных больных НМРЛ. Эта прибавка к 5-летней общей выживаемости очень небольшая (от 4% в исследовании IALT до 15% в исследовании JBR 10) и объясняется тем, что лишь отдельные больные выигрывают от назначения адъювантной химиотерапии. Кому показано проведение адъювантной химиотерапии? Данные последних двух исследований свидетельствуют, что это должны быть больные IB-II стадиями заболевания в удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0 или 1) после выполнения им радикального хирургического вмешательства, которые способны получить запланированные 3-4 курса химиотерапии с включением производных платины в полных дозах. Для больных в стадии IA или IIIA, общем неудовлетворительном состоянии целесообразность проведения адъювантной химиотерапии требует дополнительных исследований. Какие препараты должны использоваться для проведения адъювантной химиотерапии? Обязательным компонентом должны быть производные платины: цисплатин для больных в общем удовлетворительном состоянии, для ослабленных больных – карбоплатин. В качестве второго компонента могут быть использованы винорельбин, таксаны (паклитаксел или доцетаксел), гемцитабин или этопозид.

Пессимисты, среди которых, как правило, окажется большинство хирургов, скажут, что результаты адъювантной химиотерапии малоубедительны, чтобы их использовать в ежедневной практике. Однако пришло время осознать, что НМРЛ не является чисто хирургической проблемой. Больным НМРЛ на любой стадии заболевания требуется мультидисциплинарный подход – рациональное сочетание оперативного лечения, лучевой терапии и системного воздействия, которые только и способны, наконец, привести к реальному улучшению отдаленных результатов лечения. Для этого план лечения каждого больного НМРЛ, в том числе и при операбельности процесса, должен совместно обсужден специалистами различных специальностей. Только так мы сможем внедрить методы системного воздействия (предоперационную и адъювантную химиотерапию) в практику лечения больных НМРЛ.

Мы знаем из опыта лечения больных операбельным раком молочной железы, что проведение предоперационной химиотерапии также эффективно, как и проведение адъювантной терапии. Большинство больных НМРЛ после хирургического вмешательства находятся в общем неудовлетворительном состоянии вследствие операционной травмы. Особенно это касается больных, перенесших пневмонэктомию. Проведение им адъювантной химиотерапии потенциально опасно, ибо эта группа больных ответственна за токсичность и летальность терапии. Опыт ранее проведенных исследований по изучению предоперационной химиотерапии показывает, что подавляющее большинство больных НМРЛ переносят химиотерапию на этом этапе лечения без серьезных побочных эффектов, и это не оказывает негативного влияния на выполнение оперативного вмешательства и частоту послеоперационных осложнений. Поэтому, возможно, что с целью воздействия на микрометастазы для больных операбельным НМРЛ более выгодным будет проведение предоперационной химиотерапии, чем адъювантной.

Лучевая терапия.

Хирургическое лечение является основным методом у больных I-II стадиями заболевания. Вместе с тем существует группа больных, которым выполнение операции не представляется возможным в связи с наличием сопутствующих заболеваний или других причин. В этом случае в качестве локального метода лечения можно использовать лучевую терапию. Появление новых методик лучевой терапии, в частности стереотаксической лучевой терапии, позволяет существенным образом увеличить суммарную дозу лучевой терапии на зону опухоли с минимальным повреждением окружающих нормальных тканей. Эта техника традиционно использовалась для лечения больных опухолями ЦНС. Onoshi и соавторы представили на этом съезде ASCO результаты лечения 281 больного НМРЛ I стадии (T1N0M0-175 больных, T2NOMO – 98), которые в качестве единственного метода лечения проведена стереотаксическая лучевая терапия на первичную опухоль в суммарной дозе 57 -180 Гр, в среднем 105 Гр [7]. Размеры первичной опухоли варьировали от 7 до 58 мм (медиана 28 мм). Общая 3-летняя выживаемость для больных, получивших запланированные 100 Гр и более составила 95% и была 69% для больных с суммарной дозой менее 100 Гр. Переносимоcть проведенной лучевой терапии была хорошей. Полученные результаты на большом числе больных нисколько не уступают результатам хирургического лечения. Требуется проведение рандомизированного исследования по сравнению эффективности стереотаксической лучевой терапии и хирургии у больных НМРЛ I стадии. Представляется перспективным комбинации стереотаксической лучевой терапии с одновременной химиотерапией ввиду синергичности двух методов лечения.

Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста у больных диссеминированным НМРЛ.

Надежды, связанные с появлением препаратов, целенаправленно воздействующих на тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), экспрессированного на мембране опухолевых клеток (в частности клеток НМРЛ), оправдались лишь частично. Гефатиниб (Иресса) – первый препарат из этой группы, продемонстрировал высокую противоопухолевую активность в монотерапии при проведении второй-третьей линии лечения у больных НМРЛ. Однако комбинация гефатиниба и традиционных противоопухолевых препаратов (цисплатин в сочетании с паклитакселом или гемцитабином) не улучшила результаты первой линии химиотерапии по результатам исследований INTACT 1 и 2 [8,9]. В этом году на ASCO были представлены результаты нескольких исследовании второго препарата из группы ингибиторов тирозинкиназы РЭФР – эрлотиниба (OSI-774) [10,11]. В исследованиях ТRIBUTE и TALENT эрлотиниб в дозе 150 мг ежедневно был добавлен к комбинациям цисплатин+паклитаксел и цисплатин+гемцитабин соответственно в качестве первой линии химиотерапии. В исследования были включены больные IIIB-IV стадиями НМРЛ. В обоих исследованиях добавление эрлотиниба не улучшило результаты химиотерапии.

Одновременно было показано, что эрлотиниб в дозе 150 мг ежедневно улучшает прогноз больных НМРЛ, прогрессирующих после проведения первой или второй линии химиотерапии. В исследование было включено 731 больной, большинство из которых получило 2 линии химиотерапии, 90% ранее получали производные платины [12]. В контрольной группе назначалось плацебо и проводилась симптоматическая терапия. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Эффективность эрлотиниба в сравнении симптоматической терапией у больных НМРЛ

Прием эрлотиниба достоверно увеличил медиану продолжительности жизни с 4,7 мес. в группе симптоматической терапии до 6,7 мес. Объективный эффект от приема препарата отмечен у 9% больных. Основным проявлением токсичности была кожная сыпь.

Из опыта применения трастузумаба (Герцептина) известно, что эффект препарата реализуется только у больных с высокой экспрессией рецептора HER2 на мембране опухолевой клетки. При использовании ингибиторов тирозинкиназы РЭФР было неизвестно, предсказывает ли уровень экспрессии РЭФР эффект ингибиторов тирозинкиназы. Предполагалось, что одним из возможным объяснений неудачи гефатиниба в комбинации с химиотерапией может служить тот факт, что в исследования INTACT 1 и 2 включались больные независимо от уровня экспрессии РЭФР в опухоли. Ретроспективно с помощью иммуногистохимии были проанализирован уровень экспрессии РЭФР в опухолевых клетках больных, которые были включены в исследования INTACT 1 и 2 [13]. Степень экспрессии градировалась от 0 до 3+. Обнаружено, что высокая экспрессия РЭФР является неблагоприятным прогностическим фактором у больных НМРЛ. Одновременно не отмечено связи между уровнем экспрессии РЭФР и эффективностью гефатиниба. Таким образом, экспрессия РЭФР или ее отсутствие не является показанием или противопоказанием к назначению ингибиторов тирозинкиназы. Известно, что в наибольшей степени выигрывают от назначения гефатиниба в монотерапии больные: 1). женщины; 2). ранее не курящие; 3). гистологически имеющие бронхоальвеолярную аденокарциному.

Химиотерапия первой линии у больных метастатическим НМРЛ.

В исследовании ECOG, опубликованном в 2002 году, была показана равная эффективность 4 комбинаций противоопухолевых препаратов (цисплатин + паклитаксел, карбоплатин + паклитаксел, цисплатин + гемцитабин, цисплатин + доцетаксел) при проведении первой линии химиотерапии у больных НМРЛ [14]. В этом году японскими коллегами представлены результаты подобного исследования [15]. Однако в число сравниваемых комбинаций включены комбинация цисплатин + навельбин и цисплатин + иринотекан, которые популярны при проведении первой линии химиотерапии у больных НМРЛ в Японии. В исследование включено 602 больных, которые были рандомизированы в 4 группы в зависимости от комбинации препаратов:

• ТС – паклитаксел 200 мг/м² и карбоплатин AUC х 6 каждые 3 нед.;
• GP - цисплатин 80 мг/м² 1 день, гемцитабин 1 г/м² 1 и 8 дни каждые 3 нед.
• NP - цисплатин 80 мг/м² 1 день, винорельбин 25 мг/м² 1 и 8 дни каждые 3 нед.
• IP - цисплатин 80 мг/м² 1 день, иринотекан 60 мг/м² 1, 8 и 15 дни каждые 4 нед.

Результаты исследования представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Результаты сравнения комбинаций противоопухолевых препаратов при проведении первой линии ННМРЛ.

Таким образом, это исследование еще раз подтвердило равную эффективность двухкомпонентных комбинаций на основе производных платины и новых противоопухолевых препаратов. Комбинация иринотекана и цисплатина не уступает широко применяемым в Европе и США комбинациям цисплатина в сочетании с паклитакселом, гемцитабином или винорельбином. Следует отметить боле высокую частоту диареи при использовании комбинации с включением иринотекана.

Литература.

1. PORT meta-analysis trialists group: postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998, 352: 257-263.

2. Non-small cell lung cancer collaborative group: chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using update data of individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 1995, 311: 899-909.

3. Scagliotti G., Fossati R., Torri V. et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small cell lung cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2003, 95: 1453-1461.

4. Le Chevalier T. Results of the randomized international adjuvant lung cancer trial (IALT) cisplatin-based chemotherapy versus no chemotherapy in 1867 patients with resected non-small cell lung cancer. Proc. ASCO 2003, 22: 2 (abstr. 6).

5. Strauss G., Herndon J., Maddaus M. et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. Proc ASCO 2004, 23 (suppl): 17 (abstract 7019).

6. Winton T., Livingston R., Johnson D. et al. A prospective randomized trial of adjuvant vinorelbine (VIN) and cisplatin (CIS) in completely resected stage IB and II non-small cell lung cancer (NSCLC) Intergroup JBR.10. Proc. ASCO 2004, 23 (suppl): 17 (аbstract 7018).

7. Onishi H., Nagata Y., Shirato H. et al. Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I non-small cell lung carcinoma: clinical outcomes in 273 cases of a Japanese multi-institutional study. Proc. ASCO 2004, 23: 615 (abstract 7003).

8. Giaccone G., Herbst R.S., Manegold C. et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial -- INTACT 1. J. Clin. Oncol. 2004, 22: 777-784.

9. Herbst R.S., Giaccone G., Schiller J.H. et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial -- INTACT 2. J. Clin. Oncol. 2004, 22:785-794.

10. Herbst R.S., Prager D., Hermann R. et al. TRIBUTE - A phase III trial of erlotinib HCl (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:617. Abstract 7011.

11. Gatzemeier U., Pluzanska A., Szczesna A. et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:617. Abstract 7010.

12. Shepherd F.A., Pereira J., Ciuleanu T.E. et al. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) following failure of 1st or 2nd line chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial. Proc ASCO 2004, 23(suppl):18. (abstract 7022).

13. Janas M., Bailey L.R., Schmidt K. et al. Evaluation of epidermal growth factor receptor (EGFR) as a prognostic factor for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with platinum-based chemotherapy as first-line treatment. Proc ASCO 2004, 23:619 (abstract 7024).

14. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2002, 346: 92-98.

15. Kubota K., Nishiwaki Y., Ohashi Y. et al. Four-Arm Cooperative Study (FACS) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc. ASCO 2004, 23:616 (abstract 7106).