Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

39 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

30 мая – 3 июня 2003 года, Чикаго, США

ASCO 2003: рак предстательной железы и мочевого пузыря

Д.А. Носов

Рак предстательной железы.

Изменяющиеся подходы в системном лечении: химиотерапия предшествует гормонотерапии.

Гормонотерапия при раке предстательной железы не приводит к полному излечению и в большинстве случаев в течение 2-3 лет развивается прогрессирование, которое, в свою очередь, уже требует проведения системной химиотерапии. Некоторые исследователи попытались изменить данную последовательность лечебных подходов, чтобы убедиться в способности химиотерапии индуцировать длительные ремиссии. Д-р M.-E. Taplin (1) с соавторами доложили результаты 2 фазы мультицентрового исследования, в котором химиотерапия комбинацией доцетаксел + эстрамустин предшествовала краткосрочной андрогенной блокаде у 56 пациентов с рецидивом заболевания (в виде увеличения уровня ПСА) после локальной терапии. Эстрамустин назначался по 10 мг/кг 3 раза в день в течение 5 дней, доцетаксел – 70 мг/м 2 во 2 день с интервалом между циклами 21 день. После 4 курсов химиотерапии пациенты получали гозерелин 10,8 мг каждые 3 месяца и бикалутамид (касодекс) 50 мг в день на протяжении 15 месяцев. Через 4 месяца химиотерапии ПСА не определялся у 76% больных. В процессе последующей гормонотерапии эффективность выросла до 93%. У 76% больных, завершивших комбинированное лечение, продолжает сохраняться нормальный уровень ПСА при медиане наблюдения 29 месяцев. При этом 15 больных не получают гормонотерапию уже как минимум 12 месяцев. Авторы пришли к заключению, что ранняя комбинированная химиогормонотерапия требует своего дальнейшего изучения у больных раком предстательной железы с маркерным рецидивом.

Другая группа исследователей (S.Goodin et al.) предположили, что гиперэкспрессия антиапоптотического протеина Bcl-2 является одним из механизмов, ответственным за резистентность к химиотерапии (2). В опухолевом материале, полученном у гормонорефрактерных пациентов, уровень экспрессии Bcl-2 был значительно выше, чем у больных с гормоночувствительной опухолью (3). Д-р Susan Goodin предположила, что доцетаксел может быть более эффективен именно на ранних стадиях заболевания, когда отмечается невысокий уровень экспрессии Bcl-2. Химиотерапия доцетакселом в дозе 70 мг/м 2 с интервалом 3 недели проведена 25 больным с гормоночувствительным раком предстательной железы, ранее получивших хирургическое или лучевое лечение. У 10 (48%) из 21 больного, получивших 8 курсов химиотерапии наблюдалось падение уровня ПСА более 50% и у 3 (14%) больных снижение ПСА более 75% от исходного значения, которое удерживалось не менее 4 недель. Медиана времени снижения ПСА в два раза составила 152 дня, а время удвоения этого значения - 238 дней, что предполагает значительное торможение прогрессирования заболевания.

В ранних исследованиях, изучающих роль препаратов подавляющих синтез Bcl-2 (олигонуклеотид G3139), было высказано мнение как об эффективности монотерапии олигонуклеотидами у больных гормонорефрактерным раком, так и о возможности потенцирования противоопухолевого эффекта цитотоксических агентов при их совместном использовании на предклинических моделях (4). В этом году продемонстрированы результаты клинического исследования, в котором 31 больной метастатическим раком предстательной железы получили G3139 в комбинации с доцетакселом (5). В 48% случаев удалось добиться снижения уровня ПСА более 50% от исходного, в 21% - более 75% и у 7% больных зарегистрировано падение ПСА более чем на 90%. Медиана времени до “маркерного” прогрессирования составила 161 день и медиана выживаемости – 605 дней. У 13 больных с измеряемыми проявлениями болезни был оценен объективный эффект по RECIST критериям. У 31% пациентов зафиксирован частичный эффект, у 15% - стабилизация болезни и в 54% случаев – прогрессирование заболевания. В то же время исследователи обратили внимание на значительную токсичность данного режима (42% нейтропений 3-4 степени). Впрочем, токсичность оказалась сопоставимой с монотерапией доцетакселом.

Клиническая значимость маркерного рецидива. Чем же определяется необходимость начала терапии?

Очень часто время до развития маркерного рецидива - “безмаркерная” выживаемость (БМВ), используется в качестве основного параметра при сравнительной оценке результатов лечения локализованного рака предстательной железы. На данной сессии ASCO во время устных презентаций и дискуссий много внимания уделялось исследованиям, изучающим корреляцию между БМВ и общей выживаемостью (ОВ). Можно ли считать повышение уровня ПСА “суррогатным” маркером, влияющим на общую выживаемость?

Д-р W. Kwan (6) представил обобщенные данные по наблюдению за 1786 больными, получавшими лучевую терапию с лечебной целью в период с 1993 г. по 2001 г. Все пациенты были стратифицированы в группы риска в зависимости от Т стадии, индекса Глисона и исходного значения ПСА. Далее все больные были разделены на возрастные группы старше и младше 75 лет. 5-летняя общая выживаемость у пациентов с рецидивом заболевания в виде повышения уровня ПСА составила 81,5% и была достоверно ниже (р=0.037) в сравнении с 87% в группе, где ПСА оставался в пределах нормы. Медиана времени от момента маркерного рецидива до регистрации смерти составила 6,3 года. Когда подобный анализ выживаемости был проведен в зависимости от принадлежности к группе риска, то оказалось, что маркерный рецидив ассоциируется со смертью от рака предстательной железы только в группе повышенного риска (ПСА>20, индекс Глисона ≥ 8, Т стадия ≥ 3а) у больных младше 75 лет. В данной группе риск смерти от основного заболевания был в 6 раз выше. Другие пациенты старшей возрастной группы с рецидивом в виде повышения ПСА или с нормальным значением ПСА, как правило, погибали от причин не связанных с раком предстательной железы. Авторы предполагают, что попытка улучшения контроля уровня ПСА оправдана только у больных, входящих в группу высокого риска с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет.

В другом исследовании, изучающем значение маркерного рецидива у больных после выполнения простатэктомии, Д-р Mario Eisenberger (Johns Hopkins University) (7) привел данные о 329 больных с повышенным уровнем ПСА (>0,2 ng/ml), которые не получали раннюю андрогенаблативную терапию, а только наблюдались до появления у них отдаленных метастазов. При этом всем пациентам проводилось ежегодное скенирование костей скелета. Медиана времени наблюдения достигла 10,5 лет. У 141 больного зарегистрировано появление отдаленных метастазов.

История естественного течения заболевания у больных не получавших лечение при развитии маркерного рецидива после простатэктомии схематически представлена в таблице №1.

Таблица 1.
История естественного течения заболевания после диагностирования маркерного рецидива у больных раком предстательной железы.

Радикальная простатэктомия
Повышение ПСА   Появление отдаленных метастазов   Смерть
Медиана времени 7,5 лет   6,5 лет  

При проведении многофакторного анализа наиболее значимыми прогностическими факторами, определяющими развитие отдаленных метастазов, являлись следующие: рецидив ПСА в течение первых 2 лет после хирургического лечения, индекс Глисона и быстрое время удвоения ПСА.

Необходимо заметить, что повышение уровня ПСА не всегда является “суррогатным” маркером, определяющим более высокий уровень смертности непосредственно от рака предстательной железы. H. M. Sandler (8) представил результаты рандомизированного исследования RTOG, в котором сравнивались отдаленные результаты продолжительной (в течение 2-х месяцев до и 24 месяца после лучевой терапии) и кратковременной (в течение 2-х месяцев до и в процессе ЛТ) андрогенной депривации у больных с местнораспространенным (Т2с-Т4) раком предстательной железы. У больных с маркерным рецидивом после пролонгированной андрогенной депривации риск смерти от прогрессирования заболевания оказался в 1,5 раза выше, чем у пациентов после кратковременной андрогенной депривацией.

Таким образом, повышение уровня ПСА может и не являться показателем, определяющим онкологическую смертность в рандомизированных исследованиях, а его значимость необходимо рассматривать в зависимости от продолжительности андрогенной блокады. Докладчиком высказано предположение, что длительная андрогенная блокада приводит к появлению гормонорефрактерного клона опухолевых клеток.

Повышение уровня ПСА - единственный признак прогрессирования заболевания после радикальной простатэктомии. Раннее лечение или наблюдение?

На сегодняшний день не существует единого мнения в отношении тактики лечения больных в случае определения у них повышенных значений ПСА после радикальной простатэктомии. Предполагают, что при увеличении уровня ПСА как единственного признака прогрессирования после хирургического лечения, опухоль благодаря своему небольшому объему более чувствительна к лекарственному лечению. С другой стороны, длительный интервал до появления клинически значимых симптомных метастазов делает раннее начало терапии бессмысленным для многих больных, т.к. они, как правило, погибают от других заболеваний и не успевают дожить до клинической манифестации диссеминированного рака предстательной железы.

Идея раннего начала терапии была поддержана в докладе W.Reynolds (Bethesda, Maryland) (9). При ранней андрогенной депривации у больных с маркерным рецидивом (ПСА>0.2 ng/ml), развившемся в течение 1 года после радикальной постатэктомии, показатели безметастатической выживаемости были достоверно выше, чем у больных, которым терапия вообще не проводилась или начиналась после повышения уровня ПСА>0,5 ng/ml.

В то же время, Z.Dotan (10) представил предварительные данные о выживаемости, которые указывают на то, что интервал между появлением клинически значимых метастазов и смертью существенно укорочен у пациентов, получивших раннюю андрогенную депривацию. В настоящее время представляется оправданным раннее начало терапии у больных относящихся к группе высокого риска (время удвоения ПСА <10-12 мес., индекс Глисона > 8). Более определенный ответ на вопрос о времени начала терапии у бессимптомных больных с повышенным уровнем ПСА после радикальной простатэктомии и/или лучевой терапии дадут результаты исследования EORTC№30943.

Лечение метастатических форм рака предстательной железы.

Несмотря на большое число новых лекарственных агентов, изучаемых в различных фазах клинических исследований при гормонорефрактерном метастатическом раке предстательной железы, практическая модель терапии при данной стадии заболевания не изменилась. В настоящее время винкаалкалоиды, эстрамустин и таксаны пытаются комбинировать со стандартной терапией митоксантроном и преднизоном. Попытка использования трастузумаба (Герцептин) у Her2/neu позитивных больных оказалась неудачной (11). В противоположность этому, результаты исследования по изучению бевакизумаба (моноклональное антитело к VEGF) выглядят многообещающими (12). На данной сессии сообщалось о клиническом тестировании ряда других агентов:

  • BMS-247550, антимикротубулярный агент (13),
  • Sartoplatin, новое платиновое производное для приема per os (14),
  • G3139, анти-Bcl-2 олигонуклеотид (5).

Планируется изучение данных препаратов в комбинации со стандартными цитотоксическими агентами.

Рак мочевого пузыря.

Рак мочевого пузыря занимает девятое место в структуре онкологической заболеваемости в мире. Несмотря на то, что цистэктомия по-прежнему остается основным методом лечения инвазивных форм рака мочевого пузыря, в настоящее время широко изучается химиотерапевтические возможности и их место в органосохраняющем лечении при данном заболевании.

Несколько лет назад в ходе многоцентрового рандомизированного исследования была доказана равная эффективность комбинаций M-VAC и гемцитабин + цисплатин при меньшей токсичности последней (15). Д-р H.Khaled и его коллеги (16) попытались оценить возможности органосохраняющего подхода при предоперационном назначении комбинации гемцитабин + цисплатин у больных инвазивным раком мочевого пузыря (Т2-4, N0-2). 114 больных были рандомизированы в 2 группы. В первой группе больные получали 3 курса предоперационной химиотерапии, во второй группе всем больным выполнялась радикальная цистэктомия. Пациенты с полным эффектом после 3 курсов химиотерапии (гемцитабин + цисплатин) получали дополнительно 3 курса ПХТ с последующей лучевой терапией по радикальной программе (СД=67 Гр/7 недель). При частичной регрессии, стабилизации или прогрессировании после 3 курсов терапии выполнялась радикальная цистэктомия. Больные с частичным эффектом в дальнейшем получали дополнительно 3 курса ПХТ той же комбинацией.

В результате частота объективного эффекта достигла 56% после 3 курсов терапии (30% полных и 26% частичных регрессий). В итоге для 22% больных в первой группе был использован органосохраняющий подход. Предварительный анализ пока демонстрирует как тенденцию к улучшению показателей 1-летней выживаемости в химиотерапевтической группе (69% vs. 54%, р=0.09), так и возможность использования органосохраняющего подхода у отдельных больных.

Andrew S.Artz и его коллеги (University of Chicago) попытались у больных метастатическим раком последовательно использовать комбинации различных препаратов (3 курса доцетаксел 100 мг/мс2 в 8 день + метотрексат 40 мг/м 2 в 1 и 8 дни, далее 3 курса гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни + цисплатин 75 мг/м 2 в 1 день, интервал между циклами 21 день) с целью воздействия на опухолевые клетки с различным профилем чувствительности к химиотерапевтическим агентам (17). Из 11 больных завершивших первую часть терапии у 4 (36%) зарегистрирована частичная регрессия, у 3 больных – стабилизация и у 4 – прогрессирование заболевания. При этом у 3 больных с прогрессированием заболевания после комбинации доцетаксел + метотрексат на фоне терапии гемцитабин + цисплатин зафиксированы частичные регрессии. В то же время отсутствие полных регрессий при применении комбинации доцетаксел + метотрексат делают нецелесообразным последующее изучение последовательного использования данных режимов. На сессии были продемонстрированы результаты трех рандомизированных исследований, в которых изучались комбинации доцетаксел+цисплатин, гемцитабин + карбоплатин, карбплатин + паклитаксел в сравнении со стандартными режимами M-VAC и гемцитабин + цисплатин.

Показатели общей выживаемости и медиана времени до прогрессирования оказались достоверно выше в группе, получавшей M-VAC, чем в группе, где использовалась комбинация доцетаксел + цисплатин (18). Хотя авторы не приводят данных о непосредственной эффективности изучаемых режимов. Исследование ECOG №4897 (M-VAC vs. карбоплатин + паклитаксел) было прекращено досрочно после включения 85 больных в связи с плохим набором пациентов в данное исследование (19).

Пока не существует стандартной терапии для больных метастатическим раком мочевого пузыря с прогрессированием заболевания после терапии первой линии. Несколько исследований в рамках 2 фазы были посвящены изучению новых противоопухолевых препаратов. Винфлунин – представитель третьего поколения винкаалкалоидов, продемонстрировал 16% эффективность у 57 больных (20). Оксалиплатин оказался малоэффективным препаратом у ранее леченных больных вне зависимости от принадлежности больных к платинорефрактерной или платиночувствительной группе (21).

Пеметрексид (Alimta) был эффективным у 6 из 17 больных, ранее уже получавших химиотерапию (22). Только 1 частичная ремиссия отмечена в группе из 29 ранее леченных больных, получавших гефитиниб (Иресса, ZD1839) в рамках 2 фазы клинического исследования (23).

Таким образом, на сегодняшний день не существует более эффективных, чем M-VAC и гемцитабин + цисплатин режимов, которые используются в качестве первой линии терапии больных метастатическим раком мочевого пузыря. Приоритетной задачей остается разработка и внедрение новых активных препаратов для лечения данного заболевания.

Список литературы:

1. Taplin M-E, Morganstern DE, Ernstoff MS, et al. Docetaxel (D), estramustine (E) and short term androgen withdrawal for patients with a rising PSA after definitive local therapy of prostate cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:400. Abstract 1609.

2. Goodin S, Medina P, Shih WJ, et al. Docetaxel in patients with PSA progression after local therapy for prostate cancer: a completed phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:411. Abstract 1651.

3. McDonnell TJ, Troncoso P, Brisbay SM, et al. Expression of the protooncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergency of androgen-independent prostate cancer. Cancer Res. 1992;52:6940-6944.

4. Gleave M, Tolcher A, Miyake H, et al. Progression to androgen independence is delayed by adjuvant treatment with antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides after castration in the LNCaP prostate tumor model. Clin Cancer Res. 1999;5:2891-2898.

5. Chi KN, Murray RN, Gleave ME, et al. A phase II study of oblimersen sodium (G3139) and docetaxel (D) in patients (pts) with metastatic hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:393. Abstract 1580.

6. Kwan WB, Pickles T, Paltiel C, for the Prostate Cancer Outcomes Initiative. Does PSA failure in prostate cancer patients necessarily increase the risk of prostate cancer related death? An analysis in a cohort of 1790 patients. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:380. Abstract 1526.

7. Eisenberger MA, Partin AW, Pound C, Roostelaar CV, Epstein J, Walsh P. Natural history of progression of patients with biochemical (PSA) relapse following radical prostatectomy: update. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:380. Abstract 1527.

8. Sandler HM, Pajak TF, Hanks GE, Porter AT, Desilvio M, Shipley WU. Can biochemical failure (ASTRO definition) be used as a surrogate endpoint for prostate cancer survival in phase III localized prostate cancer clinical trials? Analysis of RTOG protocol 92-02. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:381. Abstract 1529.

9. Reynolds W, Wu J, Sun L, et al. Comparison of early versus late hormonal therapy (HT) following early PSA-only recurrence (ePSAR) within the Department of Defense Center for Prostate Disease Research database. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:392. Abstract 1574.

10. Dotan ZA, Cho D, Rhee AC, et al. The role of hormonal treatment for biochemical recurrence in patients following radical prostatectomy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:381. Abstract 1532.

11. Chee KG, Lara PN, Longmate J, et al. Trastuzumab (TRAS) and docetaxel (DOC) in HER2 (+) hormone refractory prostate cancer (HRPC): a California Cancer Consortium screening and phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:403. Abstract 1620.

12. Picus J, Halabi S, Rini B, et al. The use of bevacizumab (B) with docetaxel (D) and estramustine (E) in hormone refractory prostate cancer (HRPC): initial results of CALGB 90006. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:393. Abstract 1578.

13. Kelly WK, Galsky MD, Small E, et al. Multi-institutional trial of epothilone B analogue (BMS-247550) with or without estramustine phosphate (EMP) in patients with progressive castrate-metastatic prostate cancer (PCMPC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:394. Abstract 1584.

14. Sternberg CN, Hetherington J, Paluchowska B, et al. Randomized phase III trial of a new oral platinum, satraplatin (JM-216) plus prednisone or prednisone alone in patients with hormone refractory prostate cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:395. Abstract 1586.

15. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol. 2000;18:3068-3073.

16. Khaled HM, Zaghoul MS, Ghoneim M, et al. Gemcitabine and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: effect on bladder preservation and survival. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:411. Abstract 1652.

17. Artz AS, Stadler WM, Vogelzang NJ, et al. A phase II trial of sequential chemotherapy with docetaxel and methotrexate (DM) followed by gemcitabine and cisplatin (GC) for metastatic transitional cell carcinoma of the bladder (TCC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:414. Abstract 1664.

18. Bamias A, Aravantinos G, Bafaloukos D, et al. Docetaxel and cisplatin versus M-VAC in advanced urothelial carcinoma: a multicenter, randomized, phase III study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:384. Abstract 1541.

19. Dreicer R, Manola J, Roth B, et al. ECOG 4897: phase III trial of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (M-VAC) versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma of the urothelium. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:384. Abstract 1542.

20. Bui B, Theodore C, Culine S, et al. Preliminary results of a phase II study testing intravenous (iv) vinflunine (VFL) as second line therapy in patients with advanced transitional cell cancer (TCC) of the bladder. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:391. Abstract 1571.

21. Moore MJ, Winquist E, Vokes EE, Hirte H, Hoving K, Stadler WM. Phase II study of oxaliplatin in patients with inoperable, locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCC) who have received prior chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:408. Abstract 1638.

22. Sweeney C, Roth BJ, Kaufman DS, Nicol SJ. Phase II study of pemetrexed (PEM) for second-line treatment of transitional cell cancer (TCC) of the bladder. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:411. Abstract 1653.

23. Petrylak D, Faulkner JR, Van Veldhuizen PJ, et al. Evaluation of ZD1839 for advanced transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium: a Southwest Oncology Group Trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:403. Abstract 1619.