Материалы конгрессов и конференций

39 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

30 мая – 3 июня 2003 года, Чикаго, США

ASCO 2003: иринотекан (Кампто)

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Рак желудка.

Результаты лекарственного лечения диссеминированного рака желудка остаются крайне неудовлетворительными и за последние 10 лет не отмечено улучшение результатов терапии. Стандартной комбинацией в большинстве странах считается комбинации PF (цисплатин и 5-фторурацил), ELF (этопозид, лейковорин и 5-фторурацил) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин и 5-фторурацил). Не отмечено преимущество какой либо из вышеперечисленных комбинаций. Частота объективного эффекта при их применении составляет 30-40%, а медиана продолжительности жизни 8-9 месяцев. Все это лишний раз подчеркивало актуальность поиска новых препаратов и комбинаций на их основе для лечения больных метастатическим раком желудка.

Иринотекан один из наиболее интересных препаратов, эффективность которого изучается у больных раком желудка. Французские авторы в рамках II фазы сравнили эффективность 2 комбинаций в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком желудка: комбинация LF (лейковорин 200 мг/м², 5-фторурацил 400 мг/м² струйно и затем инфузия в течение 2 суток в суточной дозе 600 мг/м²), LFP (тот же режим лейковорина и 5-фторурацила + цисплатин 50 мг/м² 1 и 2 дни), LFI (то же + иринотекан 180 мг/м² 1 день) каждые 2 недели [1].

Таблица 1.
Результаты сравнения

Очевидно, что комбинация LF недостаточно эффективна у больных раком желудка и не может быть рекомендована для использования в качестве химиотерапии первой линии. Добавление цисплатина или иринотекана приводит к существенному повышению эффективности терапии при одновременном повышение токсичности терапии. Комбинация LFI продемонстрировала высокую частоту объективного эффекта (40%), увеличение медиана времени до прогрессирования (6,7 месяца) и общей продолжительности жизни (11,3 месяца). Серьезной проблемой при ее назначении остается диарея 3-4 степени, частота которой составила 22%. Данная комбинация заслуживает изучения в рамках проведения рандомизированного исследования по III фазе.

Не менее интересным представляются результаты совместного использования комбинации иринотекана и доцетаксела (DI: доцетаксел 60 мг/м² и иринотекан 250 мг/м² 1 день каждые 3 недели). Эта комбинация была сравнена с комбинацией доцетаксела и 5-фторурацила (DF: доцетаксел 85 мг/м² 1 день и инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 750 мг/м² 5 суток каждые 3 недели) в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком желудка [2]. В исследование было включено 85 больных (рандомизированное исследование по II фазе).

Таблица 2.
Результаты сравнения комбинаций DI и DF.

Обе комбинации показали схожие результаты с точки зрения эффективности. Представляется, что комбинация DI обладает большей токсичностью. Обе комбинации являются «бесплатиновой» альтернативой стандартным комбинациям с включением цисплатина (PF или ECF) при лечении больных раком желудка. С учетом меньшей токсичности комбинация DF заслуживает сравнительного изучения с комбинацией PF в рамках рандомизированного исследования.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Можно ли улучшить результаты лечения больных НМРЛ? Японские исследователи попытались решить эту задачу при проведении первой линии химиотерапии за счет использования трехкомпонентной комбинации: цисплатин 60 мг/м² и доцетаксел 60 мг/м² 1 день и иринотекан 60 мг/м² 2 день каждые 3 недели [3]. Лечение получили 49 больных, при этом частота объективного эффекта составила 57%, медиана общей продолжительности жизни – 16,3 месяца и 1-годичная выживаемость – 62%. Частота нейтропении 3-4 степени составила 92%, тошноты и рвоты – 27%, диареи – 35%. Авторы рекомендуют использование Г-КСФ для сокращения сроков глубокой нейтропении. Планируется изучение данной комбинации в рандомизированном исследовании.

Как лечить больных с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии комбинацией таксанами и гемцитабином. Таким больным назначали либо цисплатин в дозе 80 мг/м² каждые 3 недели, либо цисплатин 80 мг/м² 1 день и иринотекан 110 мг/м² 1,8 дни каждые 3 недели [4]. При использовании комбинации частота объективных эффектов составила 24; по сравнению с 8% при назначении только цисплатина. Это, однако, не привело к увеличению продолжительности времени до прогрессирования (2,5 и 2 мес. соответственно) и продолжительности жизни (9 мес. в обеих группах). Назначение комбинации увеличило частоту нейтропении и диареи. Использование иринотекана в комбинации с цисплатином не увеличивает эффективность последнего при проведении химиотерапии второй линии у больных НМРЛ.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ).

Иринотекан является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения больных МРЛ. Его эффективность при проведении второй линии химиотерапии составила 47%. Этим объясняется возросший интерес к изучению препарата в составе комбинированной химиотерапии при развитии прогрессирования у больных ранее получавших цисплатин и этопозид. Комбинация карбоплатина AUC x5 1 день и иринотекана 50 мг/м² 1,8 дни каждые 3 недели была назначена 24 больных МРЛ в качестве химиотерапии второй линии [5]. Частота объективного эффекта составила 68% при медиане продолжительности жизни 6,3 мес. С учетом умеренной токсичности авторы считают предложенную комбинацию эффективной для проведении второй линии химиотерапии.

Другая комбинация PEC (цисплатин 60 мг/м² 1 день, этопозид 50 мг/м² 1-3 дни и иринотекан 60 мг/м² 1,8 дни каждые 3 недели) была назначена 23 больным в качестве химиотерапии второй линии [6]. Объективный эффект отмечен у 39% больных, а медиана продолжительности жизни составила 7 месяцев. Комбинация иринотекана 175 мг/м² и гемцитабина 2000 мг/м² каждые 2 недели при лечении 22 больных МРЛ с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии продемонстрировала 50% объективного противоопухолевого эффекта при медиане продолжительности жизни 8,3 месяца [7].

Иринотекан был включен в состав комбинации для проведении первой линии химиотерапии у 25 больных с распространенным МРЛ [8]. Все они получили карбоплатин AUC x 5, паклитаксел 175 мг/м² и иринотекан 100 мг/м² каждые 3 недели. Частота полных и частичных регрессий составила 36% и 52% соответственно. Основными проявлениями токсичности были нейтропения и диарея. Пять (20%) больных живы более 2 лет и 3 (12%) пациентов живут более 3 лет. Авторы считают предложенную комбинацию высокоэффективной для лечения больных МРЛ.

Таким образом, иринотекан и комбинации с его включением являются наиболее эффективными для проведения химиотерапии больных МРЛ.

Рак поджелудочной железы.

Гемцитабин остается основным препаратом для лечения больных распространенным раком поджелудочной железы. Попытки улучшить результаты лечения гемцитабином за счет его комбинации с иринотеканом были предприняты при проведении рандомизированного исследования в котором больные получали либо гемцитабин в 1000 мг/м² еженедельно 7 недель, после 2 недельного перерыва в 1,8 и 15 дни каждые 4 недели, либо гемцитабин в дозе 1000 мг/м² и через 30 минут иринотекан в дозе 100 мг/м² 1 и 8 дни каждые 3 недели [9]. Добавление иринотекана увеличило непосредственную эффективность терапии (частота объективных эффектов составила 16% и 4%), но не улучшило отдаленные результаты (медиана времени до прогрессирования составила 2,9 и 2,7 месяца, общей выживаемости 6,3 и 6,6 мес., 1-годичная выживаемость 21% и 22% соответственно для комбинации и гемцитабина только). Добавление иринотекана увеличило частоту серьезной диареи, остальные проявления токсичности были одинаковы в обеих группах.

Более интересные результаты были получены за счет создания «негемцитабиновой» комбинации для лечения рака поджелудочной железы. Авторы взяли классическую комбинацию FOLFIRINOX (оксалиплатин 80 мг/м² 1 день, иринотекан 180 мг/м² 1 день, лейковорин 400 мг/м² 1 день с последующим введением 5-фторурафила 400 мг/м² струйно, а затем 2400 мг/м² в виде 46-часовой инфузии каждые 2 недели), ранее продемонстрировавшую высокую эффективность при лечении больных колоректальным раком [10]. Лечение получили 46 больных, частота объективного эффекта составила 22% (1 полная и 9 частичных регрессий), медиана времени до прогрессирования 5,9 мес., общей выживаемости 9,6 мес., 1-годичная выживаемость- 39%. Это существенно лучше непосредственных и отдаленных результатов химиотерапии гемцитабином. Токсичность комбинации была умеренной и ее основными проявлениями были нейтропения 3-4 степени (18%), диарея(3%), периферическая нейропатия (3%). Авторы считают целесообразным продолжить изучение данной комбинации в рандомизированном исследовании у больных распространенным раком поджелудочной железы, сравнив ее с результатами лечения гемцитабином.

Колоректальный рак.

Первая линия химиотерапии.

Иринотекан остается основным препаратом для лечения больных диссеминированным колоректальным раком, о чем этом свидетельствуют результаты несколько исследований, представленных на съезде ASCO.

Греческие авторы провели рандомизированное исследование, в котором комбинации оксалиплатин+5-фторурацил струйно и иринотекан+5-фторурацил струйно продемонстрировали равную эффективность в качестве первой линии химиотерапии при лечении 295 больных [11]. Частота объективных эффектов составила 33% и 32%, медиана времени до прогрессирования 8,9 и 7,6 мес. (р.=0.5) и общей продолжительности жизни 17,6 и 17,4 мес. соответственно. Пероральный прием капецитабина имитирует инфузионное введение 5-фторурацила и был использован для совместного применения с иринотеканом (СарIri: иринотекан 80 мг/м² 1,8 дни и капецитабин 1000 мг/м² 2 раза в день внутрь 1-14 дни) и оксалиплатином (СapOx: капецитабин также, оксалиплатин 70 мг/м² 1,8 дни) каждые 3 недели [12]. Вновь эффективность изученных комбинаций при лечении 161 больного была одинаковой: частота объективных эффектов 38% и 49%, медиана времени до прогрессирования 8,2 и 6,6 мес., общей продолжительности жизни 15,8 и 15,8 мес. для CapIri и CapOx соответственно (разница статистически недостоверна). Токсичность изученных комбинаций была примерно одинаковой. Рандомизированное сравнение комбинаций иринотекана и 5-фторурацила инфузионно и оксалиплатина и 5-фторурацила инфузионно демонстрируют одинаковые непосредственные результаты лечения (частота объективных эффектов 34 и 36% соответственно) [13]. Анализ отдаленных результатов ожидается с большим интересом. Эти исследования еще раз демонстрирует равную эффективность комбинаций на основе оксалиплатина и иринотекана, если второй компонент комбинации 5-фторурацил вводится в одинаковом режиме.

Без сомнения, что иринотекан улучшает результаты инфузионного введения 5-фторурацила при проведении первой линии химиотерапии у больных колоректальным раком. Об этом еще раз свидетельствуют результаты исследования EORTC, в котором больные получали лейковорин 500 мг/м² в течение 2 часов и 5-фторурацил 2000 мг/м² в течение 24 часов еженедельно 6 недель отдельно или в комбинации с иринотеканом в дозе 80 мг/м² [14]. Медиан времени до прогрессирования при лечении 430 больных составила 6,3 и 8,8 мес. (р.=0.0001) и общей продолжительности жизни 16,8 и 20,1 мес. соответственно. Добавление иринотекана увеличило частоту диареи, но не сказалось существенным образом на другие проявления токсичности. Авторы делают вывод, что комбинация иринотекана и инфузионного введения 5-фторурацила является стандартом проведения первой линии химиотерапии больных колоректальным раком.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играет важную роль в процессе ангиогенеза опухоли. Клетки аденокарциномы рака толстой кишки продуцируют избыточное количество VEGF, заставляя эндотелий ближайших сосудов формировать новые капилляры, что улучшает доставку в опухоль кислорода и необходимых для ее роста веществ. В эксперименте было показано, что моноклональные антитела к VEGF успешно блокируют его биологический эффект на эндотелий, что приводит к торможению роста опухоли. Бивасизумаб является рекомбинантно сконструированным моноклональным антителом к VEGF. Рекомендованной дозой препарата является 5 мг/кг каждые 2 недели. Основными проявлениями токсичности были гиперкоагуляции и тромбозы, кровотечения, повышение артериального давления.

На съезде ASCO были представлены результаты рандомизированного исследования, проведенного у 800 больных колоректальным раком, в котором одна группа получала химиотерапию комбинацией IFL (иринотекан 125 мг/м², лейковорин 20 мг/м² м 5-фторурацил 500 мг/м² еженедельно 4 недели с повторением курса через 2 недели) или IFL и бивасизумаб 5 мг/кг каждые 2 недели [15]. Добавление бивасизумаба привело к достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов терапии (см. таблицу 3).

Таблица 3.
Результаты изучения моноклонального антитела к VEGF – бивасизумаба.

Добавление бивасизумаба увеличило частоту подъемов артериального давления, однако, это осложнение легко контролировалось назначением гипотензивных препаратов. Частота тромбоэмболий была одинаковой в обеих группах. Увеличение продолжительности жизни на 4 месяца, достигнутое в этом исследование, является серьезной заявкой на регистрацию бивасизумаба для совместного использования с химиотерапией у больных колоректальным раком.

Вторая линия

Иринотекан является основным препаратом для проведения второй линии химиотерапии у больных, ранее получавших 5-фторурацил или комбинацию 5-фторурацила и оксалиплатина. Авторы рандомизированного исследования поставили вопрос, как долго следует проводить терапию иринотеканом у больных с прогрессированием после лечения 5-фторурацилом [16]. Для 333 больных получала иринотекан в дозе 350 мг/м² инфузия в течение 30 минут каждые 3 недели 8 курсов. После окончания 8 курсов больные были рандомизированы на две группы: первая прекращала терапию, а вторая продолжала ее иринотекана до признаков прогрессирования или токсичности. Из 333 больных прогрессирование процесса при проведении 8 курсов отмечено у 220. Из 113 больных с объективным эффектом или прогрессированием только 55 согласились принять участие во второй фазе исследования (25 больных продолжали иринотекан и 30 больных прекратили лечение). Не отмечено объективных эффектов у больных, продолжавших введение иринотекана. 1-годичная выживаемость составила 46% в группе с продолжением введения иринотекана и 55% в группе прекратившей лечение. Не отмечено существенной токсичности и разницы в качестве жизни больных прекративших и продолжающих лечение на 12 неделе после рандомизации. Авторы считают, что для большинства больных достаточно 8 курсов химиотерапии иринотеканом и продолжение лечения не приводит к улучшению результатов лечения.

В клинике часто приходится встречаться с ситуацией, когда прогрессирование заболевания отмечается после ранее проведенной химиотерапии оксалиплатином, 5-фторурацилом и иринотеканом. Можно ли помочь больным с резистентностью к иринотекану? Результаты большого международного рандомизированного исследования попытались ответитиь на этот вопрос [17]. 329 больных с колоректальным раком и прогрессированием заболевания в течение 3 мпесяцев после химиотерапии с включением иринотекана (иринотекан-резистентные больные) получали либо моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста С225 (цетуксимаб) в дозе 400 мг/м², затем 250 мг/м² еженедельно до признаков прогрессирования или токсичности, либо С225 и иринотекан в тех же дозах и режиме введения, после которых было отмечено прогрессирование заболевания. Обязательным условием включения в исследование было надичие на мембране опухолевых клеток рецепторов эпидермального фактора роста. Больные, которые получали С225 только в случае прогрессирования заболевания могли получать комбинацию С225 и иринотекана. Результаты исследования представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Результаты изучения С225.

Исследование убедительно продемонстрировало, что С225 обладает самостоятельной противоопухолевой активностью у этой прогностически неблагоприятной группы больных. Однако, более интересным представляются данные, что совместное назначение С225 и иринотекана повышает чувствительность опухолевых клеток к последнему, несмотря на имеющуюся клинически резистентность к препарату. Это приводит к развитию объективного противоопухолевого эффекта у 22% больных и медиане продолжительности жизни 8,6 мес. Эти результаты следует расценивать необычно высокими у этой группы больных. Степень экспрессии рецептора эпидермального фактора роста не коррелировала с эффективностью проводимой терапии. Было отмечено, что больные, у которых отмечено развитие кожной токсичности (сыпь) демонстрировали достоверно лучшие результаты лечения.

Заключение.

Доложенные на съезде результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о важнейшей роли иринотекана в лечении больных колоректальным раком. Иринотекан в комбинации с инфузионным введением 5-фторурацила и лейковорином является одной из лучших комбинаций для проведения первой линии химиотерапии. Добавление к этому режиму моноклональных антител к VEGF позволяет улучшить отдаленные результаты лечения и достигнуть медианы продолжительности жизни в 20,8 мес. Уместно напомнить, что 5 лет назад нашей целью при лечении больных метастатическим колоректальным раком была продолжительность жизни 12 месяцев. Нельзя представить себе проведение второй линии химиотерапии без иринотекана у больных, которые не получали этот препарат при проведении первой линии. Можно считать доказанным, что и в этом случае стоит комбинировать иринотекан с фторпиримидинами (5-фторурацил, капецитабин), а оптимальная продолжительность лечения должна составлять 6-8 курсов. У больных с прогрессированием после назначения иринотекана возможно преодоление резистентности за счет совместного назначения препарата с моноклональными антителами к рецептору эпидермального фактора роста С225. Внедрение в клиническую практику такой последовательности проведения первой, второй и третьей линий дает надежду на достижение медианы продолжительности жизни больных метастатическим колоректальным раком 2 года и более уже в ближайшем будущем.

Литература.

1. Bouche O, Raoul J, Giovanini M, et al. Randomized phase II trial of LV5FU2, LV5FU2-cisplatinum or LV5FU2-irinotecan in patients (pts) with metastatic gastric or cardial adenocarcinoma (MGA): final results of study FFCD 9803. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 1033.

2. Hawkins R., Cunningham D., Soerbye H. et al. Randomized phase II trial of docetaxel plus irinotecan versus docetaxel plus 5-fluorouracil in patients with untreated advanced gastric adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 1032.

3. Bessho K, Takata I., Shinkai T. et al. A triplet chemotherapy with cisplatin, docetaxel and irinotecan in patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. A phase I/II study of Okayama lung cancer study group. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 2654.

4. Vassilis G., Agelidou A., Syrigos K. et al. Second-line treatment with irinotecan (CPT-11) and cisplatin (CDDP) versus CDDP alone in patients with advanced NSCLC pretreated with taxanes and gemcitabine: final results of a multicenter randomized phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 2516.

5. Hirose T., Horichi N., Ohmori T. et al., Phase II study of irinotecan and carboplatin in patients with the refractory or relapsed small-cell lung cancer (SCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 2645.

6. Kimura H., Kasahara K., Shibata K. et al., A phase II trial of cisplatin, etoposide and irinotecan for patients with relapsed or refractory small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 2692.

7. Castellano D.E., Ciruelos E., Garcia-Giron C. et al. Phase II trial of biweekly irinotecan plus gemcitabine combination in refractory or relapsed small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 2710.

8. S. D. Glisson S.D., R. V. Larocca R.V., J. B. Hargis J.B. et al. Paclitaxel, irinotecan, and carboplatin (PIC) are effective in treating extensive stage small cell lung cancer: Results of a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 2672.

9. Rocha Lima C. M. S., Rotche R., Jeffery M. et al. A randomized phase 3 study comparing efficacy and safety of gemcitibine (GEM) and irinotecan (I), to GEM alone in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer who not received prior systemic therapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 1005.

10. Conroy T., Paillot B., Francois E. et al. Final results of FOLFIRINOX: A triple combination of 5-FU/Leucovorin (5-FU/LV), irinotecan (I) and oxaliplatin (O) as first-line chemotherapy in advanced pancreatic adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:258. Abstract 1045.

11. Kalofonos H, Aravantinos G, Kosmidis P, et al. Randomized phase II study of CPT-11 plus leucovorin (LV) and 5-fluorouracil (5FU) versus oxaliplatin (OXA) plus LV and 5 FU as first line treatment in advanced colorectal carcinoma (CRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:268. Abstract 1074.

12. Grothey A., Jordan K., Kellner O. et al. Randimized phase II trial of capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) vs capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first-line therapy of advanced colorectal cancer (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:268. Abstract 1022.

13. Colucci G., Maiello E., Gebbia V. et al. Preliminary results of a randomized multicenter trial of the Gruppo Oncologico Italia Meridionale (GOIM) comparing FOLFIRI vs FOLFOX in advanced colorectal cancer (ACC) patients. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:268. Abstract 1021.

14. Kohne C.-H., Van Cutsem E., Wils J. A. et al. Irinotecan improved the activity of the AIO regimen in metastatic colorectal cancer: Results of EORTC GI group study 40986. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:268. Abstract 1018.

15. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cratwright T, et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first-line colorectal cancer (CRC): Results of a phase III trial of bevacizumab in combination with bolus IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin) as first-line therapy in subjects with metastatic CRC. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:Abstract 3436.

16. Lal K. R., Norman A. R., Ross P. J. et al. A phase III, randomized, multicenter trial of irinotecan until disease progression versus 8 cycles in advanced colorectal cancer resistant to fluoropyrimidines. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:Abstract 1017.

17. Cunningham D, Humblett Y, Siena S, et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:252. Abstract 1012.