Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

39 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

30 мая – 3 июня 2003 года, Чикаго, США

ASCO 2003: доцетаксел (Таксотер)

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Известно, что комбинация таксанов и антрациклинов относится к числу наиболее активных при рак молочной железы. Еще одним подтверждением этому служат результаты рандомизированного исследования по II фазе у больных метастатическим раком молочной железы, в котором комбинацию ET (эпидоксорубицин 75 мг/м2 и доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед. 6 курсов) сравнивали с комбинацией СEF (500/75/500 мг/м2 в качестве химиотерапии первой линии [1]. Оценка эффекта проведена у 136 больных, частота объективного эффекта составила 63% и 36% для ET и CEF соответственно. Медиана времени для прогрессирования была 7,8 мес. для ET и 5,9 мес. для CEF, медиана продолжительности жизни 34 и 28 мес. соответственно. При этом 57% больных в группе CEF получили доцетаксел в качестве химиотерапии второй линии. При назначении комбинации ET чаше наблюдали нейтропению 4 степени и фебрильную нейтропению. Авторы делают вывод, что комбинация доцетаксела и эпидоксорубицина обладает большей эффективностью по сравнению со стандартной комбинацией на основе антрациклинов.

Вместе с тем до сих пор не дан ответ на вопрос: следует назначать эти препараты вместе или отдельно и последовательно. С этой целью было предпринято исследование, в котором 144 больных были рандомизированы на две группы [2]. Первая получала последовательно доксорубицин 75 мг/м2 каждые 3 недели 3 курса, а затем доцетаксел 100 мг/м2 каждые 3 недели 3 курса. Вторая группа получала комбинацию этих препаратов: доксорубицин 50 мг/м2 и доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов. Запланированные 6 курсов химиотерапии закончили 82% больных в последовательной группе и 68% в одновременной группе. Частота фебрильной нейтропении была достоверно ниже в группе больных, получавших последовательно два препарата (34% и 50%). Частота объективного эффекта (67%), время до прогрессирования и общая выживаемость была одинаковой в обеих группах. С учетом лучшей переносимости последовательное назначение двух препаратов имеет предпочтение перед их совместным введением у больных метастатическим раком молочной железы.

Не ослабевает интерес к разработке новых режимов для лечения больных диссеминированным раком молочной железы. Предклинические данные о синергизме противоопухолевого действия доцетаксела и карбоплатина послужило основанием для изучения этой комбинации в качестве химиотерапии первой линии рака молочной железы [3]. Карбоплатин назначали в дозе AUC x 6, доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов. Лечение получило 53 больных, из которых 43% ранее получали антрациклины в качестве адъювантной терапии. Объективный эффект зарегистрирован у 58% больных, медиана времени до прогрессирования составила 9,8 мес., а 1-годичная выживаемость 72%. Основным побочным эффектом данной комбинации были нейтропения 3-4 степени (94%), тромбоцитопения (15%), слабость (21%). Первые результаты свидетельствуют о высокой эффективности комбинации в качестве химиотерапии первой линии. Ее можно рекомендовать больным, у которых отмечено прогрессирование заболевания после ранее проведенного оперативного вмешательства и адъювантной химиотерапии с включением антрациклинов.

Предоперационная терапия

Комбинации на основе доцетаксела активно используются в качестве предоперационной химиотерапии у больных операбельным раком молочной железы. Известно, что недостаточный эффект при проведении предоперационной химиотерапии, является неблагоприятным прогностическим фактором. Авторы одного из исследований проводили предоперационную химиотерапию комбинацией TAC (доцетаксел 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) [4]. В случае отсутствия объективного эффекта (частичной или полной регрессии опухоли) после 2 курсов химиотерапии, больным проводили еще 4 курса TAC (TAC2-4) или назначали комбинацию винорельбина 25 мг/м2 1 и 8 дни и капецитабина 2000 мг/м2 1-14 дни каждые 3 недели 4 курса (TAC-VC). Объективный эффект после 2 курсов химиотерапии отмечен у 107 (72%) больных с T2-3N0-1. 107 больных получили 6 курсов TAC, 24 - TAC2+4 и 20 - TAC+VC. Клинически полная регрессия опухоли была отмечена у 54%, 25% и 25% соответственно, частота морфологически подтвержденной полной регрессии у 26%, 0% и 0% соответственно. Таким образом, комбинация TAC является высокоэффективным режимом для проведения предоперационной химиотерапии, частота морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли по окончании 6 курсов лечения составила 26%. У больных с отсутствием клинического эффекта после проведения 2 курсов TAC проведение дальнейшей терапии TAC или VC не приводит к достижению морфологически полной регрессии. Вероятно, таким больным следует рекомендовать прекращение химиотерапии после 2 курсов и выполнять оперативное вмешательство.

Доцетаксел используется в качестве индукционной химиотерапии у больных местнораспространенным раком молочной железы. В одном из исследований доцетаксел назначали в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов 42 больным IIIA-B стадиями (средний размер первичной опухоли 8,5 см) рака молочной железы [5]. После окончания индукции выполняли мастэктомию и назначали адъювантную терапию комбинацией AС (4 курса) с последующей лучевой терапией. Больным с положительными рецепторами назначали тамоксифен в течение 5 лет. Частота объективного эффекта после окончания лечения доцетакселом составила 51%, а частота морфологически полных регрессий - 10%. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 79%, а общая - 81%, что контрастирует с 50-60% общей выживаемости при проведении оперативного вмешательства и адъювантной терапии у этой группы больных.

Заключение

Все вышесказанное лишний раз подчеркивает высокую эффективность доцетаксела при лечении больных раком молочной железы. В настоящее время он широко используется на всех этапах лечения. Нет сомнения, что доцетаксел должен быть обязательным компонентом комбинированной химиотерапии первой линии (в сочетании с капецитабином? или карбоплатином?) у больных, получивших антрациклины в качестве адъювантной химиотерапии. У больных метастатическим процессом, ранее не получавших антрациклины, складывается впечатление о преимуществе последовательного использования сначала антрациклинов, а затем доцетаксела перед их одновременным назначении в комбинации. До сих пор ждет уточнения показания к назначению доцетаксела в качестве предоперационной или адъювантной химиотерапии у больных операбельным раком молочной железы.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Еще одной точкой активного применения доцетаксела стал плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ). В лечении этих больных большое значение играет лучевая терапия. 18 больным ПРГШ (T3-4, N2-3) проводили 4 курса химиотерапии комбинацией цисплатин+5-фторурацил, а затем лучевую терапию в РОД 1,8 Гр 5 раза в неделю 4 недели, на фоне которой вводили доцетаксел в дозе 20 мг/м2 еженедельно 4 недели [6]. После этого продолжали лучевую терапия в РОД 1,8 Гр 2 раза в день до СОД 70 Гр. После окончания терапии у 17 больных отмечено полное исчезновение всех проявлений болезни. При сроке наблюдения 17 месяцев 1 больной с частичной регрессией умер и у 3 больных отмечено прогрессирование заболевания (1 местный рецидив и у 2 отдаленные метастазы). У всех больных на фоне химиолучевой терапии отмечено развитие стоматита и боли в зоне облучения 3 ст. Авторы считают, что проведение химиолучевой терапии с включением доцетаксела улучшает местный контроль в зоне облучения и снижает частоту местных рецидивов. Подобный подход при лечении местнораспространенного ПРГШ (T3-4, N2-3) был использован другими авторами [7]. Они использовали еженедельное введение цисплатина в дозе 20 мг/м2 и доцетаксела 15 мг/м2 4 недели на фоне проведения лучевой терапии. Лечение получили 38 больных, из которых полная регрессия опухоли отмечена у 11(30%). При среднем сроке наблюдения 9 мес. прогрессирование заболевания отмечено у 3 больных (2 рецидива и у 1 отдаленные метастазы). Не отмечено серьезной токсичности при проведении химиолучевой терапии.

Основной комбинацией первой линии для лечения больным местнораспространенным или метастатическим ПРГШ является комбинация цисплатина и 5-фторурацила. Учитывая высокую эффективность доцетаксела при этом заболевании, представляется интересным разработать и оценить эффективность тройной комбинации. Оптимальные дозы для такой комбинации были определены в ходе I фазы клинического исследования, проведенного у 20 больных ПРГШ [8]. Рекомендованными дозами являются: доцетаксел 60 мг/м2 1 день, цисплатин 70 мг/м2 4 день, 5-фторурацил в виде инфузии в суточной дозе 750 мг/м2 1-5 дни каждые 3 недели. Частота объективного эффекта составила 94%, при этом полная регрессия первичной опухоли отмечена у 22 % больных. Основными проявлениями токсичности являются нейтропения и слабость. Полученные данные свидетельствуют о перспективности изучения данной комбинации в качестве химиотерапии первой линии у больных ПРГШ.

Метастатический рак желудка.

Одной из новых сфер применения доцетаксела является рак желудка. Результаты лекарственного лечения диссеминированного рака желудка остаются крайне неудовлетворительными и за последние 10 лет не отмечено улучшение результатов терапии. Стандартной комбинацией в большинстве странах считается комбинации PF (цисплатин и 5-фторурацил), ELF (этопозид, лейковорин и 5-фторурацил) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин и 5-фторурацил). Не отмечено преимущества какой либо из выше перечисленных комбинаций. Частота объективного эффекта при их применении составляет 30-40%, а медиана продолжительности жизни 8-9 месяцев. Все это лишний раз подчеркивало актуальность поиска новых препаратов и комбинаций на их основе для лечения больных метастатическим раком желудка.

Одним из перспективных кандидатов является доцетаксел, который в проведенных исследованиях продемонстрировал эффективность при назначении как в монотерапии, так и в комбинациях с цисплатином, иринотеканом, 5-фторурацилом. Исследование V325, в котором приняли активное участие многие исследователи из России, проходило в два этапа [9]. На первом этапе предполагалось сравнить эффективность двух комбинаций с включением доцетаксела: цисплатин-доцетаксел и цисплатин-доцетаксел-5-фторурацил (DCF). На втором этапе в рамках рандомизированного исследования лучшая из отобранных комбинаций должна быть сравнена со стандартной комбинацией при раке желудка PF. По результатам первого этапа для дальнейшего изучения была отобрана комбинация DCF, которая достоверно чаще индуцировала объективные эффекты по сравнению с комбинацией цисплатина и доцетаксела. На втором этапе в исследование было включено 460 больных, которые в качестве первой линии химиотерапии получали комбинацию PF (цисплатин 100 мг/м2 1 день и инфузию 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 5 суток каждые 4 недели) или DCF (доцетаксел 75 мг/м2 1 день, цисплатин 75 мг/м2 1 день и инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 750 мг/м2 в течение 5 суток каждые 3 недели) до признаков прогрессирования заболевания или признаков серьезной токсичности. Были представлены предварительные результаты лечения первых 232 пациентов, которые представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Предварительные результаты исследования V325.

  DCF PF
Число оцененных больных 111 112
Возраст 52 года 54 года
Среднее число проведенных курсов химиотерапии 6 4
Частота полных регрессий 2,7% 2,7%
Частота частичных регрессии 36,0% 20,5%
Объективный эффект 38,7% 23,2%
Медиана времени до прогрессирования 5,2 мес. 3,7 мес.
Медиана общей выживаемости 10,2 мес. 8,5 мес.
1-годичная выживаемость 44,1% 31,6%

Частота объективных эффектов была достоверно выше при использовании комбинации DCF (p.=0.012), что привело к достоверному удлинению медианы времени до прогрессирования с 3,7 месяцев до 5,2 месяцев (р.=0.0008) и продолжительности жизни с 8,5 месяцев до 10, 2 месяцев (р.=0.0064). Основным проявлением токсичности была нейтропения 3-4 степени, которая отмечена при проведении 84% курсов DCF и 60% PF. Смерть от токсичности составила 6,3% в каждой группе. В группе DCF больные получили в среднем 6 курсов химиотерапии по сравнению с 4 в группе PF. Основной причиной досрочного прекращения химиотерапии было прогрессирование заболевания.

Полученные данные свидетельствуют, что, несмотря на большую токсичность, комбинация DCF улучшает результаты лечения больных метастатическим раком желудка по сравнению со стандартной комбинацией PF. Уже сегодня можно рекомендовать данный режим для проведения первой линии химиотерапии. Окончательные результаты V325 будут получены осенью 2003 года.

Не менее интересным представляются результаты совместного использования комбинации иринотекана и доцетаксела (DI: доцетакесл 60 мг/м2 и иринотекан 250 мг/м2 1 день каждые 3 недели)[10]. Эта комбинация была сравнена с комбинацией доцетаксела и 5-фторурацила (DF: доцетаксел 85 мг/м2 1 день и инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 750 мг/м2 5 суток каждые 3 недели) в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком желудка. В исследование было включено 85 больных (рандомизированное исследование по II фазе).

Таблица 2.
Результаты сравнения комбинаций DI и DF.

  DI DF
Число больных 42 43
Объективный эффект 37,5% 33,3%
Медиана времени до прогрессирования 3,8 мес. 4,4 мес.
Медиана продолжительности жизни 9,0 мес. 9,4 мес.
Диарея 3-4 ст. 42,9% 16,3%
Стоматит 3-4 ст. 2,4% 14%
Нейтропения 3-4 ст. 85,4% 69,8%

Обе комбинации показали схожие результаты с точки зрения эффективности. Представляется, что комбинация DI обладает большей токсичностью. Обе комбинации являются «бесплатиновой» альтернативой стандартным комбинациям с включением цисплатина (PF или ECF) при лечении больных раком желудка. С учетом меньшей токсичности комбинация DF заслуживает сравнительного изучения с комбинацией PF в рамках рандомизированного исследования.

Немелкоклеточный легкого (НМРЛ).

Первая линия

Комбинация доцетаксела с производными платины является одной из эффективных комбинаций для проведения первой линии химиотерапии у больных распространенным НМРЛ. Однако, токсичность данной комбинации, во многом обусловленная присутствием производных платины, не позволяет ее использование у многих больных с наличием сопутствующей патологией и общим неудовлетворительным состоянием. Исключение производных платины и создание «бесплатиновых режимов» и комбинаций является актуальной задачей. Ранее была продемонстрирована высокая эффективность и умеренная токсичность еженедельного введения доцетаксела у больных НМРЛ. Исследователи из Голландии провели рандомизированное исследование для того чтобы определить возможно ли заменить комбинации. карбоплатина в дозе AUC x 6 и доцетаксела в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели еженедельным введением доцетаксела в дозе 35 мг/м2 6 недель с последующим перерывом в 2 недели в качестве химиотерапии первой линии у больных НМРЛ [11]. В исследование было включено 229 больных и предварительные данные свидетельствуют, что частота объективных эффектов (39% и 15%), медиана времени до прогрессирования (22 и 10 недель) и медиана общей продолжительности жизни (40 и 27 недель) была достоверно лучше при использовании комбинации. Таким образом, назначение еженедельного введения доцетаксела оправданно лишь у больных с абсолютным противопоказанием к введению препаратов платины.

Ранее сообщалось, что комбинация доцетаксела и цисплатина оказалась эффективнее, хотя и более токсичнее, у больных диссеминированным НМРЛ в качестве первой линии химиотерапии. Авторы сравнили результаты лечения у больных старше 65 лет. Таких в исследовании оказалось 401 больной (из 1218 получавших лечение) [12]. Анализ результатов лечения пожилых больных также продемонстрировал преимущество комбинации цисплатина и доцетаксела по сравнению с цисплатином и винорельбином: медиана общей выживаемости 12,6 и 9,0 месяцев, 1-годичная выживаемость 54 и 41% соответственно. При использовании цисплатина и доцетаксела чаще наблюдали диарею и развитие периферических отеков, но реже тошноту и рвоту. Результаты проведенного анализа свидетельствуют о целесообразности назначения комбинации доцетаксела и цисплатина всем больным, независимо от возраста.

О преимуществе назначения комбинации доцетаксела и цисплатина по сравнению с цисплатином и винорельбином свидетельствует еще одно исследование. В нем одна группы больных, получала в качестве первой линии химиотерапии комбинацию доцетаксел + цисплатина (75/100 мг/м2 х 3 нед. х 6 курсов), а при прогрессировании комбинацию цисплатина и винорельбина (30 мг/м1 1 и 8 дни/100 мг/м2 х 3 нед. Х 6 курсов) [13]. Вторая группа больных начинала с комбинации винорельбин + цисплатин, а в качестве химиотерапии второй линии получала комбинацию доцетаксел + цисплатин. В исследование было включено 233 больных. Частота объективных эффектов при проведении первой линии химиотерапии была достоверно выше при назначении доцетаксела и цисплатина (34 и 26%), в то время как время до прогрессирования было одинаковым в двух группах. При проведении второй линии, которая сопровождалась высокой токсичностью при использовании обеих комбинаций, частота объективных эффектов составила 12% и 0% при назначении цисплатин+доцетаксел и винорельбин+цисплатин соответственно. Медиана общей выживаемости составила 8,3 и 9 месяцев соответственно, однако показатели 3-летней выживаемости были 13% для доцетаксела и циплатина и 6% для винорельбина и цисплатина. На основании этого авторы делают вывод о предпочтительности назначения доцетаксела и цисплатина в качестве химиотерапии первой линии.

Можно ли улучшить результаты лечения больных НМРЛ? Японские исследователи попытались решить эту задачу при проведении первой линии химиотерапии за счет использования трехкомпонентной комбинации: цисплатин 60 мг/м2 и доцетаксел 60 мг/м2 1 день и иринотекан 60 мг/м2 2 день каждые 3 недели [14]. Лечение получили 49 больных, при этом частота объективного эффекта составила 57%, медиана общей продолжительности жизни – 16,3 месяца и 1-годтчная выживаемость – 62%. Частота нейтропении 3-4 степени составила 92%, тошноты и рвоты – 27%, диареи – 35%. Авторы рекомендуют использование Г-КСФ для сокращения сроков глубокой нейтропении. Планируется изучение данной комбинации в рандомизированном исследовании.

Вторая линия химиотерапии

Доцетаксел является единственным противоопухолевым препаратом, доказавшим свою активность при проведении второй линии химиотерапии у больных НМРЛ. Остается неясным вопрос: какой режим введения (еженедельный в дозе 36 мг/м2 6 недель с последующим 2 недельным перерывом или 3-недельный в дозе 75 мг/м2) является предпочтительнее. Испанские коллеги попытались ответить на этот вопрос при проведении рандомизированного исследования при лечении 179 больных НМРЛ с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии с включением цисплатина [15]. Эффективность (11% и 9%), медиана времени до прогрессирования (3,4 и 3,3 мес.) и продолжительности жизни (6,3 и 6,1 мес.) были одинаковыми для 3-недельного и еженедельно введения препарата соответственно. Не отмечено, что еженедельное введение доцетаксела приводит к существенному уменьшению токсичности. Поэтому авторы делают вывод, что оба режима введения доцетаксела могут быть рекомендованы для проведения химиотерапии второй линии. Итальянские коллеги предприняли подобное исследование при лечении 220 больных и обнаружили равную противоопухолевую эффективность двух режимов введения доцетаксела [16]. Однако, еженедельное введение доцетаксела в меньшей степени нарушало умственную деятельность, реже сопровождалось развитием кашля и боли, потерей волос, что позволило автором сделать вывод о предпочтительности назначения еженедельного введения доцетаксела как менее токсичного режима.

Предпринимаются попытки улучшить эффективность доцетаксела во второй линии химиотерапии за счет совместного назначения с моноклональными антителами к рецептору эпидермального фактора роста – эрбитуксом или капецитабином [17, 18]. Получены обнадеживающие результаты, стимулирующие дальнейшее изучение предложенных комбинаций. Интересные данные получены о совместном использовании доцетаксела в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов и ингибитора фермента циклооксигеназы-2 – целекоксиба в дозе 400 мг ежедневно в два приема до признаков прогрессирования или токсичности [19]. Целекоксиб широко используется в терапевтической практике для лечения артрозов и артритов. Лечение получили 22 больных с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии с включением цисплатина. Частичный эффект отмечен у 1 больного и стабилизация опухолевого процесса у 18 (82%). Медиана времени до прогрессирования составила 4,5 месяца, а общая выживаемость 9,1 месяцев. Уместно вспомнить, что продолжительность жизни больных, получавших доцетаксел в качестве химиотерапии второй линии, составляет 6-7 месяцев. Не отмечено серьезной токсичности, обусловленной приемом целекоксиба. Предложенная комбинация несомненной заслуживает более углубленного изучения.

Прогресс в лечении больных НМРЛ во многом будет обусловлен появлением новых противоопухолевых препаратов. Одним из таких препаратов является пеметрексид (Алимта), мишенями для которого являются ферменты, участвующие в обмене фолатов (тимидилат синтетаза, дигидрофолат синтетаза и глицанамид рибонуклеотид формилтрансфераза). Пеметрексид, продемонстрировал умеренную эффективность в качестве химиотерапии второй линии у больных НМРЛ, что и явилось основанием для проведения рандомизированного исследования, в котором сравнивалась эффективность доцетаксела в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов и пеметрексида в дозе 500 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов с одновременным в ведением витамина В12 [20]. Лечение получили 571 больной НМРЛ с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии на основе цисплатина. Частота объективных эффектов (9%), медиана времени до прогрессирования (3 мес.) и общей продолжительности жизни (8 мес.) была одинаковой для обоих препаратов. Больные, получавшие доцетаксел, чаще демонстрировали нейтропению и развитие лихорадки на ее фоне. Таким образом, доцетаксел подтвердил свою высокую эффективность в качестве химиотерапии второй линии у больных НМРЛ.

Вышесказанное еще раз свидетельствует о высокой эффективность доцетаксела на всех этапах лечения НМРЛ. Представляется перспективным использование доцетаксела в комбинации с производными платины при проведении индукционной химиотерапии у больных с местно распространенным (IIIA ст.) «условно операбельным» НМРЛ или при проведении предоперационной химиотерапии у больных с операбельным НМРЛ. Хочется надеяться, что комбинации доцетаксела с препаратами молекулярно направленной терапии (моноклональные антитела, ингибиторы передачи внутриклеточного сигнала, ингибиторы циклооксигеназы и т.д.) обеспечат повышение противоопухолевой эффективности терапии НМРЛ.

Рак простаты.

Доцетаксел стал популярным препаратом при лечении больных гормонорезистентным раком простаты (ГРРП). Получены сведения об эффективности комбинации митоксантрона 8 мг/м2 и доцетаксела 60 мг/м2 каждые 3 недели 6 циклов при лечении 72 больных ГРРП [21]. Снижение уровня ПСА более 50% отмечено у 42 (62%) больных. Лечение сопровождалось умеренной токсичностью, главной из которых была нейтропения. Авторы считают изученную комбинацию высокоэффективной и обладающей умеренной токсичностью у больных ГРРП.

Комбинация доцетаксела 35 мг/м2 2,9 и 16 дни и эстрамустина в дозе 140 мг внутрь 1-3, 8-10 и 15-17 дни каждые 4 недели 4 курса была назначена 44 больным ГРРП [22]. Снижение уровня ПСА более 50% отмечено у 32 (73%) больных, уменьшение болевого синдрома у 26 пациентов. Основными проявлениями токсичности была нейтропения. 1-годичная выживаемость составила 73%, что авторы расценивают как необычно высокую для этой группы больных и рекомендуют данную комбинацию для дальнейшего изучения в рамках рандомизированных исследований.

Доцетаксел используется и в качестве химиотерапии второй линии у больных с прогрессированием после митоксантрона. В этом случае препарат назначается в дозе 70 мг/м2 каждые 3 недели 6-8 курсов [23, 24]. Снижение уровня ПСА более 50% отмечено у 50% больных, а медиана времени до прогрессирования может достигать 6 мес. Лечение доцетакселом у пожилых больных ГРРП сочетается с нейтропенией, слабостью и развитием периферической нейропатии. К сожалению назначение доцетаксела в дозе 36 мг/м2 еженедельно 6 недель с последующим 2-недельным перерывом больным ГРРП старше 70 лет привело лишь к снижению гематологической токсичности, но не оказало существенного влияния на другие виды токсичности при одинаковом противоопухолевом эффекте в сравнении с 3-недельным назначением препарата [25].

Рак яичников

После публикации результатов исследования рандомизированного исследования SCOTROC, продемонстрировавшего равную эффективность комбинаций карбоплатин-паклитаксел и карбоплатин-доцетаксел при проведении первой линии химиотерапии, доцетаксел стал основой для создания новых комбинаций у больных раком яичников. Логичным продолжением исследования SCOTROC стало исследование SCOTROC 2A [26]. В нем 132 больных раком яичников на первом этапе получили 4 курса карбоплатина в дозе AUC x 7 каждые 3 недели, а затем либо доцетаксел 100 мг/м2 каждые 3 недели 4 курса, либо доцетаксел 75 мг/м2 1 день и гемцитабин 1250 мг/м2 1,8 дни каждые 3 недели 4 курса, либо доцетаксел 25 мг/м2 и гемцитабин 800 мг/м2 еженедельно 12 недель. 4 курса карбоплатина получили 86% больных, из них у 66% отмечен объективный эффект. Второй этап лечения закончили 84% в группе доцетаксела, 79% в группе доцетаксела и гемцитабина и только 57% в группе еженедельного введения этих двух препаратов в связи с высокой токсичностью последней. Основными проявлениями токсичности для всех групп были нейтропения и слабость. У больных, получавших гемцитабин, особенно в еженедельном режиме, отмечено развитие одышки вследствие альвеолита. В связи с этим лечение в еженедельном режиме было прекращено. Частота объективного эффекта после окончания 8 курсов химиотерапии составила 83%. 77% и 64% соответственно. При сроке наблюдения 8 месяцев отсутствие признаков прогрессирования заболевания отменено у 74% в группе доцетаксела, 95% в группе доцетаксела и гемцитабина и 76% в группе еженедельного введения этих двух препаратов. Авторы считают, что карбоплатин с последующим назначением доцетаксела и гемцитабина, высокоэффективная комбинация для лечения больных раком яичников, которая должна быть изучена при проведении рандомизированного исследования.

Литература.

1. Tubiana-Hulin M., Bonneterre J., Bougnoux P. et al. Better survival with epirubicin-docetael combination as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: final results of a phase II randomized study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 182.

2. Alba E., Martin M, Ramos M. et al. Multicenter phase III randomized trial comparing sequential versus concomitant administration of doxorubicin and docetaxel as first-line treatment of metastatic breast cancer. GEICAM 9903 study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 27.

3. Fitch T.R., Suman V.J., Malliard J.A. et al. N9932: phase II cooperative group trial of docetaxel and carboplatin as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 90.

4. Von Minckwitz, Raab G., Blohmer J.U. et al. Primary chemotherapy adapted on in-vitro-chemosensitivity in patients with primary breast cancer. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 85.

5. Swain S. M., Jahanzeb M., Erban J. K. et al. Neoadjuvant docetaxel followed by adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide for stage III breast cancer: clinical responsr and long term survival. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 143.

6. Tishler R.B., Norris C.M., Haddad R. et al. A phase I/II trial of docetaxel and concomitant boost radiation therapy for patients with squamous cell cancer of the head and neck following induction chemotherapy. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2037.

7. Glisson B., Garden A., Kies M. et al. Phase II study of docetaxel, cisplatin and concomitant boost radiation for patients with locally advanced squamous cancer of the head and neck. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2011.

8. Tsukuda M., Mikami Y., Tanigaki Y. et al. Modified TPF was manageable and showed favorable response in patients with locally advanced HNSCC. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Cliniisem E., Mocal Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2041.

9. Ajani J.A., Van Cutsem E., Moiseyenko V. et al. Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil compare to cisplatin and 5-fluorouracil for chemotherapy-naive patients with metastatic or locally recurrent, unresectable gastric carcinoma: interim results of a randomized phase III trial (V 325). Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 999.

10. Hawkins R., Cunningham D., Soerbye H. et al. Randomized phase II trial of docetaxel plus irinotecan versus docetaxel plus 5-fluorouracil in patients with untreated advanced gastric adenocarcinoma. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 1032.

11. Groen H., Schramel F. M., Van der Hoeven J. J. M. et al. Docetaxel and carboplatin once every 3 week versus weekly docetaxel in advanced non-small cell lung cancer. An interim analysis of a multicener phase III trial. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2505.

12. Fossella F. V., Belani C. P., for the TAX 326 Study Group. Phase III study (TAX 326) od docetaxel-carboplatin versus vinorelbine-cisplatin for the first-line treatment of advanced/metastatic non-small cell lung cancer: analysis in elderly patients. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2528.

13. Douillard J.-Y., Gervais R., Dabouis G. et al. A seqential two-line strategy chemotherapy for stage IV non-small cell lung cancer: docetaxel + cisplatin vs vinorelbine + cisplatin followed by crossover at progression. Final results of a randomized phase II study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2623.

14. Bessho K, Takata I., Shinkai T. et al. A triplet chemotherapy with cisplatin, docetaxel and irinotecan in patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. A phase I/II study of Okayama lung cancer study group. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2654.

15. Camps C., Massuti B., Jimenez A. M. et al. Second-line docetaxel administration every 3 weeks versus weekly in advanced non-small cell lung cancer: a Spanish lung cancer group phase III trial. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2514.

16. Gridelli C., Illiano A., Salvagni S. et al. Effect on quality of life of weekly vs 3-weekly docetaxel in second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. The DISTAL randomized phase 3 study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2515.

17. Kim E.C., Mauer A.M, Tran H.T. et al. A phase II study of cetuximab, an epidermal growth factor receptor (EGFR) blocking antibody, in combination with docetaxel in chemotherapy refractory/resistant patients with advanced non-small cell lung cancer. Final report. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2581.

18. Kindwall-Keller T. L., Otterson G. A., Young D. et al. Phase II evaluation of docetaxel and capecitabine in previously treated non-small cell lung cancer patients. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2601.

19. Nugent F. W., Graziano S., Levitan N. et al. Docetaxel and COX-2 inhibition with celecoxib in relapsed/refractory non-small cell lung cancer: promosing progression-free survival in a phase II study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2697.

20. Hanna N.H., Shepherd F.A., Rosell R. et al. A phase III study of pemetrexed vs docetaxel in patients with recurrent non-small cell lung cancer who were previously treated with chemotherapy. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2503.

21. Heidenreich A., Carl S., Gleissner S. et al. Docetaxel and mitoxantrone in the management of hormone-refractory prostate cancer. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 1655.

22. Miller K., Steiner U., Machtens S. et al. Combination chemotherapy with weekly docetaxel and intermittent estramustine in patients with hormone-refractory prostate cancer: a multicenter phase II study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 1660.

23. Goodin S., Medina P., Shih W. J. et al. Docetaxel in patients with PSA progression agter local therapy for prostate cancer: a completed phase II study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 1651.

24. Laber D.A., La Rocca R. V., Glisson S. D. et al. Higher dose Docetaxel in patients with hormone refractory prostate cancer. Long-term results of a phase II study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 1661.

25. Berry W. R., Beer T. M. Weekly docetaxel in the elderly, outcomes in men with androgen independent prostate cancer >70 vs < 70 years of age. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 2996.

26. Vasey P., Atkinson R., Osborne R. et al. Carboplatin followed sequentially by docetaxel +/- gemcitibine in ovarian, peritoneal and fallopian tube cancers; results of SCOTROC 2A. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-3, 2003; Chicago, Illinois. Abstract 1804.