Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

38 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

Орландо, 18-21 мая 2002 года

ASCO 2002: РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

М.Н. Нариманов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Рак поджелудочной железы относится к наиболее резистентным к лечению опухолям. В 2001 году рак поджелудочной железы занимал 5 место по смертности смертей среди опухолевых заболеваний в США [1] что объясняется как невозможностью ранней диагностики, так и отсутствием эффективной системной терапии. В этом году на митинге ASCO было много сообщений, предполагающих, свидетельствующих о наличии некоторого прогресса в этой области онкологии.

Комбинации с гемцитабином.

Оксалиплатин + гемцитабин.

NCCTG провело исследование 2 фазы, в котором сравнивалась эффективность комбинации оксалиплатина с гемцитабином [2]. В этом исследовании гемцитабин назначался в дозе 1000 мг\м2 30-минутная инфузия 1 и 8 день, оксалиплатин в дозе 100 мг\м2 1 день. Циклы повторялись каждые 3 недели. В исследование включались пациенты с местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы, оценено 40 пациентов. Объективный эффект отмечен у 6 пациентов, у двух из которых зарегистрирована полная регрессия опухоли, медиана выживаемости составила 6,1 месяцев (по сравнению с историческим контролем лечения гемцитабином 5,6 месяцев) с 6-месячной выживаемостью 50%.

Доцетаксел + гемцитабин.

Рандомизированное исследование 2 фазы провела Европейская Организация по исследованию и лечению рака (ЕОRTC) [3]. В исследование включено 96 пациентов, которые были рандомизированы на 2 группы: 1) гемцитабин 800 мг\м2 1 и 8 дни каждый 21 день и доцетаксел 85 мг\м2 8 день; 2) доцетаксел и цисплатин (доза каждого из препаратов 75 мг\м2) каждые 3 недели. Средняя выживаемость была выше в группе больных, получивших гемцитабин и доцетаксел (7,4 и 6,3 месяцев). Режим представляет большой интерес и исследователи планируют оценить результаты лечения этой комбинации с монотерапией гемцитабином в рамках 3 фазы.

Hoosier Oncology Group (HOG) также изучила комбинацию гемцитабина и доцетаксела в рамках 2 фазы исследования. В исследование включено 40 пациентов, гемцитабин в дозе 750 мг\м2 и доцетаксел в дозе 35 мг\м2 назначался в 1,8, 15 дни. Метастатическая форма поджелудочной железы была у больные, включенных в исследование. Объективный эффект комбинации составил 26%, медиана выживаемости 7 месяцев, а одногодичная выживаемость 19,3%. Режим был рекомендован HOG для изучения в 3 фазе [4].

Пеметрексид (алимта) + гемцитабин.

Несколько групп ученых изучали комбинацию гемцитабина и новых антифолатов. Kindler и коллеги провели исследование этой комбинации препаратов, в которое было включено 42 пациента с диссеминированным процессом [5]. Гемцитабин назначался в дозе 1250 мг\м2 1 и 8 день, пеметрексид 500 мг\м2 1 и 21 день цикла. Медиана выживаемости составила 6,6 месяцев, одногодичная выживаемость 32%. Частота объективного эффекта составила 12%, клиническое улучшение отмечено у 13,3% оцененных пациентов. У 84% пациентов была отмечена нейтропения 3 и 4 степени. В исследование 3 фазы планируется сравнит ьэффективность этой комбинации и гемцитабина только.

В другом исследовании было проведено изучение комбинации гемцитабин + ралтитрексид [6]. Гемцитабин назначался в дозе 1000 мг\м2 1 и 8 день каждый 21 день, ралтитрексед 3 мг\м2 1 день. Объективный эффект отмечен у 29,4% пациентов, медиана выживаемости составила 7,5 месяцев, а 6-месячная выживаемость 56%.

Капецитабин + гемцитабин.

Результаты другого рандомизированного исследования были доложены Австрийской группой исследователей, которое в рамках 2 фазы провело сравнительное исследование эффективности гемцитабина в режиме монотерапии (2200 мг\м2 каждые 2 недели) и гемцитабина с капецитабином. Капецитабин применялся в дозе 2 г\м2 1-7 дни [7]. В исследование было включено 83оцениваемых пациента. Частота объективного эффекта была несколько выше в последней группе (14% в группе больных, получивших гемцитабин в режиме монотерапии и 17% в группе больных, получивших комбинацию препаратов). В то же время процент больных с объективным эффектом и стабилизацией на фоне лечения был значительно выше в группе больных, получивших комбинацию препаратов (73% и 57%). Частота клинического улучшения также была выше в группе больных, получивших комбинацию гемцитабина и капецитабина (48,3% и 33%). Средняя выживаемость была почти одинаковой в каждой группе и составила 8,2 месяца в группе с гемцитабином в монотерапии и 9,5 месяцев в группе гемцитабин + капецитабин. Однако, исследователи не определяли в каждой группе пропорцию метастатических больных. Большое рандомизированное исследование 3 фазы может определить комбинацию высокой дозы гемцитабина и капецитабина как новый стандарт лечения.

Все эти исследования показали некоторое преимущество и безопасность комбинаций с включением гемцитабина по сравнению с монотерапией гемцитабином. Оправданность использования комбинаций на основе гемцитабина вместо монотерапии гемцитабином должно быть подтверждена результатами проводимых рандомизированных исследований.

Таблица 1.
Результаты клинического применения гемцитабин содержащих комбинаций при распространенном раке поджелудочной железы.

Режим Число б-ных ОЭ Время до прогрес-
сирования
Продолж. жизни Ссылка
Гемцитабин + оксалиплатин 40 15% 4.3 мес. 6.1 мес. [2]
Гемцитабин + доцетаксел 49 15.8% 3.6 мес. 7.4 мес. [3]
Гемцитабин + доцетаксел 40 26% 5.0 мес. 7.0 мес. [4]
Гемцитабин + капецитабин 41 17% 5.1 мес. 9.5 мес. [5]
Гемцитабин + пеметрексид 42 12% 3.1 мес. 6.6 мес. [6]
Гемцитабин + ралтитрексид 34 29.4% 2.8 мес. 7.5 мес. [7]
Гемцитабин + R115777 ~344 6% 4.7 мес. 6.3 мес. [17]
Гемцитабин + CI-994 ~87 1.3% 3 мес. 6.3 мес. [18]

ОЭ-объективный эффект

Не менее интересным представляются попытки повышения эффективности гемцитабина за счет использования фиксированной дозы препарата при его инфузии. Показано, что введение гемцитабина со скоростью 10 мг/м2/мин постоянной инфузии приводит к наибольшему накоплению активной трифосфатной формы гемцитабина в опухолевой клетке. Использованный фармакокинетический подход показал интересные клинические результаты. Обновленные данные ранее доложенного сообщения свидетельствуют, что при назначении гемцитабина со скоростью 10 мг/м2/мин до дозы 1500 мг/м2 еженедельно обладает большей эффективностью по сравнению со стандартной 30 минутной инфузией препарата в дозе 2200 мг/м2 еженедельно с точки зрения объективного эффекта (29% и 9% соответственно) и продолжительности жизни (8 мес. и 5 мес. соответственно) у больных раком поджелудочной железы [8]. Данный метод введения гемцитабина должен быть протестирован в режимах комбинированной химиотерапии у больных раком поджелудочной железы.

Нужен ли нам 5-фторурацила при лечении рака поджелудочной железы?

5-фторурацил обладает эффективностью при лечении распространенного рака поджелудочной железы, в частности при использовании пролонгированных инфузий препарата. SWOG провела исследование 2 фазы комбинации инфузий 5-фторурацила (200 мг\м2 4 недели) с еженедельным введением лейковорина, митомицина С 10 мг\м2 каждые 6 недель и ежедневного дипиридамола (75 мг внутрь ежедневно) [9]. В особенности, исследователей заинтересовал этот режим в качестве неадъювантной химиотерапии у нерезектабельных больных, который позволяет надеяться на получение более длительной выживаемости у этих больных. В исследование было включено 49 больных, у 10 пациентов зарегистрирован объективный эффект (20,4%). 6 пациентов были в дальнейшем прооперированы в объеме ГПДР. Медиана выживаемости была 14 месяцев в этой группе пациентов, что не отличается от ранее опубликованных результатов использования химиолучевой терапии в группе больных с местнораспространенным процессом.

Исследовались комбинации длительных инфузий 5-фторурацила с СРТ-11, оксалиплатином, с гемзаром и цисплатином [10,11]. Частота объективного эффекта в этих исследованиях составила 20% - 30% с медианой выживаемости 8,5 и 9,5 месяцев.

Насколько оправдано применение лучевой терапии?

Гемцитабин потенциирует эффект лучевой терапии, в связи с чем было проведено 2 клинических исследования 2 фазы. В одном случае лечение назначалось до оперативного лечения, т.е. в качестве неадъювантной терапии, в другом после операции в качестве адъювантного лечения. Группа исследователей из M.D. Anderson Сancer Centre у потенциально резектабельных больных раком поджелудочной железы назначали гемцитабин в дозе 400 мг\м2 еженедельно 7 недель совместно с лучевой терапией (10 фракций в СД 30 Гр, начало лучевой терапии через 3 дня после 1-го введения гемцитабина) [12]. Из 86 пациентов 75 (87%) были подвергнуты хирургическому лечению (у 7 больных началось прогрессирование заболевания и 4 больных были противопоказания к хирургическому лечению. У 64 (74%) больных удалось выполнить резекцию органа. Во время операции у 2 больных отмечена полная регрессия опухоли, также у 50% частичная регрессия, подтвержденные и морфологически. Медиана выживаемости для всех пациентов составила 21 месяц. Таким образом, полученные данные представляют большой интерес и могут продолжать изучаться в дальнейших исследованиях.

Вторая группа ученых из Мичигана [13] использовала гемцитабин с лучевой терапией в качестве адъювантного лечения больных раком поджелудочной железы. После операции гемцитабин вводился в дозе 1 г\м1 1,8,15 дни каждые 28 дней и больные получали лучевую терапию в дозе 39 Гр, медиана выживаемости всех больных составила 16,5 месяцев.

Новые противоопухолевые препараты при раке поджелудочной железы.

Ингибитор фарнезилтрансферазы R115777 продолжает изучаться при раке поджелудочной железы [18]. Исследователи из SWOG провели исследование R115777 лечении 48 диссеминированных и местнораспространенных больных раком поджелудочной железы. R115777 назначался внутрь в дозе 300 мг\м2 2 раза в день в течении 21 дня, каждые 28 дней. Медиана выживаемости составила 3 месяца, что свидетельствует об отсутствии существенного противоопухолевого эффекта препарата.

Предполагалось, что R115777 способен потенцировать эффект существующих противоопухолевых препаратов. С этой целью у больных местнораспространенным или диссеминированным раком поджелудочной железы было проведено рандомизированной исследований, в котором все больнеые получали гемцитабин в дозе 1000 мг\м2 еженедельно 7 или 8 недель. При этом одной группе больных одновременно с гемцитабином назначали R115777 внутрь в дозе 200 мг\м2 2 раза в день, а другой плацебо [16]. В исследование было включено 688 пациентов, из них 77% больных имели отдаленные метастазы. Частота объективного эффекта в группе гемцитабин + R115777 и гемцитабин + плацебо была одинаковой и составила 6%, медиана продолжительности жизни 193 дня и 182 дня соответственно, 1-годичная выживаемость 27% и 24% соответственно. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого синегизма между гемцитабином и R115777 при лечении больных раком поджелудочной железы.

Выводы:

Результаты лечения поджелудочного рака, представленные на митинге АSCO, показали небольшие, но в то же время очень важные достижения в противоопухолевой химиотерапии. Используя гемцитабин или комбинации на его основе удалось увеличить среднюю продолжительность жизни больных с отдаленными метастазами до 6-8 месяцев и местнораспространенным процессом до 10-14 месяцев. До сих пор не получено убедительных данных, что комбинации на основе гемцитабина имеют преимущества по сравнению с терапией гемцитабином только. Вместе с тем, результаты полученные при комбинировании гемцитабина с капецитабином заслуживают проведения рандомизированных исследований. Остается неясной роль лучевой терапии у больных местнораспротсраненным раком поджелудочной железы. Недавно опубликованный метаанализ исследований по использованию лучевой терапии предоперационно или послеоперационно у больных местносраспространенным раком поджелудочной железы показал отсутствие улучшения результатов [17]. Авторы данной работы подчеркивают, что возможные преимущества химиолучевой терапии у больных данной группы скорее всего обусловлены системным воздействием химиопрепаратов, чем эффектом лучевой терапии. Не в полной мере оправдываются наши надежды на появление новых лекарственных средств с целенаправленным механизмом действия. Ингибиторование фермента фарнезилтрансферазы с помощью R115777, преследующего цель инактивацию белка переносчиска сигнала Ras, не привело к улучшению результатов химиотерапии гемцитабином. В настоящее время проводятся клиническое испытаниея многих новых противоопухолевых агентов, среди которых включающие ингибиторы рецепторов факторов роста, ангиогенеза, циклинзависимых киназ и т.д.,которые оставляют надежду на улучшение результатов лечения больных раком поджелудочной железы.

Литература.

1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M: Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin. 2001;51:15-36.

2. Alberts SR, Townley P, Cha SS, et al. Oxaliplatin and gemcitabine for patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) phase II study. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 501.

3. Lutz MP, DucreuxM, Wagener T, et al. Docetaxel/gemcitabine or docetaxel/cisplatin in advanced pancreatic carcinoma: a randomized phase II study of the EORTC-GI group. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 498.

4. Schneider BP, Ganjoo KN, Seitz DE, et al. Phase II study of gemcitabine and docetaxel in combination for advanced pancreatic cancer -- a Hoosier Oncology Group study. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 546.

5. Kindler HL, Dugan W, Hochster H, et al. Clinical outcome in patients with advanced pancreatic cancer treated with pemetrexed/gemcitabine. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 499.

6. Van Laethem J, Van Maele P, Polus M, et al. Raltitrexed (Tomudex) and gemcitabine (Gemzar) in advanced pancreatic carcinoma: a Belgian multicentre phase II study. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 547.

7. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, et al. Gemcitabine alone or in combination with capecitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 500.

8. Tempero M, Plunkett W, Ruiz van Haperen V, et al. Randomized phase II trial of dose intense gemcitabine by standard infusion vs. fixed dose rate in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Program and abstracts of the 35th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 15-18, 1999; Atlanta, Georgia. Abstract 1048.

9. Isacoff WH, Benedetti J, MacDonald JS, et al. Continuous infusion 5 fluorouracil, leucocorin, mitomycin C and dipyridamole in patients with locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma -- a phase II trial of the Southwest Oncology Group. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 544.

10. Conroy T, Paillot B, Francois E, et al. Irinotecan (CPT-11), oxaliplatin (L-OHP) plus 5-FU/leucovorin (5FU/LV) as first line chemotherapy in patients with a advanced pancreatic adenocarcinoma. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 585.

11. Philip P, Zalupski M, El-Rayes B, et al. Phase II study of gemcitabine, cisplatin, and infusional 5-fluorouracil in patients with metastatic pancreatic cancer. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 590.

12. Wolff RA, Evans DB, Crane CH, et al. Initial results of preoperative gemcitabine-based chemoradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 516.

13. Allen AM, Zalupski MM, Eckhauser FE, et al. A phase I trial of radiation dose escalation with concurrent full dose gemcitabine following resection of pancreatic cancer. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 549.

14. Cohen SJ, Ho L, Ranganathan S, et al. Phase II and pharmacodynamic trial of the farnesyl transferase inhibitor R115777 as initial therapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 545.

15. MacDonald JS, Chansky K, Whitehead R, et al. A phase II study of farnesyl transferase inhibitor R115777 in pancreatic cancer. A Southwest Oncology Group (SWOG) study. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 548.

16. Van Cutsem E, Karasek P, Oettle H, et al. Phase III trial comparing gemcitabine + R115777 (Zarnestra) versus gemcitabine + placebo in advanced pancreatic cancer. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 517.

17. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomized controlled trial. Lancet. 2001;358:1576-1585.