Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

38 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

Орландо, 18-21 мая 2002 года

ASCO 2002: МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО

Трякин А.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Распространенный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ): без больших прорывов За последние десятилетие проведена целая серия клинических исследований по оценке роли паклитаксела при лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). В монотерапии его эффективность составляет 30 – 60% с медианой выживаемости, сравнимой при комбинации цисплатин + этопозид (1,2); в комбинации с этопозидом и цисплатином достигается медиана выживаемости 11 мес. с 1-годичной выживаемостью 43 % (3). Это послужило основанием для проведения рандомизированного исследования для оценки эффективности комбинации с включением паклитаксела в первой линии терапии МРЛ. 587 пациентов распространенным МРЛ в течение двух месяцев были рандомизированы на стандартный режим ЕР (этопозид 80 мг/2 1-3 дни, цисплатин 80 мг/2 1 день), либо на тройную комбинацию ЕР + паклитаксел, в которой к вышеуказанной комбинации добавлялся паклитаксел (175 мг/м2 1 день) при поддержке G-CSF (4 – 18 дни) (4). К сожалению, увеличив токсичность, не удалось улучшить выживаемость больных (таблица 1).

Таблица 1.
Этопозид/ цисплатин в сравнении с паклитаксел/цисплатин/этопозид.

  PET EP
Полный эффект 17 % 8 %
Медиана выживаемости 10.35 мес. 9.86 мес.
1-годичная выживаемость 37 % 36 %

В экспериментальной группе отмечалось значительно больше тромбоцитопений ? 3 степени (21 % и 11 %), нейротоксичности (25% и 10 %) и токсичности 5 степени (6,4 % и 2,7 %), чем при стандартном режиме ЕР.

Двойные и тройные комбинации: попытки добавления этопозида.

Filippo de Marinis с соавт. (5) сравнили комбинации гемцитабин/ цисплатин (PG) ± этопозид (PEG). Доза цисплатина в обоих режимах составляла 70 мг/2 на 2 день каждые 3 недели. В двойной комбинации гемцитабин назначался в дозе 1200 мг/2 1, 8 дни, тогда как в тройной его доза редуцировалась до 1000 мг/2 1, 8 дни. Этопозид добавлялся в небольшой дозе 50 мг/2 1-3 дни. 47 % больных составили больные с ограниченным МРЛ, которым после окончания 4 курсов химиотерапии проводилась лучевая терапия.

122 пациента приняло участие в исследовании. Частота объективного ответа была сходной в группах PG и PEG – 69 % и 70 %, соответственно, хотя полные эффекты в тройной комбинации достигались значительно чаще (24 % и 4 %). Естественно, что тройной режим вызывал большую токсичность ? 3 степени, чем PG: нейтропения (44 % и 24 %), фебрильная нейтропения (9% и 0 %), анемия (16 % и 8 %), тромбоцитопения (42 % и 26 %), хотя различия не достигли статистической достоверности. Данные по выживаемости не представлены из-за малого срока наблюдения за больными.

Японские исследователи, основываясь на результатах предыдущего исследования, показавшего превосходство комбинации иринотекан + цисплатин над стандартным ЕР (6), предприняли новый протокол, где этопозид интегрировался в режим иринотекан + цисплатин (7). Использовались два режима: режим А состоял из еженедельного цисплатина 25 мг/2 вместе с иринотеканом 90 мг/2 1, 3, 5, 7, и 9 недели + этопозид 60 мг/2 1-3 дни на 2, 4, 6 и 8 неделях. В режиме В цисплатин 60 мг/2 в 1 день + этопозид 50 мг/2 1-3 дни каждые 4 недели применялся в комбинации с иринотеканом 60 мг/2 1, 8, 15 дни. Проводилось до 4 курсов с поддержкой G-CSF в обоих режимах. Существенных различий в токсичности не наблюдалось. Общая эффективность для еженедельной (группа А) комбинации составила 84 %, для 4-недельной (группа В) – 77 %. 4-недельная комбинация показала преимущества в отдаленных результатах: медиана выживаемости и 1-годичная выживаемость в группах А и В составили 8,9 мес. и 13,8 мес., 40 % и 56 %, соответственно. Она и рекомендуется авторами для дальнейшего исследования в III фазе.

Терапия больных МРЛ с плохим прогнозом

Одним из интересных сообщений в лечении данной категории больных явилось исследование из Великобритании, в котором James с коллегами (8) в рамках III фазы сравнивали комбинации гемцитабин (1200 мг/2 1, 8 дни)/ карбоплатин (AUC 5 в 1 день) (GC) и стандартный этопозид/ цисплатин (ЕР). Критериями включения являлись пациенты с ограниченным или распространенным МРЛ, имеющих статус по ECOG > 1 или уровень щелочной фосфатазы > 1,5 х верхней границы нормы. Приняло участие 241 больной, 43 % имело ограниченный процесс. Гематологическая токсичность обоих режимов существенно не различалась, тогда как по негематологической, включая и число госпитализаций, явные преимущества были за экспериментальной комбинацией. Частота объективного ответа – 58 % и 63 %, также как и медиана выживаемости – 8,1 и 8,2 мес., соответственно, в группах GC и ЕР не различались. Таким образом, с учетом лучшей переносимости комбинации GC, она может быть рекомендована для данной группы пациентов.

Паклитаксел/ карбоплатин/ топотекан: обещающие результаты?

SWOG предприняло II фазу исследования комбинации топотекан (1 мг/2 1-4 дни) паклитаксел (175 мг/2 4 день) + карбоплатин (AUC 5 4день) + G-CSF (9). 82 пациента с распространенным заболеванием было включено в исследование. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев, медиана общей выживаемости – 12 месяцев с 1годичной выживаемостью 50 %. Лишь у 4 больных развилась фебрильная нейтропения, хотя тромбоцитопения ? 3 степени встречалась у 44 %, а анемия ? 3 степени – у 15 % пациентов.

Несмотря на хорошие результаты, полученные при использовании комбинации с включением топотекана, опыт свидетельствует, что многие препараты и режимы, демонстрирующие замечательные свойства на этапе II фазы, полностью утрачивают их при проведении рандомизированных исследований. Примером этого является другое исследование SWOG, показавшее что при использовании комбинации цисплатина, этопозида и паклитаксела достигается медиана выживаемости 11 месяцев и 1-годичная выживаемость 43% (3). К сожалению, при проведении рандомизированного исследования результаты были скромнее и не превосходили результатов стандартной комбинации EP (4).

Новые препараты: разочаровывающие результаты.

Экспрессия c-Kit (CD117) обнаруживается в 50 – 70 % случаев МРЛ. В исследовании, предпринятом Johnson с коллегами (10), изучалась эффективность иматиниба мезилата (STI-571) – низкомолекулярного ингибитора c-Kit-зависимых тирозин киназ. На 19 пациентов, 9 из которых ранее даже не получали химиотерапию, не было достигнуто ни одного объективного ответа. При изучении опухолевых блоков, лишь у 4 (21 %) иммуногистохимически была обнаружена экспрессия c-Kit.

В другом исследовании из Северной Америки, возглавляемым Heymach (11), ингибитор фарнезил-трансферазы R115777 назначался пациентам с потенциально чувствительными к химиотерапии рецидивами МРЛ. 22 больных получали препарата в дозе 400 мг х 2 раза в день в течение 2 недель с последующим недельным интервалом. Объективных эффектов также получено не было, хотя у 1 пациента зафиксирована длительная (6 мес.) стабилизация. Медиана выживаемости этой группы составила лишь 65 дней, что очевидно меньше результатов, ранее достигнутых от назначения топотекана и иринотекана у аналогичных больных. Полученные отрицательные данные не являются неожиданными: МРЛ не относится к опухолям, сильно ассоциированным с экспрессией ras – мишени R115777.

Ограниченный МРЛ: новый взгляд на старые исследования.

LeChevalier раньше показал, что эскалация доз цисплатина и циклофосфана на 33 % на первом цикле химиотерапии у больных с ограниченным МРЛ улучшает выживаемость. В экспериментальной группе назначался циклофосфан 400 мг/2 2 – 5 дни, цисплатин 100 мг/2 1 день, доксорубицин 40 мг/2 1 день, этопозид 75 мг/2 1-3 дни на первом цикле. В последующих 5 курсах доза циклофосфана снижалась до 225 мг/2 2 - 5 дни, а цисплатина – до 80 мг/2.

В этом году на ASCO были доложены обновленные результаты этого исследования, в котором приняло участие 295 пациентов (12). Обе группы были хорошо сбалансированы по прогностическим признакам. Не было различий в реальной интенсивности терапии, частоте полных эффектов и общей выживаемости, медиана которой составила 19 мес. в обеих группах. 5-летняя выживаемость при высокодозном режиме составила 16 %, в сравнении с 18 % при стандартном режиме. Эти данные показывают отсутствие влияния на результаты лечения эскалации доз химиопрепаратов выше стандартных. Возможно, это исследование поставит точку в попытках внедрения интенсификации терапии в лечении МРЛ.

Однако роль интенсификации в лучевой терапии МРЛ более неопределенна. Choi с коллегами (13) сообщил отдаленные результаты небольшой (50 пациентов) I фазы рандо-мизированного исследования GALGB 8837. В нем изучалось значение эскалации доз для двух различных схем облучения (один или два раза в день). Все пациенты получали ин-дукционную терапию этопозидом (80 мг/2 1-3 дни), цисплатином (33 мг/2 1-3 дни) и циклофосфамидом (500 мг/2 1 день), а на 4 и 5-м курсах (без циклофосфамида) дополнительно проводилась лучевая терапия. В обеих группах лучевой терапии производилась покогортная эскалация доз до максимально переносимой (МПД), которая в группе ускоренного (2 раза в день) фракционирования составила 45 Гр (30 фракций), а в группе стандартного не была достигнута на СОД 70 Гр (45 фракций). Отдаленные результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2.
Отдаленные результаты исследования GALGB 8837 (13).

  Медиана выжи-
ваемости
2-летняя общая выживаемость 6- летняя общая выживаемость
Ускоренное фракционирование 24 мес. 52 % 20 %
Стандартное фракционирование 29.8 мес. 55 % 36 %
Все больные 25.4 мес. 53 % 28 %

Учитывая обещающие результаты, было выдвинуто предложение о проведении дальнейшего исследования по сравнению стандартной (один раз в день, СОД 70 Гр) с ускоренной (дважды в день, СОД 45 Гр) лучевой терапией.

Добавление новых агентов к стандартным режимам.

Mori с коллегами (14) попытались ввести иринотекан в стандартную терапию ограниченного МРЛ. 31 пациент получали конкурентно лучевую терапию (СОД 45 Гр), цисплатин (80 мг/2 1 день) и этопозид (100 мг/2 1-3 дни), с последующими 3 курсами иринотекана (60 мг/2 1, 8, 15 дни) и цисплатина (60 мг/2 1 день) с интервалом в 4 недели. 1-годичная выживаемость составила 79,3 % для всех больных и 87,5 % - для завершивших всю терапию. Медиана выживаемости не достигнута. Основываясь на этих данных, Японская Клиническая Онкологическая группа (JCOG) планирует сравнить данный режим со стандартным ЕР + лучевой терапией.

В другом сходном исследовании Satio с коллегами (15) сравнили больных ограниченным МРЛ, получавших химиолучевое лечение – курс стандартного ЕР с лучевой терапией (по 1,5 Гр х 2 раза в день, СОД 45 Гр) с последующими тремя курсами либо IP (иринотекан 60 мг/2 1, 8, 15 дни, цисплатин 60 мг/2 1 день), либо IPE (аналогичный IP + этопозид 50 мг/2 2-4 дни). Последняя комбинация оказалась достаточно токсичной: лишь 3 из 9 пациентов смогли полностью завершить терапию, 1 умер от токсичности. Общая эффективность в обеих группах составила 92 %, хотя частота полных эффектов в группе IPE достигла 33 % в сравнении с 9 % в IP. Учитывая неприемлемую токсичность экспериментального режима, применение его в данном виде не представляется возможным.

SWOG доложила результаты II фазы исследования комбинации тирапазамина – уникального препарата, уменьшающую гипоксию в опухолевых тканях, с режимом ЕР + лу-чевая терапия (1,5 – 2 Гр/день, СОД 61 Гр) (16). Тирапазамин вводился в дозе 260 – 330 мг/2 перед каждым введением цисплатина во время химиолучевого этапа лечения. Сравнивая со сходным исследованием SWOG 9713, где изучались ЕР/ лучевая терапия, добавление нового препарата привело к увеличению тошноты/ рвоты (35 % против 10 %) и частоты эзофагитов (35 % против 23 %). Отдаленные результаты еще не оценены.

Grey с коллегами (17) изучили комбинацию паклитаксел (135 мг/2 1 день), карбоплатин (AUC 5), топотекан (0,75 мг/2 1-3 дни) совместно с лучевой терапией (СОД 61,2 Гр), начинаемой на третьем курсе химиотерапии. 78 пациентов участвовало в протоколе. Частота полных эффектов составила 51 % с 1-годичной выживаемостью без прогрессирования 65 % и ожидаемой медианой выживаемости 20 мес. Токсичность была умеренной, лишь 3 больных умерли от осложнений терапии (двое от лучевого пульмонита и один от нейтропении/ пневмонии). Полученные результаты не выделяются, однако, среди других исследований, в которых лучевая терапия стартовала одновременно с химиотерапией.

И, наконец, Videtic с соавторами (18) изучили влияние отказа от курения на результаты терапии больных с ограниченным МРЛ. Ранее было показано, что продолжение курения в данной группе повышает риск развития вторичных опухолей в 60 раз в сравнении с теми, кто бросил курить до постановки диагноза. Была исследована выживаемость 215 пациентов, получавших альтернативные режимы циклофосфамид/ доксорубицин/ винкристин с ЕР и лучевой терапией и достигших 2- и 5-летней выживаемости 22,7 % и 7 %, соответственно (таблица 33). Данные о курении были собраны у 186 (86,5 %) больных. Выживаемость продолжавших курить оказалась достоверно хуже, чем у более сознательных пациентов (р = 0,0017).

Таблица 3.
Выживаемость курящих и некурящих больных ограниченным МРЛ.

  Некурящие Курящие
Число больных 107 (58%) 79 (42%)
Безрецидивная выживаемость  
Медиана
14.8 мес. 15.8 мес.
2-летняя
32 % 18 %
5-летняя
18 % 7 %
Общая выживаемость  
Медиана
18 мес. 13.6 мес.
2-летняя
28 % 16 %
5-летняя
8.9 % 4 %

Данное ретроспективное исследование показало, что бросить курить никогда не бывает поздно!

Выводы.

Не смотря на многочисленные попытки следует признать, что за последние 10 лет не удалось существенно улучшить результаты лечения МРЛ. Комбинация EP (цисплатин + этопозид) остается «золотым стандартом» проведения первой линии химиотерапии. Будут продолжаться исследования по внедрению новых препаратов в химиотерапию первой линии и их комбинация с лучевой терапией, изучаться потенциальная роль консолидирующей терапии вакцинами или нейропептидами. Так, ожидаются результаты рандомизированного исследования, в котором определяется значение «адъювантной» иммунотерапии с моноклональными антителами к ВЕС2 и BCG в сравнении с наблюдением у успешно леченных больных ограниченным МРЛ. С нетерпением ждем и результатов другого исследования из Северной Америки, где при распространенном МРЛ сравниваются комбинации иринотекан/ цисплатин и этопозид/ цисплатин.

Литература.

1. Ettinger DS, Finkelstein DM, Sarma RP, Johnson DH. Phase II study of paclitaxel in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 1995;13:1430-1435.

2. Kirschling RJ, Grill JP, Marks RS, et al. Paclitaxel and G-CSF in previously untreated patients with extensive stage small-cell lung cancer: a phase II study of the North Central Cancer Treatment Group. Am J Clin Oncol. 1999;22:517-522.

3. Kelly K, Bunn PA, Lovato L, Crowley J, Livingston RB, Gandara DR. Final results from Southwest Oncology Group Trial (SWOG) 9705: a phase II trial of cisplatin, etoposide and paclitaxel (PET) with G-CSF in untreated patients (pts) with extensive stage small cell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the 36th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1923.

4. Niell HB, Herndon JE, Miller AA, et al. Randomized phase III intergroup trial (CALGB 9732) of etoposide (VP-16) and cisplatin (DDP) with or without paclitaxel (TAX) and G-CSF in patients with extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1169.

5. Filippo de Marinis, Cesare Gridelli, Marco Lombardo, et al. A multicenter randomised phase II study of cisplatin, etoposide, gemcitabine (PEG) versus cisplatin, gemcitabine (PG) as first line treatment in patients with small cell lung cancer (SCLC): preliminary results. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1219.

6. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346:85-91.

7. Sekine Ikuo, Yutaka Nishiwaki, Kazumasa Noda, et al. Randomized phase II study of cisplatin (P), irinotecan (I), and etoposide (E) combinations administered weekly or every four weeks for extensive small cell lung cancer (ESCLC): JCOG9902-DI. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1223.

8. James LE, Rudd R, Gower NH, et al. A phase III randomised comparison of gemcitabine/carboplatin (GC) with cisplatin/etoposide (PE) in patients with poor prognosis small cell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1170.

9. Dunphy F, Hesketh P, Chansky K, Gandara DR. Southwest Oncology Group trial (SWOG) 9914: phase II trial of paclitaxel, carboplatin and topotecan (PCT) in untreated patients (pts) with extensive small cell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1184.

10. Johnson BE, Fisher B, Fisher T, et al. Phase II study of STI571 (Gleevec[TM]) for patients with small cell lung cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1171.

11. Heymach JV, De Porre PM, DeVore RF III, et al. Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor (FTI) R115777 (Zarnestra) in patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1275.

12. Le Chevalier T, Riviere A, Pignon JP, et al. Is there an optimal dose for frontline chemotherapy (CT) in limited small cell lung cancer (SCLC)? Results of a randomized trial in 295 patients from the French Cancer Centers Group. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1172.

13. Choi NC, Herndon J, Rosenman J, et al. Long term survival data from CALGB 8837: radiation dose escalation and concurrent chemotherapy (CT) in limited stage small cell lung cancer (LD-SCLC). Possible radiation dose-survival relationship. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1190.

14. Mori K, Kubota K, Nishiwaki Y, et al. Cisplatin and etoposide plus concurrent accelerated hyperfractionated thoracic radiotherapy (TRT) followed by three cycles of irinotecan and cisplatin for the treatment of limited-stage small-cell lung cancer (SCLC); updated results: JCOG 9903-DI. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1173.

15. Saito H, Takada Y, Eguchi K, et al. Randomized phase II study of cisplatin, etoposide and concurrent thoracic radiotherapy (TRT) followed by irinotecan and cisplatin or irinotecan, cisplatin and etoposide in patients with limited stage small-cell lung cancer (SCLC): a West Japan Thoracic Oncology Group trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1240.

16. Le Q-T, Chansky K, Williamson SK, et al. SWOG 0004 - pilot study of tirapazamine (TPZ) plus cisplatin/etoposide (PE) and concurrent thoracic radiotherapy (RT) in limited small cell lung cancer (LSCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1174.

17. Gray JR, Hainsworth JD, Burris HA III, et al. Paclitaxel/carboplatin/topotecan with concurrent high-dose radiation therapy (RT) for the treatment of limited stage small cell lung cancer (SCLC): a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1189.

18. Videtic GM, Stitt L. Patients who smoke during concurrent chemoradiation (ChT/RT) for limited small cell lung cancer (LSCLC) have decreased survival. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 1176.