Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

37 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

12-15 мая 2001 года, Сан-Франциско, США

ASCO 2001: Рак предстательный железы.

Д.А. Носов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва


Последние несколько лет ознаменовались отдельными достижениями в области диагностики, прогноза и лечения рака предстательной железы (РПЖ). Данные многочисленных клинических исследований, в которых изучались эти проблемы, были представлены на 37-ой сессии ASCO.

Роль PSA в скрининге рака предстательной железы.

Несмотря на негативные результаты одного из ранних исследований (1), свидетельствующие о нецелесообразности скрининга РПЖ у мужчин c отсутствием симптомов заболевания, многие исследователи по-прежнему считают, что ценность таких диагностических мероприятий как определение уровня ПСА в комплексе с трансректальным пальцевым исследованием существенно повышается при дополнительном использовании трансректального УЗИ.

Подведены итоги многоцентрового скринингового исследования, в котором на протяжении 3-х осуществлялся мониторинг значений ПСА более чем у 14000 мужчин (возраст 55-74 года) (2). При этом только у 1,9% мужчин с исходным значением ПСА 0-0.99 нг/мл через 3 года зафиксировано повышение его уровня более 4 нг/мл. При исходных значениях ПСА 1-1.99 нг/мл, 2-2.99 нг/мл и 3-3.99 нг/мл вероятность повышения ПСА > 4 нг/мл через 3 года составляла 4,5%, 23,6% и 66% соответственно. Таким образом, мужчины с изначальным уровнем ПСА более 2 нг/мл требуют ежегодного скринингового трансректального обследования с определением ПСА.

С другой стороны, в наиболее многочисленной группе мужчин с исходным значением ПСА менее 2,0 нг/мл ежегодный скрининг теряет смысл и вероятно должен проводиться значительно реже.

Новые факторы прогноза и прогностическая модель при РПЖ.

Исходный уровень ПСА, клиническая стадия Т и градация по Gleason являются важнейшими прогностическими параметрами, определяющими вероятность рецидива болезни. Исследователи из Harvard Medical School (3) в 1998 г. использовали эти факторы для распределения больных локализованными формами РПЖ в различные группы риска (таблица №1).

Таблица №1.
Распределение больных РПЖ в группы риска.

Группа риска Стадия Т ПСА Gleason
Низкий риск Т1с /Т2а < 10 нг/мл < 6
Умеренный риск T2b 10-20 нг/мл 7
Высокий риск Т2с > 20 нг/мл >8

Представленные выше 3 прогностические параметра, позволяют также с высокой степенью вероятности предсказать риск экстракапсулярной инвазии опухоли, вовлечения в опухолевый процесс семенных пузырьков и регионарных л/у, и соответственно избежать неоправданно частого выполнения радикальной простатэктомии (4).

В настоящее время общепринятые факторы прогноза пытаются дополнить 2 новыми параметрами, которые основаны на результатах трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы: а) наличие опухолевой периневральной инвазии и в) отношение числа морфологически позитивных биопсий и/или биопсий с высоким индексом Gleason к общему числу биопсий (5, 6).

Исследователи из University of California (San Francisco) использовали процентное соотношение позитивных биопсий для стратификации больных в группе высокого риска (т.е. ПСА >15 нг/мл, Т3 и Gleason >7). В этой группе вероятность развития рецидива заболевания через 3 года после радикальной простатэктомии был значительно выше у тех пациентов, у которых частота позитивных биопсий превышала 66% (7) (таблица №2).

Таблица 2.
Вероятность рецидива заболевания в зависимости от результатов трансректальной биопсии.

% позитивных биопсий 3-летняя безрецидивная выживаемость
0-33% 16%
34-66% 32%
>66% 40%

Таким образом, прогностическая модель для больных локализованными формами РПЖ постепенно совершенствуется и дополняется параметрами доступными в рутинной клинической практике.

Андрогеннезависимые формы РПЖ.

Продолжительность ремиссий, развившихся после андрогенной блокады у пациентов метастатическими формами РПЖ, составляет в среднем 19 мес. Гормонотерапия второй линии может способствовать кратковременному (2-4 мес.) снижению уровня ПСА в сыворотке крови только в 25% случаев. При развитии гормонорезистентности на фоне ранее выполненной максимальной андрогенной блокады в первую очередь необходимо исключить прием антиандрогенов (эффект удаления андрогенов). Такая тактика приводит к падению ПСА у 15%-35% больных (8).

Как известно, кетоконазол ингибирует синтез андрогенов надпочечниками и может быть эффективен в 10%-20% случаях в качестве монотерапии. J.Smoll et al. (9) доложили результаты исследования CALGB 9583, в котором 260 пациентов были рандомизированы в две группы. При развитии резистентности на фоне андрогенной блокады всем больным отменяли антиандрогены, далее в первой группе (n=132) за больными только наблюдали, во второй (n=128) - после прекращения терапии антиандрогенами дополнительно назначали кетоконазол 400 мг 3 раза в день и гидрокортизон в ежедневной дозе 40 мг. Частота объективных эффектов в первой и второй группе составила 4% и 13% соответственно (р=0.016). Отсутствие различий в показателях выживаемости исследователи объясняют тем, что больные вошедшие в группу наблюдения, в дальнейшем после прогрессирования заболевания получали терапию кетоконазолом (cross-over).

Очень интересные данные привел V.Dyer et al. (National Cancer Institute, Bethesda) (10). Автор использовал комбинацию кетоконазол/гидрокортизон + алендронат (бисфосфанат) при лечении 52 больных с прогрессированием болезни после отмены андрогенов. Частота "маркерного ответа" при использовании комбинации достигла 54% в сравнении с 36% в группе получавшей только кетоконазол/гидрокортизон.

В настоящее время не наблюдается заметного прорыва в области химиотерапии РПЖ. Наиболее часто используемой комбинацией в лекарственной терапии РПЖ является митоксантрон + преднизолон. Причем добавление глюкокортикоидов обеспечивает заметное улучшение качества жизни больных (11).

Другой активный препарат при лечении гормонорезистентных форм РПЖ - эстрамустин, который обладает умеренной антимикротубулярной активностью и доказанным синергизмом in vitro с другими цитостатиками также нацеленными на микротрубочковый аппарат опухолевых клеток - таксанами (12). Эффективность эстрамустина в режиме монотерапии (10-16 мг/кг веса/день) не превышает 8% (13). Эти данные послужили основанием для проведения 1/2 фазы клинических исследований по изучению комбинации паклитакасела и эстрамустина. Результаты 2 фазы клинического исследования, доложенные на сессии ASCO 2001, продемонстрировали более высокую эффективность комбинированной терапии с тенденцией к улучшению показателей выживаемости больных (14). Данные других исследований, в которых изучалась комбинация паклитаксел+эстрамустин, также показали высокий уровень "маркерного ответа" (снижение ПСА >50%) на комбинированную терапию - от 53% до 63% (15-19).

Поэтому многие с нетерпением будут ждать результаты многоцентрового рандомизированного исследования SWOG 9916, где сравнение проводится между 2 комбинациями митоксантрон/преднизолон и паклитаксел/эстрамустин.

Новые "мишени" противоопухолевой терапии РПЖ.

Frederick R Ahmann (Arizona Cancer Center) подвел итоги 3 фазы многоцентрового рандомизированного плацебо контролируемого исследования, в котором изучалась роль приномостата (AG3340) - ингибитора матриксметаллопротеиназы, в комбинации митоксантрон + преднизон (М/П) у больных гормонорефрактерным РПЖ (20). Всего 406 пациентов диссеминированным РПЖ, ранее не получавшие химиотерапии, были рандомизированы в 3 лечебные группы. Результаты представлены в таблице3.

Таблица 3.
Результаты применения AG3340 у больных раком простаты.

Группы М/П+плацебо М/П+AG (5 мг) М/П+AG (10 мг)
"Маркерный" (ПСА) ответ (%) 14,8% 15,1% 14,7%
Время до "маркерного" рецидива 6,8 мес. 8,9 мес. 6,5 мес.
Время до симптомного прогрессирования 7,7 мес. 8,6 мес. 8,3 мес.
Общая выживаемость 14,8 мес. 15,1 мес. 14,7 мес.

При медиане наблюдения 7,3 мес. непосредственные и отдаленные результаты лечения существенно не отличались. Предварительные результаты рандомизированного исследования MRC PR05 показали незначительное снижение частоты симптомного прогрессирования болезни в костях и уровня смертности у больных РПЖ, дополнительно получающих клодронат 2080 мг/сутки на фоне стандартного гормонального лечения. David Dearnaley подвел первые итоги этого исследования, в которое было включено 311 пациентов с наличием костных метастазов, подтверждаемым результатами радиоизотопного исследования скелета (21). Терапия проводилась в течение 3-х лет или до появления симптомов прогрессирования болезни в костях, или смерти пациентов от основного заболевания.

Медиана времени до прогрессирования в группе получавшей клодронат (n=155) достигла 23,6 мес. в сравнении с 19,3 мес. в плацебо контролируемой группе (n=156), показатели выживаемости составили 36,8 мес. и 28,4 мес. соответственно. Гастроинтестинальная токсичность и повышение уровня ЛДГ в лечебной группе регистрировались значительно чаще - 9%. Однако автор предупредил, что эти данные пока не позволяют выработать какие-либо стандартные рекомендации по использованию клодроната у этой категории больных.

Результаты другого исследования, в котором оценивалась эффективность антагониста эндотелина-А - атрасентана (АВТ-627) у пациентов симптомными формами диссеминированного РПЖ после хирургической кастрации, доложил M.Carducci (Johns Hopkins University) (22). Предыдущие экспериментальные работы продемонстрировали, что гиперэкспрессия пептида эндотелина-I и его последующее взаимодействие с рецепторами эндотелина-А, плотность которых при метастазах в кости резко повышена, приводит к ингибированию апоптоза и стимуляции остеобластной и пролиферативной активности опухолевых клеток.

У пациентов (n=95, n=89), получавших различные дозы ABT-627, клиническая и маркерная стабилизация сохранялись достоверно дольше - 184-196 дней и 20 недель соответственно, в то время как при назначении плацебо эти же показатели составили 129 дней и 10 недель (р<0.5).

В ближайшее время планируется проведение 3 фазы клинического изучения этого препарата, причем не только при РПЖ, но и при почечноклеточном раке и глиоме.

Литература:

1. Krahn MD, Mahoney JE, Eckman MH, Trachtenberg J, Pauker SG, Detsky AS. Screening for prostate cancer: a decision analytic view. JAMA. 1994;272:773-780.

2. Crawford ED, Chia D, Andriole L Jr, et al. PSA changes as related to the initial PSA: data from the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer (PLCO) Screening Trial. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 706.

3. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA. 1998;280:969-974.

4. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer: a multi-institutional update. JAMA. 1997;277:1445-1451.

5. Graefen M, Ohori M, Karakiewicz PI, et al. Quantification of total and high-grade cancer in biopsy cores improves the prediction of failure after radical prostatectomy (RP). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 730.

6. Quinn DI, Henshall SM, Haynes A, Stricker PD, Grygiel JJ, Sutherland L. Independent preoperative effect of percentage of biopsies positive for cancer and biopsy perineural invasion in localized prostate cancer treated with radical prostatectomy. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 747.

7. Grossfeld GD, Broering JM, Latini D, Li Y, Henning M, Carroll PR. Predicting disease recurrence in high-risk patients undergoing radical prostatectomy using percent positive biopsies: results from CaPSURE. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 703.

8. Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1993;11:1566-1572.

9. Small EJ, Halabi S, Picus J, Dawson N, Chen Y, Vogelzang NJ. A prospective randomized trial of antiandrogen withdrawal alone or antiandrogen withdrawal in combination with high-dose ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: results of CALGB 9583. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 695.

10. Dahut WL, Dyer V, Arlen P, et al. A randomized phase II trial of ketoconazole (KT) and alendronate (AL) versus ketoconazole in androgen independent prostate cancer (AIPC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 737.

11. Culine S, Droz JP. Chemotherapy in advanced androgen-independent prostate cancer 1990-1999: a decade of progress? Ann Oncol. 2000;11:1523-1530.

12. Williams JF, Muenchen HJ, Kamradt JM, Korenchuk S, Pienta KJ. Treatment of androgen-independent prostate cancer using antimicrotubule agents docetaxel and estramustine in combination: an experimental study. Prostate. 2000;44:275-278.

13. Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer. 1993;71:1098-1099.

14. Berry W, Gregurich M, Dakhil S, Hathorn J, Asmar L. Phase II randomized trial of weekly paclitaxel (Taxol®) with or without estramustine phosphate in patients with symptomatic, hormone-refractory, metastatic carcinoma of the prostate (HRMPC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 696.

15. Hudes GR, Manola J, Conroy J, Habermann T, Wilding G. Phase II study of weekly paclitaxel (P) by 1-hour infusion plus reduced-dose oral estramustine (EMP) in metastatic hormone-refractory prostate carcinoma (HRPC): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 697.

16. Hartley-Asp B, Natale RB, Dreicer R, et al. Phase II study of weekly intravenous (IV) estramustine phosphate (EMP IV) 2000 mg/m2 in patients with hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 731.

17. Solit DB, Kelly WK, Fallon M, et al. Phase I/II study of intravenous (IV) estramustine (EMP), paclitaxel and carboplatin (Hi-TEC) in patients with castrate, metastatic prostate cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 735.

18. Hartley-Asp B., Natale RB. et al. Estramustine and paclitaxel in metastatic androgen independent (AI) prostate cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 748.

19. Athanasiadis A, Tsavdaridis D, Athanassiades I, et al. Paclitaxel (P) and estramustine phosphate (EP) in patients with hormone refractory prostate cancer (HRPC) -- a phase II study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 755.

20. Ahmann FR, Saad F, Mercier R, et al. Interim results of a phase III study of the matrix metalloprotease inhibitor prinomastat in patients having metastatic, hormone refractory prostate cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 37th Annual Meeting; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 692.

21. Dearnaley DP, Sydes MR, on behalf of the MRC Pr05 collaborators. Preliminary evidence that oral clodronate delays symptomatic progression of bone metastases from prostate cancer: first results of the MRC Pr05 trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 37th Annual Meeting; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 693.

22. Carducci MA, Nelson JB, Padley RJ, et al. The endothelin-a receptor antagonist atrasentan (ABT-627) delays clinical progression in hormone refractory prostate cancer: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 37th Annual Meeting; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 694.