Материалы конгрессов и конференций

37 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

12-15 мая 2001 года, Сан-Франциско, США

ASCO 2001: Рак легкого.

Трякин А.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

За последнее десятилетие большинство докладчиков по раку легкого заканчивали свои выступления словами, что "только лучшее понимание биологии этой опухоли может улучшить результаты терапии распространенного рака легкого". В 2001г мы, наконец, располагаем новыми препаратами, возможно отвечающими нашим ожиданиям. На сессионных заседаниях, посвященных раку легкого, основное внимание было сосредоточено на больших рандомизированных исследованиях существующих препаратов, а также по I/II фазе небольших поисковых исследованиях с новыми агентами. Большинство рандомизированных исследований не смогли показать существенных преимуществ между основными текущими активными режимами при раке легкого.

Лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у пожилых.

Впервые успех химиотерапии у пожилых больных был показан Gridelli et al. в исследовании ELVIS [1], продемонстрировавшем лучшую выживаемость при монотерапии винорельбином в сравнении с лучшей поддерживающей терапией. В этом году Gridelli представил первые результаты исследования MILES (Multicenter Italian Lung Cancer Study) [2]. В данном исследовании пациенты старше 70 лет с IIIB/IV стадией НМРЛ рандомизировались в три группы: монотерапия винорельбином (30 мг/м² 1 и 8 дни), монотерапия гемцитабином (1200 мг/м² 1 и 8 дни), комбинация винорельбин/гемцитабин (25 мг/м² и 1000 мг/м² оба препарата в 1 и 8 дни). Курсы химиотерапии проводились с 3-недельным интервалом. Результаты исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1.
Результаты исследования MILES у пожилых больных НМРЛ.

Vn = винорельбин;
G = гемцитабин.

Основной задачей MILES было сравнение эффективности комбинированной химиотерапии и монотерапии. Не было выявлено различий в общей эффективности и выживаемости больных между комбинацией винорельбин/гемцитабин и монотерапией каждым из этих препаратов. Как и следовало ожидать, комбинированный режим приводил к достоверно большей токсичности. Важно отметить, что в данном исследовании не ставилась задача сравнить эффективность монотерапии гемцитабином и винорельбином между собой.

Результаты исследований ELVIS и MILES твердо поддерживают необходимость монотерапии у больных НМРЛ старше 70 лет. Нельзя однозначно сказать, какой из этих двух препаратов предпочтительней. Важно также отметить, что больным старше 70 лет в хорошем общем состоянии можно рекомендовать проведение платино-содержащей химиотерапии, так как по общему мнению не возраст, а общее состояние должно быть основным критерием отбора больного на лечение.

ECOG в прошлом году на ASCO представила ретроспективный анализ 5592 пожилых больных НМРЛ, подвергшихся либо наблюдению, либо цисплатин-содержащей химиотерапии с включением этопозида или паклитаксела [3].

Только 17% из этих пациентов было старше 70 лет, что далеко не соответствует их реальной доле в общей популяции. Тем не менее, анализ включенных больных не показал существенных различий в качестве жизни, времени до прогрессирования и 1- и 2-летней выживаемости по сравнению с молодыми пациентами. Лишь частота лейкопений и психоневрологическая токсичность (по типу астений или субъективное ухудшение когнитивных функций) были выше у пожилых.

В этом году Dr. Karen Kelly [4] из SWOG провела аналогичный ретроспективный анализ двух рандомизированных исследований: SWOG 9308, показавшее превосходство комбинации цисплатин/винорельбин над монотерапией цисплатином; и SWOG 9509, где сравнивались комбинации винорельбин/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин. Из 608 оцененных больных 117 (19%) имели возраст 70 лет и выше. Комбинация винорельбин/цисплатин переносилась больными хуже паклитаксела/карбоплатина, что отразилось в большей частоте прекращения терапии, особенно у пожилых больных. Кроме этого отмечена тенденция к худшей выживаемости пожилых пациентов, что не наблюдалось в анализе ECOG (табл. 2).

Таблица 2.
Выживаемость и токсичность в зависимости от возраста.

PCb = паклитаксел/карбоплатин;
VC = винорельбин/цисплатин.

Безопасность режима паклитаксел (200 мг/м²) + карбоплатин (AUC = 6) у пожилых подтвердил и Dr. T. Hensing [5]. В его исследовании больные распространенным НМРЛ получали данный режим (4 курса или до прогрессирования) c интервалом в 3 недели. Из 230 включенных пациентов 67 (29%) было і 70 лет, что больше соответствует реальной картине. Возраст пациентов не отразился ни на токсичности, ни на их выживаемости.

Химиотерапия распространенного НМРЛ.

За последнее десятилетие появились новые комбинации, улучшившие выживаемость по сравнению 80-ми годами. Большинство из них платино-содержащие и включают в себя такие новые препараты как доцетаксел, гемцитабин, иринотекан, паклитаксел и винорельбин.

В 1995г исследование ECOG первым продемонстрировало превосходство "новой" комбинации - паклитаксел/цисплатин - над этопозидом/цисплатином, которая на протяжении 15 лет была стандартом терапии НМРЛ в США [6]. В 1999г Юго-Западная Онкологическая группа (SWOG) показала одинаковую активность комбинаций паклитаксел/карбоплатин и винорельбин/цисплатин [7]. В прошлом году были доложены долгожданные результаты одного из самых больших исследований по химиотерапии НМРЛ - ECOG 1594[8]. В нем 1015 пациентов рандомизировались на одну из следующих схем лечения:

• Цисплатин (75 мг/м² в 1 день) + паклитаксел (135 мг/м² 24-часовая инфузия, 1 день) каждые 3 недели;
• Гемцитабин (1000 мг/м² 1, 8, 15 дни) + цисплатин (100 мг/м² в 1 день) каждые 4 недели;
• Доцетаксел (75 мг/м² в 1 день) + цисплатин (75 мг/м² в 1 день) каждые 3 недели;
• Паклитаксел (225 мг/м² 3-часовая инфузия в 1 день) + карбоплатин (AUC=6, в 1 день) каждые 3 недели.

Во всех режимах была достигнута схожая частота объективного эффекта и общая выживаемость. При этом наблюдалось умеренное увеличение безрецидивной выживаемости в группе цисплатин/гемцитабин. Результаты этих исследования обобщены в табл. 3.

Таблица 3.
Результаты некоторых последних рандомизированных исследований "двойных" режимов при НМРЛ.

C = цисплатин; Vp = этопозид; T = паклитаксел;
Cb = карбоплатин; Vn = винорельбин; G = гемцитабин;
D = доцетаксел.

В этом году исследователи представили 6 больших рандомизированных исследований по химиотерапии распространенного НМРЛ, в которых приняло участие свыше 3700 пациентов, главным образом, со стран Европы. Общая медиана выживаемости в них составила 9,1 мес., что сравнимо с 8 мес., достигнутыми в упомянутых выше исследованиях SWOG и ECOG.

На ASCО 2001 были доложены результаты крупного рандомизированного исследования из Италии [9], основные результаты которого представлены в табл. 4. Сравнивались три комбинации: гемцитабин (1250 мг/м² в 1 и 8 дни) + цисплатин (75 мг/м² в 1день) каждые 3 недели, винорельбин (25 мг/м² еженедельно 8 недель, далее 1 раз в две недели) + цисплатин (100 мг/м² каждые 4 недели) и паклитаксел (225 мг/м² в 1 день) + карбоплатин (AUC 6, в 1 день) каждые 3 недели. В группах с гемцитабином и винорельбином наблюдалось больше миелотоксичности, однако это не было клинически значимо. Dr. Scagliotti отметил, что тромбоцитопении в группе гемцитабин/цисплатин встречались реже при 3-недельной схеме, чем при классической 28-дневной. Около 36% больных после прогрессирования получали вторую линию терапии. Исследование показало одинаковую эффективность всех трех комбинаций как в частоте объективного ответа, так и выживаемости, что соответствует результатам более ранних исследований SWOG и ECOG.

Таблица 4.
Результаты исследования Итальянской Группы по изучению рака легкого.

C = цисплатин; G = гемцитабин;
Cb = карбоплатин; T = паклитаксел;
Vn = винорельбин.

Результаты другого рандомизированного исследования из Испании [10], схожим по дизайну с исследованиями из Италии и EORTC, обобщены в табл. 5. Сравнение комбинаций гемцитабин (1250 мг/м² в 1 и 8 дни) + цисплатин (100 мг/м² в 1 день) каждые 3 недели и гемцитабин (1000 мг/м² в 1 и 8 дни) + цисплатин (100 мг/м² в 1 день) + винорельбин (25 мг/м² в 1 и 8 дни) каждые 3 недели показало их одинаковую эффективность при большей токсичности последней. Второй основной задачей исследования было сравнение "безплатиновой" комбинации (гемцитабин/винорельбин с последующим режимом ифосфамид/винорельбин) со стандартной (гемцитабин/цисплатин). При одинаковых показателях выживаемости частота объективного ответа в экспериментальной группе была достоверно ниже.

Таблица 6.
Результаты исследования Испанской Группы по раку легкого 98-02.

C = цисплатин; G = гемцитабин;
Vn = винорельбин; I = ифосфамид
*P < .05 (достоверно).

В другом исследовании EORTC [11] также проводилось сравнение двух платиновых комбинаций (гемцитабин (1250 мг/м² в 1 и 8 дни) + цисплатин (80 мг/м² в 1день) каждые 3 недели и паклитаксел (175 мг/м², 3-часовая инфузия в 1д.) + цисплатин (80 мг/м² в 1день) каждые 3 недели между собой и с не содержащей платину режимом гемцитабин (1250 мг/м² в 1 и 8 дни) + паклитаксел (175 мг/м² 3-часовая инфузия в 1день). Токсичность всех режимов была сходна с несколько большей частотой тромбоцитопений в группе гемцитабин/цисплатин. В группе гемцитабин/паклитаксел наблюдалась тенденция к худшей выживаемости, не достигшей, однако, статистической достоверности. Основные данные суммированы в таблице 7.

Таблица 7.
Результаты исследования EORTC 8975.

C = цисплатин; T = паклитаксел; G = гемцитабин.

Результаты другого большого международного рандомизированного исследования ТАХ326 доложила Dr. Chandra Belani [12] (табл. 8). В исследовании участвовали 1220 ранее не леченных больных распространенным НМРЛ. Рандомизация осуществлялась на одну из следующих схем терапии:

• DC - доцетаксел 75 мг/м² и цисплатин 75 мг/м² каждые 3 недели;
• DCb - доцетаксел 75 мг/м² и карбоплатин (AUC 6) каждые 3 недели;
• VC - винорельбин 25 мг/м² еженедельно и цисплатин 100 мг/м² каждые 4 недели.

Таблица 8.
Результаты исследования ТАХ326.

*р = 0,047.

В группе доцетаксел/цисплатин было достигнуто незначительное, но статистически достоверное увеличение медианы выживаемости в сравнении с группой винорельбин/цисплатин. Обращает на себя внимание еще более худшая выживаемость больных, получавших доцетаксел/карбоплатин. К сожалению, дизайн исследования не позволяет непосредственно сравнить две группы с доцетакселом между собой, однако напрашивается вывод о превосходстве цисплатина над карбоплатином при НМРЛ. До настоящего времени практически не проводилось прямых сравнений цисплатин и карбоплатина при НМРЛ. В одном из исследований, доложенном на ECCO 10 [13], было показано достоверное преимущество выживаемости больных при комбинации паклитаксел/цисплатин в сравнении с режимом паклитаксел/карбоплатин.

Новые препараты в лечении НМРЛ.

Препараты, блокирующие эпидермальный фактор роста (ЭФР)

В настоящее анти-ЭФР препараты являются наиболее обещающими в терапии НМРЛ. Ранее было показано, что у 60% больных НМРЛ наблюдается гиперэкспрессия ЭФР. В группу анти -ЭФР входят моноклональные антитела к рецепторам ЭФР (С225) или ингибиторы фермента тирозинкиназы, передающего сигнал с рецептора ЭФР в клетку. Последняя группа представлена двумя препаратами - ZD1839 (IRESSA) и OSI774. IRESSA в настоящее время уже тестируется в III фазе 2 исследований при распространенном НМРЛ (паклитаксел/карбоплатин ± IRESSA и гемцитабин/цисплатин ± IRESSA), результаты которых ожидаются. Dr. Perez-Soler представил результаты II фазы исследования OSI774 у получавших ранее химиотерапию больных распространенным НМРЛ [14]. В исследование включались пациенты, опухоли которых содержали і 10% ЭФР-позитивных клеток. ОSI774 назначался по 150 мг/сут. К началу исследования из 57 больных свыше 60% имели анамнез своего заболевания > 12 мес., а 80% получили ранее > 2 линий химиотерапии. Объективный эффект составил 12,3 %, который наблюдался только при і 2+ гиперэкспрессии ЭФР. У всех "ответивших" пациентов развилась характерная токсичность - макуло-папулярная сыпь. Медиана выживаемости составила 8,6 мес. с 1-годичной выживаемостью 32%. В настоящее время проводится III фаза исследования с OSI774.

Ингибитор протеинкиназы С (PKC) - альфа в комбинации со стандартной химиотерапией.

Dr. Alan Yuen представил результаты исследования, посвященного препарату ISIS 3521 - ингибитору РКС - альфа [15]. РКС - альфа является важным медиатором в сигнальной трансдукции клеточного роста. ISIS 3521 назначался в виде 14-дневной инфузии в дозе 2мг/кг-сутки. В первый день каждого курса в качестве стандартной химиотерапии применялась комбинация паклитаксел/карбоплатин. В исследовании приняли участие 53 не получавших ранее химиотерапию больных распространенным НМРЛ. Объективный эффект составил 46% с медианой выживаемости 15,9 мес. и 1-годичной выживаемостью свыше 50%. Основной токсичностью были нейтропении. На основе этого исследования планируется начать III фазу исследования.

Ингибиторы матриксной металлопротеиназ (ММР) не улучшают эффективность стандартной химиотерапии при раке легкого.

ММР представляют собой группу ферментов, отвечающих за деградацию клеточного матрикса. ММР обнаружены во многих типах опухолей и ассоциируются с плохим прогнозом. Маримастат явился первым пероральным ингибитором ММР. Dr. Frances A. Shepherd сообщила результаты рандомизированного двойного слепого совместного исследования EORTC и NCIC-CTG, в котором приняло участие 555 больных мелкоклеточным раком легкого, достигших после химиотерапии полной или частичной регрессии опухоли [16]. После рандомизации пациенты получали либо маримастат 10 мг х 2 раза в день, либо плацебо. Не было зафиксировано различий в продолжительности как безрецидивной, так и общей выживаемости в обеих группах. Прием маримастата чаще сопровождался анорексией, тошнотой, летаргией и мышечными болями.

Другой новый ингибитор ММР - приномастат (AG3340) - был тестирован в III фазе исследования, где 686 больных распространенным НМРЛ получали приномастат/плацебо совместно с режимом паклитаксел/карбоплатин [17]. Также как и в опыте с маримастатом показатели выживаемости и частота объективного ответа в обеих группах не различалась. Основными побочными эффектами приномастата были со стороны опорно-двигательного аппарата (артралгии, утреннюю скованность, отек суставов).

Адъювантная химиотерапия НМРЛ.

В этом году на ASCO было два сообщения, касающихся роли адъювантной химиотерапии при IIIA стадии НМРЛ. В первом из них, представленном Dr. Ichinose [18], больные после резекции со стадией рIIIА - N2 рандомизировались в две группы: наблюдения или 3 курса адъювантной химиотерапии (цисплатин 80 мг/м² в 1день, виндезин 3 мг/м² в 1 и 8 дни) каждые 4 недели. В исследовании участвовало 119 пациентов, обе группы были хорошо сбалансированы по известным прогностическим признакам. Адъювантная химиотерапия не улучшила отдаленных результатов лечения: медиана выживаемости составила 35,5 мес. в группе комбинированной терапии и 35,2 мес. - при одном хирургическом лечении. 3-летняя выживаемость в обеих группах равнялась 49 %. Следует отметить, что получить все 3 запланированных курса химиотерапии смогли лишь 58 % пациентов.

Во втором исследовании, проведенном Dr. Wolf [19], приняло участие 150 радикально прооперированных больных с поражением лимфоузлов средостения (N2). После рандомизации пациенты получали либо стандартную лучевую терапию (СОД 60Гр), либо 4 курса химиотерапии ифосфамид + цисплатин с последующей лучевой терапией. В группе химиолучевого лечения выживаемость оказалась даже хуже, однако различия не достигли статистической достоверности. Основные результаты этих двух исследований представлены в табл. 9.

Таблица 9.
Основные результаты двух рандомизированных исследований по адъювантной терапии при III стадии НМРЛ.

ХТ - химиотерапия, ЛТ - лучевая терапия.

Полученные разочаровывающие результаты не являются неожиданными. Большинство исследований также не смогло выявить успеха от назначения адъювантной химиотерапии. Известно лишь два исследования с положительными результатами: одно из Японии, где адъювантно назначался препарат UFT [20] ; и второе из Финляндии, с применением комбинации циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин при ранних стадиях [21].

Комбинированная терапия нерезектабельного распространенного НМРЛ.

В последние годы накапливается все больше данных, подтверждающих преимущество конкурентной химиолучевой терапии перед их последовательным применением. Так, в одном из них, сообщенном Dr. K. Furuse [22], конкурентный расщепленный курс лучевой терапии с химиотерапией митомицином, винбластином и цисплатином улучшил выживаемость в сравнении с их последовательным использованием (16,5 мес. и 13,3 мес., соответственно).

В прошлом году на ASCO Dr. Walter Curran [23] сообщил результаты рандомизированного исследования RTOG, в котором было показано увеличение продолжительности жизни при проведении одновременной химиолучевой терапии по сравнению с последовательным использованием двух методов лечения при одновременном возрастанием частоты эзофагитов.

Другое исследование, сравнивающее последовательную и конкурентную химиолучевую терапию у 212 больных местно-распространенным НМРЛ, было предпринято Dr. F. Pierre [24]. В нем больные получали либо 3 полноценных курса винорельбин (30 мг/м² еженедельно 1 - 78 дни) + цисплатин (120 мг/м² 1, 29 и 57 дни) с последующей стандартной лучевой терапией (по 2 Гр, 6,5 недель, СОД 66 Гр) - группа А; либо ана-логичную лучевую терапию (с 1-го дня) конкурентно с этопозидом (50 мг/м² 1-5 и 29-33 дни) и цисплатином (20 мг/м² 1-5 и 29-33 дни) с последующими 3 курсами химиотерапии винорельбин (30 мг/м² еженедельно, 78 - 127 дни) + цисплатин (80 мг/м² 78 и 106 дни) - группа В. Планируемая кумулятивная доза цисплатина в обеих группах была одинакова.

Свыше 75% пациентов имели стадию IIIB. Токсичность, особенно эзофагиты, чаще наблюдались в группе В. При этом после двух лет наблюдения появилась тенденция к улучшению выживаемости в группе В, не достигшая, однако, статистической достоверности. Возможно, с увеличением срока наблюдения, различия станут достоверными. Основные результаты этого исследования представлены в табл. 10.

Таблица 10.
Результаты рандомизированного исследования по сравнению последовательной и одновременной химиолучевой терапии при НМРЛ.

В этом году исследовательская группа SWOG доложила обновленные результаты своего исследования № 9504 [25]. 83 пациента с доказанной при медиастиноскопии IIIB стадией НМРЛ, были пролечены одновременной лучевой (по 2 Гр с первого дня, СОД 61Гр) и химиотерапией (этопозид 50 мг/м² 1-5 и 29-33 дни + цисплатин 50 мг/м² 1, 8, 29, 36 дни) с последующими 3 курсами "консолидации" доцетакселом (75 - 100 мг/м²). При увеличении среднего срока наблюдения до 28 мес. медиана выживаемости больных составила 27 мес. Эти показатели значительно превосходят результаты другого ранее проведенного исследования SWOG 9019, в котором различия состояли лишь в режиме "консолидации" - этопозид/цисплатин. Данные представлены в табл. 11.

Таблица 12.
Показатели выживаемости в исследованиях SWOG 9019 и 9504.

P - цисплатин; E - этопозид; RT - лучевая терапия; D - доцетаксел.

Достигнутая медиана времени до прогрессирования (16 мес.) на 6 - 8 мес. лучше, чем в ранее проводимых кооперированных исследованиях. Интересно, что почти у трети больных с прогрессированием заболевания развивались метастазы в головной мозг. Это наблюдения даже позволило некоторым исследователям высказать идею о необходимости профилактического облучения головного мозга у больных местно-распространенным НМРЛ, закончившим комбинированное лечение.

Литература.

1. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1999;91:66-72.

2. Gridelli F, Perrone F, Cigolari S, et al. The MILES (Multicenter Italian Lung Cancer Study) phase 3 trial: gemcitabine+vinorelbine vs. vinorelbine and vs. gemcitabine in elderly advanced NSCLC patients. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1230.

3. Langer C, Manola J, Bernardo P, Bonomi P, Kugler A, Johnson D. Advanced age alone does NOT compromise outcome in fit non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) receiving platinum (DDP)-based therapy (TX): implications of ECOG 5592. Program and abstracts of the 36th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1912.

4. Kelly K, Giarritta S, Hayes S, et al. Should older patients (pts) receive combination chemotherapy for advanced stage non-small cell lung cancer (NSCLC)? An analysis of Southwest Oncology Trials 9509 and 9308. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Fran-cisco, California. Abstract 1313.

5. Hensing TA, Socinski MA, Schell MJ, Lee J, Lee J. Age does not alter toxicity or survival for patients (pts) with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with carboplatin (C) and paclitaxel (P). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1382.

6. Bonomi P, Kim K, Fairclough D, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2000;18:623.

7. Kelly K, Crowley J, Bunn P, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (PC) versus vinorelbine plus cisplatin (VC) in untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a Southwest Oncology Group (SWOG) trial. Program and abstracts of the 35th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 15-18, 1999; Atlanta, Georgia. Abstract 1777.

8. Schiller J, Harrington D, Sandler A, et al. A randomized phase III trial of four chemo-therapy regimens in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the 36th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.

9. Scagliotti G, De Marinis F, Rinaldi M, et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1227.

10. Alberola V, Camps C, Provencia M, et al. Cisplatin/gemcitabine vs. cisplatin/gemcitabine/vinorelbine vs sequential doublets of gemcitabine/vinorelbine followed by ifosfamide/vinorelbine in advanced non-small cell lung cancer: results of a Spanish Lung Cancer Group phase III trial (GEPC/98-02). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1229.

11. Van Meerbeeck J, Smit F, Lianes P, et al. A EORTC randomized phase III trial of three chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1228.

12. Rodriguez J, Pawel J, Pluzanska A, et al. A multicenter, randomized phase III study of docetaxel+cisplatin and docetaxel+carboplatin vs. vinorelbine+cisplatin in chemotherapy naive patients with advanced and metastatic non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1252.

13. Gatzemeier U, Rosell R, Belticher D, et al. Randomized Pan-European trial comparing paclitaxel/carboplatin versus paclitaxel/cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 973.

14. Perez-Soler R, Chachoua A, Huberman M, et al. A phase II trial of the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor OSI-774 following platinum based chemotherapy in patients with advanced EGFR expressing non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1235.

15. Yuen A, Halsey J, Fisher G, et al. Phase I/II trial of ISIS 3521, an antisense inhibitor of PKC-alpha, with carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1234.

16. Shepherd FA, Giaccone G, Debruyne C, et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of marimastat in patients with small cell lung cancer (SCLC) following response to first-line chemotherapy: and NCIC-CTG and EORTC study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 37th Annual Meeting; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 11.

17. Smylie M, Mercier R, Aboulafia D, et al. Phase III study of the matrix metalloprotease (MMP) inhibitor prinomastat in patients having advanced non-small cell lung cancer (NSCLC.) Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 37th Annual Meeting; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1226.

18. Ichinose Y, Tada H, Koike T, et al. A randomized phase III trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with completely resected stage IIIa-N2 non-small cell lung cancer: Japan Clinical Oncology Group (JCOG 9304) trial. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1241.

19. Wolf M, Muller H, Seifart U, et al. Randomized phase III trial of adjuvant radiotherapy vs. adjuvant chemotherapy followed by radiotherapy in patients with N2 positive non small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1242.

20. Wada H, Hitomi S, Teramatsu T. Adjuvant chemotherapy after complete resection in non-small-cell lung cancer. West Japan Study Group for Lung Cancer Surgery. J Clin Oncol. 1996;14: 1048-1054.

21. Niiranen A, Niitamo-Korhonen S, Kouri M, Assendelft A, Mattson K, Pyrhonen S. Adjuvant chemotherapy after radical surgery for non-small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol. 1992;10:1927-1932.

22. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17:2692-2699.

23. Curran WJ Jr, Scott C, Langer C, et al. Phase III comparison of sequential vs concurrent chemoradiation for patients (pts) with unresected stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): initial report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9410. Program and abstracts of the 36th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1891.

24. Pierre F, Maurice P, Gilles R, et al. A randomized phase III trial of sequential chemo-radiotherapy versus concurrent chemo-radiotherapy in locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC) (GLOT-GFPC NPC 95-01 study). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 1246.

25. Gaspar L, Gandara D, Chansky K, et al. Consolidation docetaxel following concurrent chemoradiotherapy in pathologic stage IIIb non-small cell lung cancer (NSCLC) (SWOG 9504): patterns of failure and updated survival. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Fran-cisco, California. Abstract 1255.