Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

37 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

12-15 мая 2001 года, Сан-Франциско, США

ASCO 2001: ОПУХОЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА.

О.Б.Кармановская
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта возникают как правило у людей среднего и пожилого возраста, чаще диагностируются в распространенных стадиях заболевания и характеризуются плохим прогнозом. На 37 ежегодной конференции Американского Общества Клинической Онкологии (American Society of Clinical Oncology -ASCO) в Сан-Франциско в мае 2001 было представлено множество интересных сообщений, касающихся диагностических процедур, лечения больных с разными стадиями опухолей желудочно-кишечного тракта. Некоторым из них посвящено данное сообщение.

Рак пищевода.

Стандартное лечение больных операбельным раком пищевода включает в себя оперативное лечение или сочетание оперативного и химиолучевых методов лечения. Подобное лечение обеспечивает 2-летнюю продолжительность жизни приблизительно 30% больных. Остается открытым вопрос увеличивает ли продолжительность жизни больных местнораспространенным раком пищевода добавление химиотерапии к оперативному вмешательству.

Доктор P.Clark [1] представил результаты крупного рандомизированного исследования (MRC), сравнившего продолжительность жизни больных операбельным раком пищевода, получивших оперативное или комбинированное лечение. В исследование было включено 802 больных с верифицированным раком нижней трети пищевода, большинство из которых - мужчины. В группе комбинированного лечения больным перед операцией проводилось 2 курса химиотерапии каждые 4 недели: цисплатин 80 мг/м2 1 день и постоянная инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 1г/м2 в течение 1-4 суток. В обеих группах на усмотрение врача допускалось также применение предоперационной лучевой терапии. Девять процентов больных в обеих группах получили лучевую терапию (СОД 25 Гр). Послеоперационные осложнения и летальность (10%) были высокими в обеих группах и существенно не отличались. Результаты: средняя продолжительность жизни в группе оперативного лечения составила 13,3 месяца, в группе комбинированной терапии - 17,2 месяца; двухлетняя выживаемость составила соответственно 34% и 43%. Результаты, полученные при лечение большой группы больных, свидетельствуют, что 2 курса предоперационной химиотерапии достоверно улучшают отдаленные результаты лечения операбельного рака пищевода.

Аналогичное исследование, предпринятое в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, пришло к совершенно противоположным выводам [2]. Четыреста сорок больных раком пищевода были рандомизированы на 2 группы: в 1 группе больным проводилась предоперационная химиотерапия цисплатином 100 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в суточной дозе 1000 мг/м2 в виде продолжительных инфузий в 1-5 дни; во второй группе больным проводилось только оперативное лечение. В этом исследовании общая продолжительность жизни и время до прогрессирования существенно не отличались между группами, в связи авторы сделали вывод о бесполезности предоперационной химиотерапии при местнораспространенном раке пищевода. Различие в результатах применения предоперационной химиотерапии лишь еще раз подчеркивает необходимость проведения крупномасштабных многоцентровых рандомизированных исследований для определения оптимальной тактики лечения больных операбельным раком пищевода.

Рак желудка.

В течение последних нескольких лет активно изучается роль различных режимов химиотерапии в лечении больных распространенным раком желудка. В исследовании EORTC, опубликованном в 1991 году было доказано преимущество режима FAMTX (5-фторурацил, метотрексат и адриамицин) перед режимом FAM (5-фторурацил, адриамицин, митомицин) при лечении больных распространенным раком желудка [3]. Частота объективного эффекта составила для группы FAMTX 41%, для группы FAM - 9%, средняя продолжительность жизни составила соответственно 42 и 29 недель. Режим FAMTX был признан стандартным режимом и в течение последующих 10 лет исследователи использовали его в качестве контрольного при сравнении с комбинациями на основе новых цитостатиков. Было показано, что при использовании комбинаций с включением цисплатина достоверно чаще регистрировали объективный противоопухолевый эффект по сравнению "бесплатиновыми", что позволило в ряде исследований улучшить показатели общей выживаемости больных метастатическим раком желудка [4,5]. На основании этого циссплатин стал активно включаться в режимы химиотерапии рака желудка.

Доктор Cocconi G. представил на ASCO результаты рандомизированного исследования, сравнивающего режимы FAMTX и PELF (цисплатин 40 mg/m2 1 и 5 дни; эпирубицин 30 mg/m2 1 и 5 дни; лейковорин 100 mg/m2 внутривенно 1-4 дни и 5-FU 300 mg/m2 внутривенно 1-4 дни). Двести больных метастатическим раком желудка были разделены на 2 группы. В группе PELF частота объективного эффекта составила 38%, в группе FAMTX - 21%. К сожалению, также не было показано заметных преимуществ по средней продолжительности жизни (7,7 и 6,9 месяцев соответственно), в группе PELF более выраженными были побочные эффекты в виде тошноты-рвоты и диареи [6].

В I фазе исследования, проведенном в Университете г. Глазго в Шотландии изучались токсичность и переносимость капецитабина, перорального фторпиримидина, в комбинации с цисплатином в дозе 60 мг/м2 1 день и эпирубицином в дозе 50 мг/м2 каждые 3 недели у больных с аденокарциномой желудка [7]. Оказалось, что лечение капецитабином в режимах до 1000 мг/м2 дважды в день в течение 14 дней хорошо переносится больными. Анализ фармакокинетики продемонстрировал, что капецитабин хорошо усваивается даже у больных с резекцией желудка в анамнезе. Концентрация препарата в крови аналогична наблюдаемой при проведении длительных внутривенных инфузий 5-фторурацила. Частота объективного эффекта составила 39%, что делает перспективным проведение рандомизированного исследования по сравнению перорального приема капецитабина и длительных внутривенных инфузий 5-фторурацила в комбинации ECF.

Несмотря на постепенное увеличение продолжительности жизни больных раком желудка, получающих химиотерапию, прогноз для таких больных остается неблагоприятным. Большое количество исследований, изучающих новые цитостатики и комбинации на их основе, проводится во всем мире. Одним из перспективных кандидатов для включения в комбинации для лечения больных раком желудка является иринотекан. Доктор C Pozzo сообщил результаты кооперированного исследования по сравнению эффективности и токсичности комбинации иринотекана и цисплатина (иринотекан 200 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 каждые 3 недели) или иринотекана и 5-фторурацилаа с лейковорином (иринотекан 80 мг/м2, лейковорин 500 мг/м2 2 часа и 5 -фторурацил 2 г/м2 инфузия в течении 22 часов еженедельно 6 недель с повтором после недельного интервала) у больных распространенным раком желудка [8]. В исследование включено 148 больных, оценить на настоящий момент удалось результаты лечения 78 больных. Частота объективного эффекта в группе иринотекан+цисплатин составила 28%, в группе иринотекан+5-фторурацил и лейковорин - 39%, при этом токсичность в группах существенно не отличалась. На основании полученных данных, комбинация иринотекана и 5-фторурацила в сочетании с лейковорином была отобрана для проведения рандомизированного исследования у больных метастатическим раком желудка.

Рак поджелудочной железы.

С 1997 года, после демонстрации Burris и коллегами результатов рандомизированного исследования, доказавшего преимущества гемцитабина перед 5-фторурацилом, стандартом лечения рака поджелудочной железы является монотерапия гемцитабином [9]. К сожалению, два новых крупных рандомизированных клинических исследования, представленных на ASCO в этом году и сравнивающих гемцитабин в монотерапии и в комбинации с 5-фторурацилом продемонстрировали неутешительные результаты [10,11].

В исследовании ECOG [10] 327 больных распространенным раком поджелудочной железы были рандомизированы на 2 группы: в 1 группе больным назначался гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 еженедельно в течение 3-4 недель, во второй группе - аналогичные дозы гемцитабина и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2. Средняя продолжительность жизни составила соответственно 5,4 и 6,7 месяцев.

В аналогичном итальянском исследовании [11] 92 больных раком поджелудочной железы получали лечение стандартными дозами гемцитабина в монотерапии или гемцитабином в комбинации с инфузиями 5-фторурацила 200 мг/м2 в течение 6 недель с интервалом в 3 недели. Существенных различий между 2 режимами по частоте объективного эффекта или средней продолжительности жизни также получено не было.

Таким образом, сегодня стандартом лечения больных раком поджелудочной железы является монохимиотерапия гемцитабином. Добавление 5-фторурацила не приводит к улучшению результатов лечения.

Колоректальный рак.

Новой тенденцией в лечении колоректального рака является внедрение в клиническую практику препаратов, направленных на поражение определенных молекулярных мишеней. Несколько клинических исследований посвящено препаратам, мишенью которых является рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР).

По данным, представленным на ASCO в 2000 году, приблизительно 70% опухолей желудочно-кишечного тракта имеют гиперэкспрессию рецептора ЭФР [12]. Поэтому исследования в этом направлении представляются очень перспективными. В этом году на ASCO доктор Leonard Saltz представил результаты исследования препарата цетуксимаб (cetuximab - IMС-С225), который является моноклональным антителом к рецептору ЭФР, в сочетании с иринотеканом [13]. Лечение проводилось 121 больному с прогрессированием на фоне иринотекана. Оказалось, что при совместном использовании иринотекана и IMC-C225 частота объективного противоопухолевого эффекта составила 22,5% при средней продолжительности эффекта 186 дней.

В сообщении Leichman et al. освещена роль измерения в ткани колоректального рака уровня тимидилатсинтетазы, тимидинфосфорилазы и дигидропиримидиндегидрогеназы для прогноза чувствительности опухоли к химиотерапии 5-фторурацилом [14]. При низком уровне вышеуказанных ферментов ожидаемая частота объективного эффекта на химиотерапию фторпроизводными составляет не менее 50%. Частота встречаемости таких высокочувствительных опухолей составляет от 15 до 20%.

Предсказать уровень тимидилат синтетазы в ткани опухоли можно также по уровню тимидилат синтетазы в мононуклеарах периферической крови, что часто технически более просто. Эта концепция изложена в сообщении Elsaleh [15].

Роль Панорекса (моноклональные антитела к антигену 17-1А)в адъювантной терапии колоректального рака изучается в клинических исследованиях уже 10 лет. Ранее было показано, что адъювантная терапия Панорексом после радикальной операции у больных колоректальным раком II-III стадиями (стадии B и C по Дюксу) улучшает отдаленные результаты по сравнению с оперативным лечением только. C.Punt и коллеги [16] сообщили о результатах рандомизирпованного исследования, в которое было включено 2700 больных колоректальным раком III стадии. После радикальной операции больные получали адъювантную химиотерапию 5-фторурацилом-лейковорином (режим Мэйо), 5-фторурацил-лейковорин в сочетании с Панорексом или только Панорекс. Определено, что добавление Панорекса не улучшает отдаленные результаты адъювантной химиотерапии 5-фторурацилом и лейковорином. Больные, получавшие только Панорекс, демонстрировали худшие показатели безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с химиотерапией.

На протяжении нескольких последних лет спорным является вопрос о целесообразности адъювантной химиотерапии рака толстой кишки II стадии. В этой связи Schrag и коллегами было предпринято ретроспективное исследование результатов лечения 3700 больных раком толстой кишки II стадии. В течение 3 месяцев после резекции толстой кишки 31% больных из этой группы получили адъювантную химиотерапию [17]. Пятилетняя выживаемость составила 77% для больных, получавших адъювантную химиотерапию, и 78% - для не получавших. В группе больных с неблагоприятным прогнозом (опухоль Т4, обструкция или перфорация), адъювантную химиотерапию получили 38% больных. Пятилетняя выживаемость составила для больных из группы химиотерапии 62%, для больных из группы наблюдения - 60%. Хотя исследование не является рандомизированным, оно позволяет сделать следующие выводы: значительное число больных раком толстой кишки II стадии получает в США адъювантную химиотерапию; заметных преимуществ больным раком толстой кишки II стадии адъювантная химиотерапия не дает.

Два года назад были сообщены результаты рандомизированных исследований, продемонстрировавших лучшие результаты комбинации в составе иринотекана, 5-фторурацила и лейковорина перед 5-фторурацилом и лейковорином только. С тех пор комбинации с включением иринотекана являются стандартными для проведения химиотерапии метастатическим колоректальным раком и используются в контрольной группе при сравнении со всеми другими новыми комбинациями. В исследовании Intergroup 9741 планировалось сравнить эффективность нескольких режимов с включением иринотекана и оксалиплатина у больных метастатическим колоректальным раком [18]. Больные в группе А получали иринотекан 275 мг/м2 1 день, лейковорин 20 мг/м2 и 5-фторурацил 400 мг/м2 2-5 дни каждые 3-4 недели, в группе Б - оксалиплатин 130 мг/м2 1 день, лейковорин 20 мг/м2 и 5-фторурацил 320 мг/м2 1-5 дни каждые 3-4 недели, в группе С - лейковорин 20 мг/м2 и 5-фторурацил 425 мг/м2 1-5 дни каждые 3-4 недели. Режим с иринотеканом был выбран на основе результатов I фазы исследования, проведенной в клинике Мэйо, режим с оксалиплатином на основе исследований проведенных в Европе. После лечения первых 61 больного в группе А и 47 больных в группе В набор в исследование был прекращен в связи с высокой смертностью от токсичности (в группе А умерли 6 больных, в группе В-4, несмотря на снижение доз оксалиплатина до 100 мг/м2 и 5-фторурацила до 240 мг/м2). Авторы сделали выводы, что высокая смертность, обусловленная токсичностью лечения, не позволяет рекомендовать для использования в практике изученные комбинации. Вместе с тем режим иринотекана, используемый в исследовании Intergroup, отличается от режима ранее показавшего свое преимущество перед ЛВ/5-ФУ (Кампто вводили в дозе 125 мг/м2 в/в капельно в течение 90 мин. с последующим введением лейковорина 20 мг/м2 струйно и 5-фторурацила 500 мг/м2 струйно еженедельно 4 недели каждые 6 недель). Именно эта комбинация должна использоваться для лечения больных метастатическим колоректальным раком.

При лечении больных распространенным колоректальным раком дискуссионным остается вопрос о продолжительности химиотерапии. Целесообразно ли продолжение химиотерапии у больных, достигнувших объективного эффекта? Или же после достижения эффекта необходимо наблюдение за больными, что позволяет избежать кумулятивной токсичности и других серьезных побочных эффектов, которые также влияют на продолжительность жизни? В этой связи Maughan и коллеги предприняли исследование, в котором 354 пациента были рандомизированы на 2 группы: в первой группе больным после 12 недельного проведения химиотерапии (5-фторурацил и лейковорин, постоянные инфузии 5-фторурацила или ралтитрексид) лечение прекращалось, во второй группе лечение продолжалось до прогрессирования болезни или признаков токсичности [19]. Средняя продолжительность жизни в группе наблюдения составила 11,8 месяцев, в группе, продолжающей химиотерапию - 11,2 месяца; двухлетняя выживаемость составила соответственно 18% и 14% (результаты статистически недостоверны). Полученные данные свидетельствуют, что длительное назначение химиотерапии до признаков прогрессирования или токсичности не приводит к улучшению отдаленных результатов, но сопровождается повышением токсичности.

Библиография.

1. Clark P. Surgical resection with or without pre-operative chemotherapy in oesophageal cancer: an updated analysis of a randomised controlled trial conducted by the UK Medical Research Council Upper GI Tract Cancer Group. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 502.

2. Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak TF, et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N Engl J Med. 1998;339:1979-1984.

3. Wils JA, Klein HO, DJ Wagener, et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin--a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol. 1991;9:2077-2078.

4. Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2000;14:2648-2657.

5. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol. 1997;1:261-267.

6. Cocconi G, Carlini P, Gamboni A, et al. PELF is more active than FAMTX in metastatic gastric carcinoma (MGC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 501.

7. Evans T, Paul J, McInnes A, et al. A phase I and PK study of capecitabine in combination with epirubicin (E) and cisplatin (C) [Ecc] in patients with advanced oesophagogastric (OG) adenocarcinoma. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 651.

8. Pozzo C, Bugat R, Peschel C, et al. Irinotecan in combination with CDDP or 5-FU and folinic acid is active in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: final results of a randomised phase II study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 531.

9. Burris HA III, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.

10. Berlin J, Catalano P, Thomas J, Kluger J, Haller DG, Benson AB III. A phase III study of gemcitabine in combination with 5-FU vs gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma (E2297): an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 505.

11. Di Costanzo F, Sdrobolini A, Carlini P, et al. Gemcitabine (GEM) alone or in combination with 5-FU continuous infusion (CI) in the treatment of advanced pancreatic cancer (APC): a GOIRC randomized phase II trial. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 612.

12. Baselga J, Horning SJ. Targeting the EGF receptor: a clinical reality. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Integrated Symposium.

13. Saltz L, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 7.

14. Leichman CG, Gallinger S, Sinicrope F. Integration of molecular biology in the diagnosis and treatment of colorectal cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Education Session.

15. Elsaleh H, Grieu F, Jospeh D, et al. Thymidylate synthase genotype and survival benefit from chemotherapy in patients with colorectal cancer. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 493.

16. Punt CJ, Nagy A, Douillard J, et al. Edrecolomab (17-1A antibody) alone or in combination with 5-fluorouracil based chemotherapy in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: results of a phase 3 study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 487.

17. Schrag D, Gelfand S, Bach P, Begg C. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer: insight from a SEER-Medicare cohort. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 488.

18. Morton RF, Goldberg RM, Sargent DJ, Fuchs CS, O'Connell MJ. Oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 combined with 5FU/leucovorin (LV) in advanced colorectal cancer (CRC): an NCCTG/CALGB study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 495.

19. Maughan T, James R, Kerr D, et al. Continuous vs intermittent chemotherapy for advanced colorectal cancer: preliminary results of the MRC Cr06b randomised trial. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 498.