20-23 мая 2000 года, Новый Орлеан, США
В продолжении очередного съезда ASCO Кампто был одним из наиболее часто упоминаемых препаратов. Как и ранее, наибольший интерес к препарату был проявлен при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта и легкого. Однако в этом году появились данные об активности Кампто и при других опухолях.
Колоректальный рак.
Год назад были сообщены предварительные результаты двух исследований, в которых изучали целесообразность добавления Кампто (иринотекан) к 5-ФУ и лейковорину при проведении первой линии химиотерапии у больных колоректальным раком (режим СFL). Больные в контрольных группах получали 5-ФУ и лейковорин только (режим FL). Учитывая схожесть критериев включения в оба протокола, в этом году представлен объединенный анализ, который показал, что добавление Кампто к 5-ФУ и лейковорину достоверно увеличивает время до прогрессирования на 2,5 месяца и продолжительность жизни на 2,4 месяца [1].
Одновременно был проведен анализ результатов терапии CFL или FL в зависимости от прогностических факторов [2]. Было показано, что важнейшими прогностическими факторами, улучшающие результаты химиотерапии были общее хорошее состояние больных, нормальный уровень ЛДГ, билирубина, гемоглобина и лейкоцитов, а также метастатическое поражение одного органа или одной анатомической зоны. Назначение CFL достоверно улучшило результаты терапии по сравнению с FL, при этом наибольший выигрыш (увеличение продолжительности жизни с 16,2 мес. при назначении FL до 26,4 мес. при назначении CFL) был отмечен у больных с нормальным уровнем ЛДГ (см. таблицу 1).
Таблица 1.
Эффективность химиотерапии в зависимости от уровня ЛДГ.
| Уровень ЛДГ | Время до прогрессирования | Продолжительность жизни | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| СFL | FL | p. | СFL | FL | p. | |
| Нормальный | 9,3 мес. | 4,7 мес. | <0.001 | 26,4 мес. | 16,2 мес. | 0.007 |
| Повышенный | 5,6 мес. | 3,7 мес. | 0.023 | 10,7 мес. | 10,4 мес. | 0.69 |
Таким образом, одним из показаний к назначению режима CFL является нормальный уровень ЛДГ у больных метастатическим колоректальным раком.
О преимуществе комбинации Кампто и 5-ФУ в сравнении с 5-ФУ только свидетельствуют результаты исследования Graeven et al. у больных колоректальным раком при проведении первой линии химиотерапии [3]. В этом исследовании Кампто в дозе 125 мг/м2 , лейковорин 20 мг/м2 и 5-ФУ 500 мг/м2 назначали еженедельно 4 недели с повторением курса после 2 недельного перерыва (режим А); Кампто 350 мг/м2 чередовали с назначением лейковорина 20 мг/м2 и 5-ФУ 425 мг/м2 1-5 дни каждые 6 недель (режим Б); лейковорин 20 мг/м2 и 5-ФУ 425 мг/м2 1-5 дни каждые 4 недели 1-5 дни (режим В). Предварительные результаты представлены в таблице 2 и свидетельствуют о большей эффективности и меньшей токсичности при еженедельном введении Кампто и лейковорина с 5-ФУ (режим А).
Таблица 2.
Сравнение различных режим Кампто и режима Мэйо при колоректальным раке.
| Режим А | Режим Б | Режим В | |
|---|---|---|---|
| Число больных | 33 | 42 | 42 |
| Частота объективного эффекта | 47% | 39% | 24% |
| Нейтропения 3-4 ст. | 2% | 15% | 2% |
| Диарея 3-4 ст. | 6% | 22% | 19% |
| Стоматит 3-4 ст. | 0% | 7% | 10% |
Ранее была продемонстрирована зависимость эффекта у больных колоректальным раком от величины дозы Кампто. Именно этим объясняется интерес к применению высоких (500 мг/м2) доз этого препарата у больных колоректальным раком в качестве химиотерапии первой линии [4]. Лечение начинали с дозы Кампто 350 мг/м2 и при отсутствии токсичности 3-4 степени последующие курсы проводили в дозе 500 мг/м2 каждые 3 недели. В исследование было включено 49 больных, из которых 40 получило Кампто в дозе 500 мг/м2 при проведении второго курса и 31 больной получили 2 и более курсов Кампто в высокой дозе. Объективный эффект для всех 49 больных составил 25%, для 40 больных с эскалацией дозы Кампто до 500 мг/м2 -27% и для 31 больного с 2 и более курсами Кампто в высокой дозе - 36%. Время до прогрессирования для всей группы составило 6,4 месяца, а продолжительность жизни 17,9 месяцев. Основными проявлениями токсичности была нейтропения 3-4 степени (59%) с развитием фебрильной нейтропении у 20% больных и диарея 3-4 степени (41%). Авторы сделали вывод, что высокие дозы Кампто могли быть введены 2/3 больным колоректальным раком, что позволило достигнуть прекрасных результатов лечения.
Какой режим введения Кампто оптимален с точки зрения эффективности и токсичности при проведении второй линии больным колоректальным раком с прогрессированием после 5-ФУ? Van Cutsem et al.[5] изучил три различных подхода в назначении Кампто. Первая группа получала Кампто в фиксированной дозе 350 мг/м2 каждые 3 недели; вторая - начинала с дозы 250 мг/м2, увеличивая впоследствии до 350 и 500 мг/м2 при отсутствии признаков токсичности 3-4 степени; в третью группу включались больные с повышенным риском развития диареи (на основании повышенного уровня билирубина и креатинина, сниженного уровня гемоглобина, плохого общего состояния, наличия метастазов в нескольких органах), которым назначали Кампто в дозе 250 мг/м2 с повышением до 350 и 500 мг/м2 пери отсутствии токсичности 3-4 степени. Как следует из таблицы 3 в группе 2 зарегистрирована высокая эффективность терапии при наименьшей токсичности.
Таблица 3.
Эффективность различных режим Кампто при проведении второй линии химиотерапии.
| 1 группа | 2 группа | 3 группа | |
|---|---|---|---|
| Число больных | 36 | 60 | 65 |
| Средне число курсов | 5 | 5 | 4 |
| Объективный эффект | 10% | 17% | 7% |
| Нейтропения 3-4 степени* | 47 % | 32% | 45% |
| Диарея 3 ст* | 36% | 20% | 28% |
| Тошнота и рвота 3 ст.* | 25% | 21% | 20% |
Авторы делают вывод о пользе проведения первого курса Кампто в сниженной дозе с последующим повышением до 500 мг/м2 при отсутствии токсичности.
Вопросу оптимального режима введения Кампто было посвящено еще одно исследование [6]. Больным с метастазами колоректального рака с прогрессированием после 5-ФУ назначали режим А: Кампто 350 мг/м2 каждые 3 нед.; режим Б: Кампто 125 мг/м2 еженедельно; режим В: Кампто 250 мг/м2 каждые 2 недели; режим Д: Кампто в суточной дозе 10 мг/м2 постоянная инфузия 14 дней. Результаты лечения представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Эффективность и токсичность различных режимов Кампто при проведении химиотерапии второй линии.
| A | Б | В | Д | |
|---|---|---|---|---|
| Число больных | 41 | 38 | 46 | 49 |
| Объективный эффект | 17% | 8% | 17% | - |
| Диарея 3 ст. | 2% | 10% | 4% | 22% |
| Нейтропения 3-4 ст. | 17% | 14% | 15% | 7% |
Делается вывод о преимуществе 2-3 недельных введений Кампто перед еженедельным введением или постоянной инфузией препарата.
Возможно ли улучшить результаты лечения больных колоректальным раком с прогрессированием после химиотерапии 5-ФУ? В этом исследовании были сравнены два режима: режим А подразумевал введение Кампто 180 мг/м2 1 день, лейковорин 500 мг/м2 1,2 дни, 5-ФУ 2,4 г/м2 постоянная инфузия 1,2 дни, оксалиплатин 85 мг/м2 15 день, лейковорин 500 мг/м2 15,16 дни, 5-ФУ 2,4 г/м2 постоянная инфузия 15,16 дни с повторение курса на 28 день; режим Б - оксалиплатин 85 мг/м2 и Кампто 200 мг/м2 1 день каждые 3 недели. В таблице 5 приведены результаты лечения и токсичность [7].
Таблица 5.
Эффективность и токсичность различных комбинаций Кампто при проведении второй линии химиотерапии.
| Режим А | Режим Б | |
|---|---|---|
| Число больных | 32 | 29 |
| Объективный эффект | 16% | 28% |
| Время до прогрессирования | 8 мес. | 10 мес. |
| Продолжительность жизни | 10 мес. | 12 мес. |
| Нейтропения 3-4 ст. | 32% | 14% |
| Диарея 3-4 ст. | 4% | 1% |
| Нейротоксичность 3-4 ст. | 38% | 37% |
Очевидно, что у больных с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии 5-ФУ включение этого препарата при проведении второй линии химиотерапии не улучшает результаты лечения. Комбинация Кампто и оксалиплатина обладает высокой эффективностью и низкой токсичностью и может быть рекомендована для проведения второй линии химиотерапии больных колоректальным раком.
Рак поджелудочной железы.
Гемцитабин является практически единственным препаратом рекомендованным для проведения химиотерапии распространенного рака поджелудочной железы. Ранее был показан синергизм противоопухолевого действия гемцитабина и Кампто. С этих позиций выглядит обоснованно изучение комбинации гемцитабина и Кампто у больных раком поджелудочной железы, ранее не получавших химиотерапии[8]. Гемцитабин назначали в дозе 1000 мг/м2 в/в 30 минут с последующим введением Кампто 100 мг/м2 в/в 90 минут 1 и 8 дни каждые 3 недели. Лечение получили 45 больных. Объективный эффект отмечен у 9 (20%) больных. Время до прогрессирования составило 3 мес., а продолжительность жизни 6 месяцев. Основными проявлениями токсичности были нейтропения и тромбоцитопения. Авторы сделали вывод об эффективности изученной комбинации. В настоящее время проводится рандомизированное сравнение гемцитабина и гемцитабина в комбинации с Кампто у больных раком поджелудочной железы.
Рак легкого.
В течение многих лет стандартной химиотерапией первой линии мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) является комбинация этопозида и цисплатина. В исследовании, проведенном японскими учеными впервые за многие годы удалось улучшить результаты лечения МРЛ за счет применения Кампто [9]. В исследование включались больные распространенной формой МРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Им назначали комбинацию Кампто 60 мг/м2 1,8.15 дни и цисплатин 60 мг/м2 1 день каждые 4 недели или комбинацию цисплатина 60 мг/м2 1 день и этопозида 80 мг/м2 1-3 дни каждые 4 недели. Всем больным проводили 4 курса терапии. В исследование планировали включить 230 больных, но оно было прекращено досрочно после набора 154 больных в связи с достоверно лучшими результатами в группе больных, получавшей Кампто. Так частота объективного эффекта при назначении Кампто и цисплатина составила 89% и только 67% при цисплатине и этопозиде, средняя продолжительность жизни 420 дней и 300 дней соответственно, 1-годичная выживаемость - 60% и 40%. Лучшая эффективность комбинации Кампто и цисплатина была достигнута при одновременно меньшей гематологической токсичности. Авторы делают вывод, что комбинация Кампто и цисплатина должна считаться стандартной для проведения химиотерапии первой линии больных МРЛ с распространенным процессом.
У больных IIIB-IV стадиями немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в рандомизированном исследовании сравнили эффективность и токсичность комбинаций DC (Таксотер 60 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 каждые 3 недели) или DI (Таксотер 60 мг/м2 1 день и иринотекан 60 мг/м2 1,8 дни каждые 3 нед.) [10]. Результаты лечения представлены в таблице 6 и свидетельствуют о равной эффективности двух изученных комбинаций.
Таблица 6.
Результаты сравнения комбинаций DI и DC.
| DC | DI | |
|---|---|---|
| Число больных | 51 | 57 |
| Объективный эффект | 37,3% | 31,6% |
| Продолжительность жизни | 50,3 нед. | 45,6 нед. |
При назначении DС чаще наблюдали тошноту, для режима DI более характерной была диарея. Нейтропения одинаково часто встречалась при использовании обеих комбинаций. Авторы сделали вывод о том, что обе изученные комбинации эффективны при лечении распространенного НМРЛ. Комбинация DI как "бесплатиновая" отобрана для дальнейшего изучения в рамках большого рандомизированного исследования.
На прошлогоднем ASCO было доложено, что комбинация Кампто и цисплатина является одной из наиболее активных режимов при распространенном НМРЛ. На основании этого было решено использовать эту комбинацию с последующей лучевой терапией у больных III стадией НМРЛ [11]. Первоначально проводили 2 курса химиотерапии цисплатином 80 мг/м2 1,29 дни и Кампто 60 мг/м2 1,8.15, 29, 36, 43 дни, а затем на 57, 64, 71, 78, 85 и 92 дни. С 57 дня начинали лучевую терапию в дозе 2 Гр до суммарной дозы 60 Гр. Лечение получили 68 больных. Частота объективного эффекта составила 63%, медиана продолжительности жизни еще не достигнута, 1-годичная выживаемость составила 72%. Основными проявлениями токсичности при проведении химиотерапии была нейтропения и диарея, при проведении химиолучевого лечения - нейтропения и эзофагит. Авторы сделали вывод, что комбинация Кампто и цисплатина существенно сокращает размеры опухоли, делая более благоприятным проведение последующей лучевой терапии. Еженедельное введение Кампто на фоне лучевой терапии повышает чувствительность опухоли к повреждающему действию лучевой терапии.
Герминогенные опухоли яичка.
Можно считать неожиданным сообщение об эффективности Кампто у больных герминогенными опухолями с прогрессированием после химиотерапии с включением цисплатина [12]. Такие больные имеют плохой прогноз и только 20-30% из них способны достигнуть полной регрессии при проведении химиотерапии. В исследовании 14 больным с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии назначали цисплатин 100 мг/м2 1 день и Кампто 100-200 мг/м2 1,15 дни каждые 4 недели. Полная и частичная регрессии отмечены у 4 и 4 больных соответственно, частота объективного противоопухолевого эффекта составила 57%. Из них 6 остаются без признаков болезни при среднем сроке наблюдения 52 (5-125) месяцев. Данное исследование демонстрирует, что комбинация Кампто и цисплатина обладает выраженной эффективностью у больных герминогенными опухолями с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии.
Рак яичников.
У 25 больных раком яичников, ранее не получавших химиотерапию была изучена эффективность и токсичность комбинации цисплатина 60 мг/м2 1 день и Кампто 60 мг/м2 1,8,15 дни каждые 28 дней [13]. Полная регрессия отмечена у 2 больных, еще у 17 больных зарегистрирована частичная регрессия. Частота объективного эффекта составила 76%. Медиана продолжительности жизни составила 38 месяцев. Основными проявлениями токсичности была нейтропения, диарея и тошнота и рвота. Комбинация Кампто и цисплатина продемонстрировала высокую эффективность у больных раком яичников и нуждается в дальнейшем изучении в качестве химиотерапии первой линии.
Выводы.
У больных колоректальным раком:
У больных мелкоклеточным раком легкого
У больных немелкоклеточным раком легкого
У больных герминогенными опухолями
У больных раком яичника
1. Saltz L.B., Douillard J., Pirotta N. et al. Combined analysis of two phase III randomized trials comparing irinotecan, fluorouracil, leucovorin vs fluorouracil alone as first-line therapy of previously untreated metastatic colorectal cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 938.
2. Knight R.D., Miller L.L., Pirotta N. et al. First-line irinotecan, leucovorin especially improves survival in metastatic colorectal cancer patients with favorable prognostic indicator. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 991.
3. Graeven U., Ridwelski K., Manns M. et al. Irinotecan with bolus 5-fluorouracil and folinic acid in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: an active and safe regimen. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 952.
4. Ychou M., Kramar A., Raoul J.L. et al. Final results of a phase II study using CPT-11 high dose (500 mg/m2) as first line chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 966.
5. Van Cutsem E., Dirix L., Van Laethem J. et al. A randomized phase II trial of three different regimens of irinotecan (CPT-11): a fixed dose of 530 mg/m2, oe an individual dose optimisation or a risk factor optimisation in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with 5FU. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 946.
6. Huinink W.T., Moiseyenko V. Glimelius B. et al. A randomized phase II multicenter trial of irinotecan using different schedules in patients with metastatic colorectal cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 951.
7. Yves B., Mousseau M., Gamelin E. et al. Final results of CPT-11 and L-OHP combination versus alternated combination of LV5FU2+CPT-11/LV5FU2+LOHP in 5FU resistant advanced colorectal cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 978.
8. Rocha Lima C., Savarese D., Bruckner H. et al. Multicenter phase II trial of first-line irinotecan and gemcitabine in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1023.
9. Noda K., Nishiwaki Y., Kawahara M. et al. Randomized phase III study of irinitecan and cisplatin versus etoposide and cisplatin in extensive-disease small-cell lung cancer: Japan clinical oncology group study (JCOG9511). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1887.
10. Takeda K., Yamamoto N., Negoro S. et al. Randomized Phase II Study of Docetaxel (DOC) plus cisplatin (CDDP) versus Doc plus irinotecan in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC); a West Japan thoracic oncology group (WJTOG) study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1944.
11. Yamamoto N., Fukuoka M., Negoro S. et al. A phase II study of induction chemotherapy with CPT-11 and cisplatin followed by thoracic radiation combined with weekly CPT-11 in patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1953.
12. Nomoto T., Miki T., Nakao M. et al. Salvage chemotherapy with CPT-11 and cisplatin for cisplatin refractory germ cell cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1383.
13. Sugiyama T., Yakushiji M., Noda K. et al. Irinotecan and cisplatin as first-line chemotherapy in advanced ovarian cancer: Japan CPT-11 Study group trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1556.
