Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

36 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

20-23 мая 2000 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2000: опухоли желудочно-кишечного тракта

О.Б. Кармановская

Местно-распространенный рак пищевода. Поиски нового режима химиолучевого лечения.

Целью исследования Dr. Minsky et al. [1] было сравнить 2 режима химиолучевого лечения больных с местнораспространенным раком пищевода. Больные были рандомизированы на 2 группы: одна группа получала стандартную дозу лучевой терапии до суммарной дозы 50,4 Гр, другая группа высокую-64,8 Гр. Химиотерапия в обеих группах была одинаковой: в 1 и 5 неделю лучевой терапии пациентам проводились длительные инфузии 5-фторурацила в течение 4 дней и инфузия цисплатина в 1 день лечения.

Промежуточные результаты исследования, включившего 230 пациентов, таковы: средняя выживаемость в группе стандартного лечения составила 17,5 месяцев, в группе высокой дозы - 12,9 месяцев. Двухлетняя выживаемость составила соответственно 33% и 24%. Как и ожидалось в "высокодозной" группе проявления токсичности регистрировались гораздо чаще. Таким образом, данное исследование показало, что назначение высоких доз лучевой терапии при местнораспространенном раке пищевода не приводит к улучшению результатов лечения.

Рак поджелудочной железы. Попытки повысить эффективность лечения

BAY12-9566 или Гемцитабин

В исследовании по III фазе Moore et al. сравнили результаты лечения распространенного рака поджелудочной железы новым ингибитором металлопротеиназ BAY12-9566 и гемцитабином [2]. В исследование включено 275 больных с нерезектабельной опухолью, не получавших ранее специфического лечения. Результаты исследования приведены в таблице 1

Таблица 1.
Эффективность BAY12-9566 и Гемцитабина у больных раком поджелудочной железы.

  Гемцитабин BAY12-9566
Время до прогрессирования 3,4 месяца 1,7 месяцев
Продолжительность жизни 6,7 месяцев 3,7 месяцев

Таким образом, новый антиангиогенный препарат из группы ингибиторов металлопротеиназ BAY12-9566 продемонстрировал отсутствие активности при лечении рака поджелудочной железы. Гемцитабин остается стандартным эффективным препаратом при данном заболевании.

Нужно ли проведение адъювантной химиотерапии или химиолучевой терапии у больных раком поджелудочной железы после хирургического лечения? После выполнения операции 530 больных раком поджелудочной железы были разделены на три группы: наблюдение, химиотерапия 5-фторурацилом и лейковорином (режим Мэйо) или химиолучевая терапия (облучение 40 Гр и 5-фторурацил) [3]. Предварительный анализ показал, что добавление лучевой терапии к химиотерапии не приводит к улучшению результатов лечения (продолжительность жизни 14 месяцев) по сравнению с химиотерапией, в связи с чем включение больных в эту группу прекращено. В то же время отмечается тенденция к увеличения продолжительности жизни больных, получавших химиотерапию по сравнению с наблюдением только (19,5 мес. и 13,5 мес. соответственно). Авторы делают вывод о бесперспективности химиолучевой терапии и планируют новое исследование в котором больные будут получать химиотерапию режимом Мэйо или гемцитабином.

Адъювантное терапия рака желудка: за и против

Рак желудка с его многочисленными, но не специфическими симптомами диагностируется, как правило, уже на поздних стадиях заболевания. Каждый год в США регистрируется 22000 новых случаев и 13000 человек умирает от этого заболевания. Излечить рак желудка возможно только, если удается провести радикальную резекцию желудка или гастрэктомию с полным удалением регионарных лимфоузлов. В США ежегодно выполняется 7000 радикальных резекций. Нужно ли дополнительное лечение больным после выполнения радикальной операции по поводу рака желудка? Проведенные ранее исследование не показали улучшения отдаленных результатов при проведении адъювантной терапии [4,5]. Сразу несколько исследований, представленных на ASCO, были посвящены адъювантной терапии.

В ретроспективном исследовании, проведенном в Италии Di Bartolomeo et al. [6], сравнивались результаты лечения 274 больных местнораспространенным раком желудка (T3-4, N+). Одна группа больных получала только оперативное лечение, другая группа получала химиотерапию этопозидом, доксорубицином и цисплатином до операции и 5-фторурацилом с лейковорином после операции. 5-ти летняя выживаемость в группе наблюдения составила 48%, в группе химиотерапии -52%, разница статистически недостоверна.

В исследовании, проведенном Ducreux et al. [7] пациенты были рандомизированы на 2 группы: больным в первой группе была произведена только радикальная резекция желудка (D2), больным во второй группе в послеоперационном периоде проводилось 4 курса химиотерапии по схеме: Цисплатин 100 мг/м2 1 день, 5-фторурацил 1000 мг/м2 1-5 день в виде длительных инфузии каждые 4 недели. Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3.
Результаты оперативного или комбинированного лечения рака желудка

  Операция + химиотерапия Операция
Продолжительность жизни 46 мес. 44 мес.
2-летняя выживаемость 65% 64%
4-летняя выживаемость 51% 47%

Вновь, как и в предыдущем исследовании, не получено убедительных данных, что проведение адъювантной химиотерапии улучшает результаты оперативного лечения рака желудка.

Однако на пленарной секции ASCO были представлены данные и в пользу адъювантной терапии после радикальной резекции желудка. Большое рандомизированное исследованное, инициированное SWOG и поддержанное Intergroup, возможно изменит представление о стандартах лечения радикально прооперированных больных раком желудка [8].

В исследование включено 603 больных аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного соединения стадии Ib-IV, в общем удовлетворительном состоянии, адекватно питающиеся (не менее 1500 Ккал в день), с нормальной функцией печени и почек. Всем больным была произведена радикальная операция. Больные были рандомизированы на 2 группы. В первой группе пациенты не получали адъювантного лечения. Во второй группе получали лечение по следующей схеме:

  • 1 курс химиотерапии 5-фторурацилом 425 мг/м2 и лейковорин 20 мг/м2 1-5 день
  • 1 укороченный курс химиотерапии 5-фторурацил 400 мг/м2 и лейковорин 20 мг/м2 1-4 день в 1 неделю лучевой терапии
  • лучевая терапия суммарная доза 45Гр фракциями по 1,8 Гр
  • 1 укороченный курс химиотерапии 5-фторурацил 400 мг/м2 и лейковорин 20 мг/м2 1-3 день в последнюю неделю лучевой терапии
  • 2 курса химиотерапии 5-фторурацилом 425 мг/м2 и лейковорин 20 мг/м2 1-5 день спустя 1 месяц

Хотя химиолучевое лечение было токсичным, в целом оно признано переносимым. Зарегистрировано 3 смерти от токсичности, токсичность 3-4 степени отмечена у 73% больных (гематологическая, гастроинтестинальная, инфекционная).. Результаты исследования после 4 лет наблюдения представлены в таблице

Таблица 4.
Результаты адъювантной химиолучевой терапии и наблюдения у больных раком желудка после оперативного лечения.

  Наблюдение ХТ +ЛТ
Число больных 275 281
Средний возраст 59 лет 60 лет
Безрецидивная выживаемость 19 месяцев 30 месяцев
Продолжительность жизни 28 месяцев 35 месяцев
3-летняя выживаемость 40% 50%
4-летняя выживаемость 30% 46%
Первые рецидивы:
в остаточной части желудка или анастомозе 29% 19%
регионарные лимфоузлы 72% 68%
отдаленные метастазы 18% 35%

Таким образом, этого исследование показало достоверное 10% улучшение 3-летней выживаемости у больных, получавших адъювантную комбинированную терапию. Возможно, такая схема лечения станет новым стандартом терапии больных раком желудка в общем удовлетворительном состоянии с высоким риском рецидива (II и III стадия), после радикально выполненного оперативного лечения.

Новый подход к лечению метастатического рака желудка.

Fielding J. et al. продемонстрировали на ASCO результаты исследования по III фазе, в котором изучалась эффективность нового антиангиогенного препарата из группы ингибиторов металлопротеиназ - маримастата [9]. В исследование включались больные диссеминированным раком желудка, достигшие объективного эффекта или стабилизации на момент окончания химиотерапии. В дальнейшем 369 больных, включенных в исследование, были разделены на группу, получавших плацебо, или группу, больные в которой получали маримастат. Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5.
Продолжительность жизни при приеме маримастата или плацебо.

  Маримастат Плацебо
Продолжительность жизни 167 дней 135 дней
1-летняя выживаемость 20% 14%

Маримастат обладал хорошей переносимостью, основным проявлением токсичности была мышечно-суставная боль. У больных, принимавших маримастат, отмечено достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с плацебо.

Рак толстой кишки.

Значение лимфаденоэктомии для улучшения результатов лечения больных колоректальным раком.

В исследовании INT 0089 LeVoyer и коллеги [10] изучили влияние объема выполненной лимфаденоэктомии на выживаемость больных раком толстой кишки стадиями N0 и N1. Из 3411 больных у 548 не было признаков метастазов в лимфоузлах. Как и ожидалось, выживаемость снижалась пропорционально количеству вовлеченных в метастатический процесс лимфоузлов. И соответственно, чем больше лимфоузлов было удалено, тем лучше была выживаемость. Эта зависимость прослеживалась даже в группе больных со стадией N0. Возможно, это связано с удалением микрометастазов опухоли, в связи с чем дальнейшая адъювантная химиотерапия оказалась более эффективной. К сожалению, исследование не ответило на вопрос: какое оптимальное (минимальное) количество лимфоузлов необходимо удалять при выполнении операции?

Sucamal Saha и коллеги представили данные многоцентрового исследования, оценившего роль техники выявления сторожевого лимфоузла (ближайший к опухоли лимфоузел, через который происходит отток лимфы из зоны опухолевого роста) [11]. Оценено 93 больных раком толстой кишки, 41 больной раком ректосигмоидного отдела и 25 - раком прямой кишки. Сторожевой лимфоузел, выявленный с помощью инъекции 1% раствора лимфазурина в области опухоли кишечника, исследовался с толщиной среза от 20 до 40 микрон. Всего исследовано 2425 лимфоузлов, уровень ложнонегативных результатов (отсутствие метастазов в сторожевых лимфоузлах, но наличие их в других группах удаленных лимфоузлов) оказался очень низким - 4% (7 больных). В дискуссии по данному вопросу доктор Monica Bertagnolli отметила, что на настоящий момент нет данных об улучшении выживаемости больных раком толстой кишки, которым произведена расширенная лимфодиссекция. Она подчеркнула важность развития методики выявления сторожевого лимфоузла и необходимость проведения рандомизированных исследований для выяснения роли этой техники в лечении рака толстой кишки.

Адъювантная терапия колоректального рака

Несколько исследований, представленных на ASCO, были посвящены адъювантной терапии колоректального рака. Asha Saini и коллеги представили результаты рандомизированного исследования, сравнившего эффективность лечения стандартного лечения по схеме Мэйо и длительных инфузий 5-фторурацила и лейковорина [12]. В исследование включено 760 больных колоректальным раком II и III стадий. Больные в 1 группе получали лечение по схеме 5-фторурацил 425 мг/м2 + лейковорин 20 мг/м2 1-5 дни, больным во второй группе проводились длительные 12-недельные инфузии 5-фторурацила в суточной дозе 300 мг/м2. Среднее время наблюдения в этом исследовании пока менее 2 лет, но предварительные результаты уже демонстрируют меньшую токсичность длительных инфузий.

Аналогичное исследование Poplin et al. также сравнивало эффективность длительных инфузии 5-фторурацила и струйного введения 5-фторурацила и лейковорина при лечении больных II и III стадией рака толстой кишки [13]. Исследование, включившее 1078 пациентов, было начато в начале 90-х годов и все включенные больные получали также левамизол, стандартный для того времени препарат в схемах полихимиотерапии. Конечный статистический анализ продемонстрировал очень небольшие преимущества продолжительных инфузий 5-фторурацила. Однако токсичность в группе струйного введения оказалась более тяжелой, как и в предыдущем исследовании.

Доктор Sargent и коллеги провели метаанализ 7 исследований, в котором 3351 больной раком толстой кишки (стадии В и С по Дюксу) получали только оперативное лечение или дополнительно адъювантную терапию 5-фторурацилом и лейковорином или 5-фторурацилом и левамизолом [14]. Больные были разделены на 4 возрастные группы. Все возрастные группы, за исключением больных старше 70 лет, получили значительные преимущества от химиотерапии. Данное исследование подтвердило приоритет комбинаций на основе 5-фторурацила в адъювантном лечении больных колоректальным раком из группы высокого риска. В дискуссии по данному вопросу Eric van Cutsem отметил, что необходимо исследование новых цитостатиков: Кампто, оксалиплатина и оральных фторпиримидинов - UFT и капецитабина. UFT и капецитабин имеют фармакокинетику аналогичную инфузиям 5-фторурацила, в связи с чем ожидается их более высокая эффективность при данной патологии.

Новые препараты

L.D.Saltz et al. проанализировали результаты двух многоцентровых исследований по III фазе, сравнивающих иринотекан с 5-фторурацилом и лейковорином и 5-фторурацил с лейковорином в качестве химиотерапии 1 линии диссеминированного рака толстой кишки [15]. Оба исследования доказали существенные преимущества в безрецидивной и общей выживаемости схемы с включением иринотекана. Применение схемы с включением иринотекана уменьшает риск смерти на 21%. В обзоре состояния химиотерапии диссеминированного рака толстой кишки доктор Haller отметил в дискуссии, что комбинация иринотекана, 5-фторурацила и лейковорина должна стать стандартной комбинацией при лечении этой патологии. 5-фторурацил в монорежиме не может больше рассматриваться как стандарт лечения больных диссеминированным колоректальным раком.

Интересные данные представил Bergsland [16] о проводившейся в Университете Калифорнии II фазе рандомизированного исследования антиангиогенного препарата rhuMAb VEGF (рекомбинантное человеческое моноклональное антитело в сосудистому эндотелиальному фактору роста). Сто четыре пациента диссеминированным раком толстой кишки были рандомизированы на три группы: 5-фторурацил + лейковорин, 5-фторурацил +лейковорин + низкие дозы rhuMAb VEGF или 5-фторурацил +лейковорин + высокие дозы rhuMAb VEGF. Больным с прогрессированием после 5-фторурацила и лейковорина назначали rhuMAb VEGF в монорежиме. Результаты исследования представлены в таблице 6.

Таблица 6.
Результаты лечения диссеминированного рака толстой кишки с использованием rhuMAb VEGF.

  Объектив- ный эффект Время до прогрес- сирования Продолжи- тельность жизни
5-фторурацил + лейковорин 20% 5,2 месяца 13,3 месяца
5-фторурацил + лейковорин + низкие дозы rhuMAb VEGF 34% 9 месяцев 17,3 месяца
5-фторурацил + лейковорин + высокие дозы rhuMAb VEGF 38% 7,2 месяца 16,1 месяцев

Добавление rhuMAb VEGF к химиотерапии увеличило частоту объективных эффектов, удлинило время до прогрессирования и продолжительность жизни больных. Это исследование впервые продемонстрировало перспективность подавления ангиогенеза в опухоли толстой кишки для улучшения результатов химиотерапии. Теперь очередь за исследованиями III фазы.

Reference

1. Minsky BD, Berkey B, Kelesn DK, et al. Preliminary results of Intergroup INT 0123 randomized trial of combined modality therapy (CMT) for esophageal cancer: standard versus high-does radiation therapy. In: Program and abstracts of the American Society of Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 927.

2. Moore MJ, Hamm J, Eisenberg P, et al. A comparison between gemcitabine and matrix metallprotease inhibitor BAY 12-9566 in patients with advanced pancreatic cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 930.

3. Neoptolemos J.P., Dunn J.A., Moffitt D.D. et al. ESPAC-1 interim results: a European, randomized study to assess the role of adjuvant chemotherapy (5FU+folonic acid) and adjuvant chemoradiation (40GY+5FU) in resectable pancreatic cancer. Program and abstracts of the American Society of Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 923.

4. Gastrointestinal Tumor Study Group. A comparison of combination chemotherapy and combined modality therapy for locally advanced gastric carcinoma. Cancer 1982; 49:1771-1777.

5. HermansJ, BonenkampJJ, Boon MC, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J. Clin. Oncol. 1993; 11:1441-1447.

6. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Bordogna G, et al. Improved adjuvant therapy outcome in resected gastric cancer patients according to node involvement: 5-year results of a randomized study by the Italian Trials in Medical Oncology (ITMO). In: Program and abstracts of the American Society of Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 934.

7. Ducreux M, Nordiner B, Ychou M, et al. Resected Gastric Adenocarcinoma: randomized trial of adjuvant chemotherapy with 5FU-cisplatyin. In: Program and abstracts of the American Society of Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 932.

8. Macdonald JD, Small S, Benedetti J, et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy and improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and GE junction: results of Intergrouр Study INT-0116 (SWOG9008). In: Program and abstracts of the American Society of Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1.

9. Fielding J, Scholefield J, Stuart R. A randomized double-blind placebo-controlled study of mariastat in patients with inoperable gastric adenocarcinoma. In: Program and abstracts of the American Society of Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 929.

10. Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al. Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes removed. a secondary analysis of INT 0089. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 925.

11. Saha S, Bilchik AJ, Wiese D, et al. The phase II study for upstaging of colorectal cancer (CRCA) by sentinel lymph node mapping (SLNM) technique: a multi-center trial. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 926.

12. Saini A, Cunningham D, Norman AR, et al. A multicenter randomized trial of protracted infusion (PNI) 5-FU compared to 5-FU folinic acid as adjuvant therapy for colorectal cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology263th Annual Meeting; 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 928.

13. Poplin E, Benedetti J, Estes, et al. A phase III randomized trial of bolus 5-FU/leucovorin/levamisole vs. 5-FU continuous infusion levamisole as adjuvant therapy for high risk colon cancer (SWOG 9415/INT 0153). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology263th Annual Meeting; 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 931.

14. Sarent D, Goldberg R, MacDonald J, et al. Adjuvant chemotherapy for colon cancer (cc) is beneficial without significantly increased toxicity in elderly patients (PTS): results from a 3351 patient meta-analysis. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology263th Annual Meeting; 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 933.

15. Saltz L.B., Douillard J., Pirotta N. et al. Combined analysis of two phase III randomized trials comparing irinotecan (C), Fluorouracil (F), leucovorin (L) vs. F alone as first line therapy for previously untreated colorectal cancer (MCRC)". In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology263th Annual Meeting; 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 938.

16. Bergsland E, Hurwitz H, Fehrenbacjer L, et al. A randomized phase II trial comparing rhuMAb VEGF (recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial cell growth factor) plus 5-fluorouracil/Leucovorin (FU/LV) to FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology263th Annual Meeting; 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 939.