Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

36 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

20-23 мая 2000 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2000 : немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

Трякин А.А.

Ранний и Местно-распространенный НМРЛ:

Комбинированное и комплексное лечение.

Dr. Henry Wagner с соавт. [1] изучил проявления рецидивов у 191 больных НМРЛ с N1 или N2 после хирургического лечения (исследование ECOG 3590). Адъювантно пациенты получали химиолучевую или одну лучевую терапию. Оказалось, что в обеих группах частота и локализация рецидивов (в поле облучения, внутригрудные, отдаленные метастазы, метастазы в ЦНС) были идентичными. Таким образом, добавление химиотерапии к лучевой терапии не изменяет соотношение различных вариантов рецидивирования. Однако, выборочный ретроспективный анализ показал увеличение выживаемости у больных с выполненной диссекцией лимфоузлов средостения (р=0,003).

Возможно ли улучшить результаты хирургического лечения больных НМРЛ III стадией проведением неоадъювантной химиотерапии или химиолучевой терапии? При лечении 92 больных III стадией НМРЛ проводили неоадъювантную химиотерапию комбинацией MVP (2 курса) или MVP с последующим химиолучевой терапии [2]. Комбинация MVP включала в себя митомицин-С 8мг/м2 в 1 день, виндезин 3мг/м2 в 1 и 15 дни, цисплатин 120 мг/м2 на 1 день, повторный курс лечения на 28 день. Другой группе больных после проведения 2 курсов MVP проводили химиолучевое лечение: лучевая терапия в течение 6 недель до СОД 40 Гр и химиотерапия в составе:5-фторурацил 800 мг/м2 длительная инфузия с 1 по 4 день, цисплатин 20 мг/м2 1-4 дни в течение 1 и 4 недели лучевой терапии. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Результаты неоадъювантной химиотерапии или химиолучевой терапии у больных III стадией НМРЛ.

  MVP MVP+ химиолучевая терапия
Объективный эффект
IIIА 55% 86%
IIIВ 47% 80%
Частота выполненных резекций
IIIА 55% 66%
IIIВ 32% 52,6%
Медиана выживаемости, в мес.
IIIА 19 18,5
IIIВ 11 13
3-летняя выживаемость
IIIА 35% 32%
IIIВ 25% 25%

Таким образом, не было получено доказательств преимущества добавления лучевой терапии к неоадъювантной химиотерапии у больных III стадией НМРЛ. Добавление облучения на предоперационном этапе сопровождалось увеличением токсичности и, как следствие, увеличением операционной летальности, что могло и скрыть потенциальный успех данного подхода.

Dr. Kumar с соавт. [3] сообщил отдаленные результаты выживаемости больных с гистологически верифицированной IIIA (N2) стадией (исследование CALGB 8935), получавших предоперационно 2 курса химиотерапии цисплатином и винбластином, 2 аналогичных курса послеоперационно и далее лучевую терапию. При среднем сроке наблюдения 6,75 лет, медиана выживаемости составила 15 мес. с ожидаемой 10-летней выживаемостью 10%. Интересно, что достигнутая выживаемость сравнима с результатами, полученными в исследовании CALGB 8433, где оперативные вмешательства не производились, а больные получали либо одну лучевую терапию, либо такую же индукционную химиотерапию с последующей лучевой терапией.

Dr. Burkes с соавт. [4] предоставил обновленные данные исследования, где 65 больных с гистологически верифицированной IIIA (N2) стадией, получали MVP (митомицин-С, винбластин и цисплатин) с последующей резекцией. Среди пациентов с последующим рецидивированием, у 42% выявлены метастазы в головной мозг, причем у 32% это было единственным проявлением заболевания. 22% больных живы в сроки от 4 до 13 лет наблюдения.

Исследование RTOG: последовательная или одновременная химиолучевая терапия?

Оптимальное лечение при III стадии НМРЛ до сих пор неясно. Одним из обоснованных подходов является комбинация химио- и лучевой терапии. Важным остается вопрос о последовательности применения этих двух методов. Последовательная терапия позволяет уменьшить острую токсичность, частоту возникновения отдаленных метастазов и проводить оба вида лечения в полных дозах. Одновременное проведение химиотерапии и облучения дает возможность использовать синергизм между этими методами и улучшить результаты лечения первичной опухоли.

Ранее Furuse с коллегами [5] показали превосходство конкурентной химиолучевой терапии над последовательной, удлинив медиану выживаемости с 14 до 17 месяцев. В исследовании RTOG кроме того оценивали роль гиперфракционирования при конкурентном режиме.

Dr. Curran представлял результаты этой III фазы рандомизированного исследования RTOG [6]. В него включались ранее не получавшие химиотерапию больные с нерезетабельными IIIA и IIIB стадиями и статусом Карновского > 70 %. Пациенты рандомизировались на одну из следующих трех групп:

Группа А цисплатин 100 мг/м2 1, 29 день;
винбластин 5 мг/м2 еженедельно - 5 недель.
Лучевая терапия 63 Гр ежедневно с 50 дня.
Группа В цисплатин 100 мг/м2 1, 29 день;
винбластин 5 мг/м2 еженедельно - 5 недель.
Лучевая терапия 63 Гр ежедневно с 1 дня.
Группа С цисплатин 50 мг/м2 1,8,29 и 36 дни
этопозид 50 мг внутрь х 10 1,2 и 5,6 недели
Лучевая терапия 69,6 Гр ежедневно в режиме гиперфракционирования (1,2 Гр 2 раза в день) с 1 дня.

В исследование были включены 610 пациентов. Все группы были хорошо сбалансированы по основным прогностическим признакам. Токсичность при всех режимах оказалась значительной. Среди ранней токсичности эзофагиты чаще встречались при проведении одновременной химиолучевой терапии, а нейтропения - в винбластин-содержащих комбинациях. Отсроченная токсичность существенно не различалась в различных группах.

Таблица 2.
Токсичность последовательных и одновременных химиолучевых режимов.

  После- довательный Одно- временный Гиперфрак- ционирование
Эзофагиты 3-4 ст. 4 % 25 %* 44 %*
Пневмониты 3-4 ст. 7 % 4 % 3 %
Нейтропения 4-4 ст. 56 %* 58 %* 48 %
Тромбоцитопения 3-4 ст. 2 % 4 % 8 %
Отсроченные эзофагиты 1 % 2 % 3 %
Отсроченные пульмониты 13 % 11 % 13 %
* р-value статистически достоверно.

В настоящее время доступны только предварительные результаты данного исследования (таблица 3).

Таблица 3.
Результаты эффективности последовательных и одновременных химиолучевых режимов.

  После- довательный Одно- временный Гиперфрак- ционирование
Полные эффекты 26 % 41 %* 33 %
Частичные эффекты 34 % 27 % 31 %
Общая эффективность 59 % 68 %* 63 %
Продолжительность жизни 14,6 мес. 17,0 мес., р=0,08 15,6 мес.
Частота рецидивирования в полях облучения в течение 2 лет 38 % 33 % 25 %*
* р-value статистически достоверно.

Несмотря на короткий срок наблюдения, прослеживается тенденция улучшения результатов терапии при проведении одновременной химиолучевой терапии, которая, однако, не достигла статистической достоверности. Частота локальных рецидивов оказалась наибольшей в последовательной группе. Токсичность в целом была сходна во всех группах, с несколько более высокой токсичностью в одновременных режимах. Данные результаты поддерживают выводы о превосходстве одновременной химиолучевой терапии при местнораспространенном раке легкого, полученные в исследовании Furuse из Японии. Последующие усилия в этой области будут сосредоточены на использовании более новых химиотерапевтических агентов и методик облучения.

Местно-распространенный НМРЛ: нужна ли нам хирургия?

Исследование RTOG вновь подтвердило, что при проведении химиолучевой терапии возможно получить те же результаты у больных НМРЛ III стадией, что и при комбинированном лечении (химиотерапия с последующей операцией или химиолучевая терапия с последующей операцией). В связи с этим заметна тенденция более частого использования химиолучевой терапии с использованием новых препаратов или режимов проведения облучения.

Dr. Choy [7] обобщил результаты использования различных комбинаций лучевой терапии с паклитаксел-содержащими режимами у больных нерезектабельным местно-распространенный НМРЛ. В начальных этапах исследования паклитаксел 60 мг/м2 еженедельно в комбинации со стандартной лучевой терапией (60 Гр) - (П/ЛТ); в дальнейшем изучались следующие комбинации: паклитаксел 50 мг/м2 и карбоплатин (AUC 2) еженедельно совместно либо со стандартной (одна доза в день) лучевой терапией (66 Гр) - П/К/ЛТ, либо с гиперфракционированной лучевой терапией (1,2 Гр/дважды в день/69,6 Гр) - П/К/ГфЛТ. Полученные результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Результаты химиолучевой терапии с включением паклитаксела.

  Паклитаксел и ЛТ Паклитаксел- карбоплатин и ЛТ Паклитаксел- карбоплатин и ГфЛТ Все
Число пациентов 33 39 43 115
Объективный ответ 76 % 75,7 % 78,6 % 76,7 %
Эзофагиты 17 % 25 % 26 % 23 %
1-годичная выживаемость 66 % 54 % 61 % 62 %
2-годичная выживаемость 36 % 46 % 35 % 41 %
3-годичная выживаемость 16 % 32 % не известна 26 %
Продолжительность жизни:
все больные 20 мес. 20,5 мес. 14,3 мес. 16 мес.
с плоскоклеточным раком 20 мес. 26,8 мес. 20 мес. 22,5 мес.
с аденокарциномой 19,7 мес. 18,2 мес. 13,2 мес. 16,2 мес.

В этом исследовании продолжительность жизни больных составила 16 месяцев, что сравнимо с результатами, получаемыми при выполнении оперативного вмешательства. Комбинация паклитаксела и карбоплатина в сочетании с лучевой терапией продемонстрировала наилучшие результаты лечения.

Dr. Choy c коллегами [8] также проанализировали влияние непосредственных результатов проведенного химиолучевого лечения с включением паклитаксела на продолжительность жизни (таблица 5). Очевидно, что больные, достигшие частичной или полной регрессии опухоли на фоне химиолучевой терапии жили достоверно дольше, чем при стабилизации размеров опухоли или ее прогрессировании.

Таблица 5.
Продолжительность жизни больных III стадией НМРЛ в зависимости от эффекта проведенного химиолучевого лечения.

  Прогрес- сирование Стаби- лизация Полная или частичная регрессия Всего
Число пациентов 10 15 84 115
1-годичная выживаемость 10 % 33,3 % 71,4 % 62
2-годичная выживаемость 0 13,3 % 50 % 41 %
3-годичная выживаемость 0 13,3 % 31,5 % 25 %
Продолжительность жизни 3,6 мес. 8,8 мес. 25,5 мес. 16 мес.
*PD - прогрессирование заболевания; SD - стабилизация заболевания; PR/CR - частичный/полный эффект.

Dr. Chen с коллегами [9] также получили обнадеживающие результаты по конкурентному использованию доцетаксела и цисплатина с лучевой терапией при местно-распространенном НМРЛ. В проведенных I/II фазах исследования эскалация доз доцетаксела (20 - 45 мг/м2) и цисплатина (30 - 40 мг/м2) проводились на фоне лучевой тера-пии (60 Гр/ по 2 Гр на протяжении 6 недель). Максимально переносимые дозы для обоих препаратов составили 40 мг/м2. Объективный эффект достигнут у 70% больных, медиана выживаемости составила 23 месяца с 1-годичной выживаемостью 74 %.

Во II фазе исследования Dr. Yamamoto с коллегами [10] использовали в качестве индукционной химиотерапии 2 курса иринотекана 60 мг/м2 1, 8, 15 дни и цисплатин 80 мг/м2 1 день, по завершению которых проводилось конкурентное химиолучевое лечение: иринотекан 30 мг/м2 еженедельно в течение 6 недель и лучевая терапия (60 Гр). 68 пациентов вошли в данное исследование. Токсичность была приемлемой; эзофагиты III степени наблюдались лишь в 2 %. Частота эффекта 63,3 %, 1-годичная выживаемость -66%.

Одним из ограничений проведения одновременной химиолучевой терапии является высокая частота развития эзофагитов и пульмонитов. Dr. Antonadou с коллегами [11] изучали роль амифостина в уменьшении острой токсичности при комбинации лучевой и химиотерапии. В этой III фазе исследования пациенты на фоне проводимой лучевой терапии (50-60 Гр) получали либо паклитаксел 60 мг/м2 еженедельно, либо карбоплатин AUC 2 еженедельно. Половина пациентов в каждой группе получала амифостин перед каждым сеансом химио- и лучевой терапии. Назначение амифостина достоверно снизило частоту развития эзофагитов и пульмонитов при сочетании лучевой терапии как с паклитакселом, так и с карбоплатином.

Таблица 6.
Значение амифостина при проведении химиолучевой терапии у больных НМРЛ.

  Число больных Частота эзофагитов Частота пульмонитов
Паклитаксел +ЛТ+амифостин 19 47 % 21 %
Паклитаксел +ЛТ 17 88 % 59 %
Р.   0,014 0,039
Карбоплатин+ЛТ+амифостин 17 29 % 18 %
Карбоплатин+ЛТ 15 80 % 53 %
Р.   0,06 0,062

Добавление амифостина к проводимой химиолучевой терапии с включением паклитаксела или карбоплатина привело к значительному и подчас достоверному снижению частоты эзофагитов и пульмонитов. В связи с этим RTOG проводит рандомизированное исследование, оценивающее протекторный эффект амифостина при сочетании лучевой терапии в режиме гиперфракционирования с еженедельным введением паклитаксела и карбоплатина.

Нерезектабельный (Местно-распространенный и метастатический) НМРЛ.

Поиск первой линии при распространенном НМРЛ.

Одним из важнейших исследований, сообщенных в этом году, было исследование ECOG, оценивающее 2 различных режима первой лини у больных НМРЛ. Основываясь на результатах предыдущих рандомизированных исследований [12-15], где двухкомпонентные комбинации "новых" препаратов (паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорельбин) с платиновыми производными (цисплатин, карбоплатин) показали превосходство над старыми режимами, было предпринято исследование ECOG, в котором уже эти "новые" комбинации сравнивались между собой [16].

Дизайн исследования. В данном исследовании за "контрольную" линию был принят режим паклитаксел-цисплатин. Паклитаксел в дозе 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии и цисплатин 75 мг/м2 вводились в 1 день с повторением курсов каждые 3 недели. Этот режим основывался на предыдущем исследовании ECOG, где данная комбинация сравнивалась со схемой цисплатин-этопозид и повышенной дозой паклитаксела (24-часовая инфузия) при поддержке Г-КСФ.

Остальные "экспериментальные" линии выглядели следующим образом: 1. Гемцитабин 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни и цисплатин 100 мг/м2 в 1 день; 2. Доцетаксел 75 мг/м2 в 1 день и цисплатин 75 мг/м2 в 1 день; 3. Паклитаксел 225 мг/м2 3-часовая инфузия в 1 день и карбоплатин AUC=6 в 1 день.

Лечение повторяли каждые 3 недели, за исключением комбинации гемцитабин-цисплатин, которая проводилась каждые 4 недели.

Статистика и размер исследования: так как активность каждого из этих режима была хорошо известна, и все они рассматриваются как "стандартная" терапия, большая разница в результатах между ними не ожидалась. По этой причине потребовалось осуществить достаточно большой набор больных: 1200 пациентов (по 300 в каждой линии) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Статистический дизайн исследования предусматривал только сравнение экспериментальных линий со "стандартом" - паклитаксел-цисплатин.

В исследование включались пациенты с IIIB и IV стадиями НМРЛ, в общем удовлетворительном состоянии, ранее не получавшие химиотерапию.

Эффективность: данные по эффективности представлены в таблице 1 В целом результаты "новых" схем, как и "контрольной", оказались хуже, чем в предыдущих исследованиях, в том числе и упомянутого выше исследования ECOG. Одним из вероятных объяснений является то, что в ранние исследованиях было больше больных с IIIB стадией и лучшими прогностическими факторами.

Не было найдено достоверных различий между экспериментальными режимами и контрольным. Также не зафиксировано достоверной разницы в длительности времени до прогрессирования, за исключением режима гемцитабин-цисплатин, показавшем удлинение его на 1 месяц в сравнении с контрольной линией (р=0,002). Показатели общей выживаемости были сходны во всех четырех группах.

Таблица 7.
Результаты исследования ECOG по изучению различных режимов химиотерапии первой линии у больных НМРЛ.

Режим Число б-ных Объективный эффект Время до прогрес- сирования Продолжи- тельность жизни 1- годичная выжива- емость
Pac+cis 282 21,3 % 3,5* мес. 7,8 мес. 36 %
Pac+carb 272 15,3 % 3,3 мес. 8,2 мес. 35 %
Doc+cis 273 17,3 % 3,6 мес. 7,4 мес. 31 %
Gem+cis 278 21 % 4,5* мес. 8,1 мес. 38 %
Всего 1015 18,5 % 3,6 мес. 7,8 мес. 33 %
*р - статистически достоверно. Pac - паклитаксел, Cis - цисплатин, Carb - карбоплатин, Doc - доцетаксел, Gem - гемцитабин.

Токсичность: токсичность всех 4 режимов значительно различалась (табл. 8). В целом, комбинация паклитаксел-карбоплатин оказалась наименее токсичной. Это касалось токсичности 3-4 степеней в целом, тошноты и фебрильной нейтропении. В группе гемцитабин-цисплатин наблюдалось значительно больше тромбоцитопений и нефротоксичности, что не было удивительным, учитывая высокую дозу цисплатина. Зато частота фебрильных нейтропений оказалась достоверно меньше, чем в контрольной группе.

Таблица 8.
Токсичность изученных в исследовании ECOG комбинаций у больных НМРЛ.

Режим Число б-ных Нейтро- пения 4 ст. Тромбоцито- пения 4 ст. Фебрильная нейтропения Токсичность 3-4 ст.
Pac+cis 282 55 % 2 %* 16 %* 69 %*
Pac+carb 272 42 % 1 % 3 % * 57 %*
Doc+cis 273 49 % 1 % 10 % 66 %
Gem+cis 278 37 % 26 %* 4 % 70 %
*р - статистически достоверно.

Выводы: это большое рандомизированное исследование не показало значимой разницы между эффективностью изученных двухкомпонентных комбинаций при лечении НМРЛ. Ясно, что эти 4 режима превосходят старые комбинации по частоте объективных эффектов, что однако не приводит к существенному увеличению продолжительности больных НМРЛ.

На основании изучения токсичности было заключено, что комбинация паклитаксел-цисплатин в связи с высокой частотой нейтропении наименее удобна для использования в повседневной практике. Комбинация гемцитабин-цисплатин оказалась высокоэффективной, однако она ассоциировалась с высокой частотой развития опасных тромбоцитопений. Режим с включением доцетаксела также часто обуславливал развитие серьезной токсичности. В первую очередь нейтропении 3-4 степени. Схема паклитаксел-карбоплатин в данном исследовании показала себя наиболее удобной и безопасной и рекомендуется для широкого применения.

Следует помнить, что комбинация иринотекана и цисплатина (CPT-11 60 мг/м2 1,8,15 дни и цисплатин 60 мг/м2 1 день каждые 4 недели) претендует на лучший режим для лечения больных распространенным НМРЛ. Dr. Fukuoka с коллегами [17] сообщил обновленные данные двух исследований, сравнивающих комбинации иринотекан-цисплатин (CРТ-P), цисплатин-виндезин (Vds-P) и монотерапию CРТ-11. Многофакторный анализ показал, что CРТ-P совместно с общим состоянием больного, полом, потерей веса, уровнями альбумина и ЛДГ сыворотки крови является независимым прогностическим признаком. Также, режим CРТ-P достоверно превосходит режим Vds-P по показателям выживаемости. Последние результаты этого исследования представлены в таблице 9. Интересно, что иринотекан в монотерапии не уступает по эффективности комбинациям с включением платины.

Таблица 9.
Сравнение иринотекана, иринотекана и цисплатина с комбинацией цисплатина и виндезина у больных НМРЛ.

Режим СРТ-Р Vds-P СРТ
Число пациентов 78 74 83
Объективный ответ 43,6 % 27 % 14,5 %
Время до прогрессирования 147 дней 100 дней 91 день
Выживаемость пациентов с IV стадией
Продолжительность жизни 50 нед. 36,4 нед. 42,1 нед.
1-годичная выживаемость 47,5 % 26,3 % 37 %
2-годичная выживаемость 18 % 11 % 21 %

Высокая токсичность и плохая переносимость комбинаций с включением производных платины заставляет исследователей внимательно оценить возможности проведения химиотерапии первой линии без включения цисплатина. Paris Kosmidis c коллегами [18] результаты III фазы рандомизированного исследования, в котором сравнивались комбинации карбоплатин-паклитаксел (СР) и гемцитабин-паклитаксел (GP) при распространенном НМРЛ. Результаты исследования приведены в таблице 10.

Таблица 10.
Сравнение эффективности комбинаций карбоплатин-паклитаксел и гемцитабин-паклитаксел.

Режим Число больных Объективный эффект Продолжи- тельность жизни 1- годичная выживаемость
СР 166 28,7 % 10,7 мес. 41,3 %
GP 165 36,5 % 12,3 мес. 51,3 %

Оказалось, что не содержащий цисплатин режим гемцитабин-паклитаксел не уступает по эффективности стандартной комбинации паклитаксела и карбоплатин. Токсичность обоих режимов в целом не различалась.

При химиотерапии первой линии НМРЛ повсеместно используются двухкомпонентные комбинации, включающие производные платины и новый препарат. Основываясь на предположении, что добавление винорельбина или паклитаксела к режиму гемцитабин-цисплатин может улучшить результаты лечения, Dr. Comella с коллегами [19] сравнили стандартный режим гемцитабин 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни и цисплатин 100 мг/м2 1 день, каждые 4 недели (GC) с двумя "триплетными" комбинациями: PGV и PGT. В этих комбинациях цисплатин вводился по 50 мг/м2 1 и 8 дни и гемцитабин по 1000 мг/м2 также в 1 и 8 дни. В PGV винорельбин назначался по 25 мг/м2 1 и 8 дни; в комбинации PGT паклитаксел использовался в дозе 125 мг/м2 в 1 и 8 дни. Токсичность и эффективность терапии представлена в таблице 11.

Таблица 11.
Сравнение двух и трехкомпонентных комбинаций с включением гемцитабина.

Режим PGV PG PGT
Число пациентов 120 120 120
Токсичность 3-4 ст.:
- нейтропения 43 40 48
- тромбоцитопения 25 35 20
- анемия 14 12 21
- усталость 13 15 32
- тошнота/рвота 15 30 18
Нейротоксичность 1-2 ст. 17 5 38
Объективный эффект 53 % 34 % 58 %
Продолжительность жизни 51 нед. 38 нед. 51 нед.
Время до прогрессирования. 24 нед. 19 нед. 29 нед.
1-годичная выживаемость 47 % 39 % 46 %

Эти данные демонстрируют преимущество тройных комбинаций, но они также и показывают усиление токсичности. При стандартном режиме GP получены худшие показатели выживаемости в сочетании с более частыми эпизодами тромбоцитопении и тошноты/рвоты. В настоящее время в Италии планируется проведение III фазы исследования, где PGT и PGV будут сравниваться с "неплатиновыми" комбинациями GT и GV.

Новые препараты и подходы в лечении НМРЛ.

Dr. Shepherd c коллегами [20] опубликовали обновленные результаты II фазы исследования комбинации многоцелевого антифолата (MTA) с цисплатином. 31 пациент получали МТА 500 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 недели в амбулаторном режиме. Объективный ответ составил 45,5 %, медиана выживаемости 8,9 мес., а 1-годичная выживаемость - 49 %. Следующим этапом должно стать проведение сравнительных исследований данной комбинации со стандартными.

На специальном симпозиуме ASCO были представлены результаты I фазы исследования по применению ZD-1839 (Иресса) у диссеминированных больных с различными злокачественными новообразованиями [21]. Иресса представляет собой пероральный квиназолин, ингибирующий тирозинкиназу эпидермального фактора роста (ЭФР), прерывая тем самым пролиферативный сигнал, идущий от рецептора к ДНК опухолевой клетки. В экспериментах на животных было показано, что прерывание пролиферативного сигнала с помощью Ирессы, приводит к торможению и регрессии опухолей. Dr. Ferry представил результаты I фазы применения ZD-1839 в интермитиррующим режиме (в дозах от 50 до 700 мг/день в течение 14 дней с последующим 14- дневным перерывом). Главной задачей являлась оценка переносимости и токсичности. Вторичными задачами являлись изучение фармакокинетики и обнаружение хоть какойто противоопухолевой активности. Из 64 включенных пациентов, 16 были больны НМРЛ. Дозолимитирующей токсичностью являлись диарея и кожная токсичность. Неожиданной оказалась высокая активность препарата при НМРЛ: у 4 из 16 (25 %) ранее леченных (!) больных зарегистрирован частичный эффект или значительное уменьшение опухоли. Учитывая неожиданно высокую активность в сочетании с низкой токсичностью, было решено начать сразу 2 исследования по III фазе, где больные будут получать плацебо или ZD-1839 в сочетании с химиотерапией: паклитаксел-карбоплатин (в США) и цисплатин-гемцитабин (в Европе). С интересом будем ожидать результатов этих исследований.

Другим перспективным направлением в лечении злокачественных опухолей является подавление ангиогенеза (образование кровеносных сосудов) опухоли. Опухолевые клетки способны продуцировать факторы роста, заставляющие клетки эндотелия пролиферировать и врастать в опухолевую ткань, образуя кровеносные сосуды и капилляры. Dr. Russel DeVore [22] сообщил результаты II фазы рандомизированного исследования ECOG по совместному применению моноклональных антител к фактору роста эндотелия (VEGF) у больных метастатическом НМРЛ.

Ранее нелеченые пациенты с метастатическим НМРЛ рандомизировались по 3 следующим группам:

  1. карбоплатин/паклитаксел (СР)- 6 курсов;
  2. СР 6 курсов + анти-VEGF 7,5 мг/кг в/в каждые 3 недели;
  3. СР 6 курсов + анти-VEGF 15 мг/кг в/в каждые 3 недели.

Пациентам из первой группы с прогрессированием процесса допускалось назначение анти-VEGF. Главной задачей являлось обнаружение разницы в продолжительности времени до прогрессирования (ВДП). 99 пациентов приняли участие в исследовании. Все группы были хорошо сбалансированы. Основным гистологическим вариантом являлась аденокарцинома, и большинство больных имели IV стадию заболевания. ВДП оказалось наибольшем в группе СР-анти-VEGF 15 мг/кг (смотри табл. 12). У некоторых больных наблюдался значительный распад опухоли с образованием полостей без изменения их размеров. Формально это можно было отнести только к клиническому улучшению, но не к частичному эффекту.

Таблица 12.
Результаты лечения с использованием моноклональных антител к VEGF.

  СР СР + анти-VEGF 7,5 мг/кг СР + анти-VEGF 15 мг/кг
Частота эффекта 31,3% 21,9% 40,0%
Частота "полостеобразования" 31,3% 25,0% 51,4%
Продолжительность жизни 14,9 мес. 11,6 мес. 17,7 мес.

В то же время, в группе СР + анти-VEGF 15 мг/кг была зарегистрирована серьезная токсичность. Наиболее серьезным было развитие кровохарканья и легочного кровотечения у 6 больных, и из них 4 пациентов погибло от продолжающегося кровотечения.

В группе больных, получавших анти-VEGF в дозе 15 мг/кг продолжительность жизни составила 17,7 месяца (с учетом погибших от токсичности 4 больных), что послужило основанием для проведения группой ECOG рандомизированного исследования, в котором на фоне химиотерапии комбинацией карбоплатин-паклитаксел часть больных НМРЛ будет получать анти-VEGF в дозе 15 мг/кг, а другая-плацебо. Очевидно, что это потребует тщательного наблюдения за больными с жалобами на кровохарканье.

Новые подходы в терапии опухоли Пенкоста.

Опухоли Пенкоста часто сопровождаются выраженной симптоматикой, обусловленной прорастанием опухоли в плевру с поражением плечевого сплетения (боли и онемение в руке и плече) и симпатического ствола (синдром Горнера). Таким больным на первом этапе обычно проводится лучевая терапия с последующим оперативным вмешательством. При таком подходе 5-летняя выживаемость составляет порядка 35% [23].

Michael J. Kraut с коллегами представили результаты комбинированной терапии при опухоли Пенкоста [24]. Это было первое проспективное, контролированное, многоцентровое исследование в Северной Америке, посвященное данному заболеванию. В исследование включались пациенты без доказательства вовлечения лимфоузлов средостения (по данным КТ и медиастиноскопии). Больные получали 2 курса химиолучевой терапии (цисплатин 50 мг/м2 1, 8 дни, этопозид 50 мг/м2 1-5 дни и лучевая терапия 45 Гр) с последующим оперативным лечением. Послеоперационно проводилось еще 2 курса химиотерапии цисплатин-этопозид.

На протяжении 4,5 лет 111 пациентов приняло участие в исследовании. Оперативное лечение было выполнено 83 больным, при этом у 28 (34 %) из них выявлен полный патологический эффект. 11 % больных прогрессировали на фоне проведения предоперационного лечения. Основной токсичностью была нейтропения 3-4 ст.(39%). Эзофагиты 3-4 ст. регистрировались в редких случаях (3 %).

Наиболее впечатляющими оказались отдаленные результаты. Так, при наблюдении в течение 36 месяцев живы без признаков болезни 60% больных. Медиана продолжительности жизни еще не достигнута. Наиболее часто прогрессирование заболевания манифестирует в виде метастазирования в головной мозг, что наблюдалось и в других исследованиях при комбинированной терапии НМРЛ. К сожалению, только 60 % пациентов получали послеоперационную химиотерапию.

Полученные результаты просто выходят за рамки привычных при лечении НМРЛ III стадии: частота полных морфологически подтвержденных регрессий -составила 34 %, а 3-летняя выживаемость -60%. Данный подход обещает стать новым стандартом в терапии опухолей Пенкоста.

Химиотерапия второй линии при НМРЛ.

Dr. E. Quoix сообщил несколько разочаровывающие результаты своего сравнительного исследования, где в качестве второй линии химиотерапии применялся доцетаксел в дозах 75 мг/м2 и 100 мг/м2. После проведенных в США ряда исследований, где после прогрессирования на первой линии химиотерапии доцетаксел показал превосходство над лучшей поддерживающей терапией и монотерапией такими препаратами как винорельбин и ифосфамид, он стал "стандартным" препаратом для проведения второй линии. В исследовании Quoix медиана общей выживаемости оказалась ниже, чем в более ранних исследованиях Fosella и Shepherd: 28,8 недель для 100 мг/м2 и 21,2 недели для 75 мг/м2; среднее время до прогрессирования было 8,9 и 6,9 недель соответственно [25].

Dr. Spironidis совместно со своими коллегами применяли в качестве второй линии химиотерапии комбинацию доцетаксела (100 мг/м2) и гемцитабина (800 мг/м2 1, 8, 15 дни) с повторением курсов каждые 4 недели [26]. Общая эффективность составила 32 %, причем, что интересно, эффект достигался одинаково часто как у химиочувствительных, так и у химиорезистентных больных. Медиана времени до прогрессирования была 4,5 месяцев с 1-годичной выживаемостью 32 %.

Литература.

1. Wagner H, Adak S, Keller S, et al. Patterns of failure for patients with resected N1 or N2 non-small cell lung cancer (NSCLC) following mediastinal irradiation with or without concurrent chemotherapy: an analysis of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E3590. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1934.

2. Sauvaget J, Rebischung J, Vannetzel J. Phase III study of neo-adjuvant MVP versus MVP plus chemo-radiotherapy in stage III NSCLC. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1935.

3. Kumar P, Herndon II J, Sugarbaker, et al. Long term survival outcome of a sequential trimodality trial in pathologically staged IIIA(N2) non-small cell lung cancer (NSCLC): final results of cancer and leukemia group B protocol (CALGB) 8935. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1939.

4. Burkes RL, Shepard FA, Ginsberg RJ, et al. Induction Chemotherapy with MVP in patients with stage IIIa (T1-3, N2, MO) unresectable non small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1941.

5. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer J Clin Oncol. 1999;17:2692.

6. Curran W, Scot C, Langer C, et al. Phase III comparison of sequential vs concurrent chemoradiation for patients (Pts) with unresected stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): initial report of radiation therapy Oncology Group (RTOG) 9410 Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1891.

7. Choy H, DeVore RD, Akerley W, et al. Sequential phase II studies of paclitaxel +/- carboplatin and radiation therapy (+/- hyperfractionation HFXRT) for locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): multiinstitutional trials. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1951.

8. Schumaker RD, Choy H, Akerley W, et al. Tumor volume decrease is a predictor of survival following combined modality therapy for stage III non-small cell lung cancer: retrospective analysis of multi-institutional trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1977.

9. Chen Y, Perng R, Whang-Peng J, et al. A phase II study of gemcitabine, ifosfamide, and cisplatin (GIP) in patients with advanced non-small cell lung cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1988.

10. Yamamoto N, Fukuoka M, Negoro S, et al. A phase II study of induction chemotherapy (IND CT) with CPT-11 and cisplatin followed by thoracic radiation (TRT) combined with weekly CPT-11 patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1953.

11. Antonadou D, Synodinou M, Boufi M, Sagiotis A, Paloudis S, Throuvalas N. Amifostine reduced acute toxicity during radiochemotherapy in patients with localized advanced stage non small cell lung cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1960.

12. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103.

13. Belani CP. Paclitaxel and docetaxel combinations in non-small cell lung cancer. Chest. 2000;117(4 suppl 1):144S-151S. 14. Robinet G, Thomas P, Perol M, et al. Efficacy of docetaxel in non-small cell lung cancer patients previously treated with platinum-containing chemotherapy. French Group of Pneumo-Cancerology. Rev Mal Respir. 2000;17:83-89.

15. Hainsworth JD, Burris HA 3rd, Litchy S, et al. Gemcitabine and vinorelbine in the second-line treatment of nonsmall cell lung carcinoma patients: a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Cancer. 2000;88:1353-1358.

16. Schiller JH, Harrington D, Sandler C, et al. A randomized trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small-cell lung cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 2.

17. Fukuoka M, Nagao K, Ohashi Y, et al. Impact of irinotecan (CPT-11) an cisplatin (CDDP) on survival in previously untreated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1938.

18. Kosmidis P, Bacoyiannis C, Mylonakis N, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus paclitaxel plus gemcitabine in advanced non small cell lung cancer (NSCLC). A preliminary analysis. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1908.

19. Comella et al. Cisplatin-gemcitabine vs. cisplatin-gemcitabine- vinorelbine vs. cisplatin-gemcitabine-paclitaxel in advanced non-small-cell lung cancer. First-stage analysis of a Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG) phase III trial. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1933.

20. Shepard F, Arnold A, Neville A, et al. Phase II study of MTA (Alimta TM) and cisplatin in patients with advanced non-small cell lung caner (NSCLC). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1984.

21. Ferry, D., Hammond, L., Ranson, M., et al. Intermittent oral ZD1839 (Iressa), a novel epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), shows evidence of good tolerability and activity: final results from a phase I study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 5E.

22. DeVore R, Fehrenbacher L, Herbst R, et al. A randomized phase II trial comparing rhumab VEGF (recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial cell growth factor) plus carboplatin/paclitaxel (cp) to cp alone in patients with stage IIIB/IV NSCLC. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1896.

23. Arcasoy SM, Jett JR. Superior pulmonary sulcus tumors and Pancoast's syndrome N Engl J Med. 1997; 33:1370-1376.

24. Kraut M, Rusch V, Crowley J, et al. Induction chemoradiation plus surgical resection is a feasible and highly effective treatment for Pancoast tumors: initial results of SWOG 9416 (Intergroup 0160) trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1906.

25. Quoix E, Lebeau B, Jacoulet P, et al. Preliminary results of a randomized phase II study comparing the efficacy of 2 doses of docetaxel (D) 100mg/m2/3 weeks bs 75mg/m2/3 weeks in a second line treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1959.

26. Spiridonidis CH, Laufman LR, Carman L, et al. Second-line chemotherapy with weekly gemcitabine (GEM) and monthly docetaxel (DOC) in patients (Pts) with non-small cel lung cancer (NSCLC): a phase II study. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1968.