Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

36 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

20-23 мая 2000 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2000: значение гиперэкспрессии HER2/neu в лечении рака молочной железы.

О.Б. Кармановская

Одним из перспективных направлений современной онкологии является исследование и внедрение в клиническую практику молекулярных и биохимических факторов прогноза. Предполагается, что в будущем лекарственное лечение рака молочной железы будет базироваться на более надежном отборе кандидатов для определенных видов терапии на основе прогнозирующих и предсказывающих факторов. Наряду с известными мощными факторами прогноза, такими как состояние подмышечных лимфатических узлов, размер первичной опухоли и ее рецепторный статус, сегодня идентифицированы много новых маркеров, которые проанализированы преимущественно в ретроспективных исследованиях. Одним из перспективных прогностических факторов является уровень экспрессии (и/или амплификации) в опухоли онкогена HER2/neu. Ген HER2/neu отвечает за продукцию трансмембранного протеина HER2 с рецепторными функциями, очень схожего по своему строению с рецептором к эпидермальному фактору роста. Гиперэкспрессия Her-2 в ткани рака молочной железы обнаруживается у 25-30% больных и является независимым прогностическим маркером течения болезни и эффективности лечения. С тех пор как в 1987 г. впервые было показано, что амплификация гена HER2/neu в ткани опухоли коррелирует с плохим прогнозом [1], учеными многих стран проводятся исследования с целью определения чувствительности (или резистентности) к химиотерапии или гормонотерапии таких опухолей.

На ежегодном съезде ASCO в Новом Орлеане в мае 2000 года представлено несколько исследований, посвященных этой теме.

Доктор Lipton A. и коллеги в двух рандомизированных исследованиях проанализировали связь между экспрессией HER2 и эффективностью гормонотерапии 2 линии у пациенток с метастатическим раком молочной железы [2]. Частота объективного эффекта (CR+PR+SD) у пациенток с экспрессирующим HER2 раком молочной железы составила 24 %, а у больных с HER-2-отрицательными опухолями - 44%. Эти данные совпадают с результатами исследования, проведенного De Lauretiis et. al.[3]. Однако исследование, проведенное Lipton A. интересно еще и тем, что определение уровня экспрессии HER-2 проводилось в периферической крови пациентов (серологический метод ELISA). Данный метод представляется перспективным для клинических ситуаций, в которых определение уровня HER2 иммуногистохимическим или флюоресцентным методами, требующими образец ткани первичной опухоли (блоки или операционный материал), технически невозможно или затруднительно.

Вообще метод для определения HER2 в ткани опухоли окончательно не определен, и сегодня отбор пациентов для лечения Герцептином осуществляется чаще всего с помощью одобренного FDA иммуногистохимического набора DAKO (Герцептест). Пациентам с 2+ или 3+ уровнем показано лечение с включением Герцептина. Так, у ранее леченных пациентов с гиперэкспрессией HER2, выявленной с помощью Герцептеста, частота объективного эффекта при назначении Герцептина составила 14% [4], а у тех, кто не получал ранее химиогормонотерапии, Герцептин был эффективен у 26% больных [5].

Существует еще методика определения амплификации гена HER2/neu флюоресцентным методом, т.н. FISH-метод (fluorescence in situ hybridization). Исследование, проведенное D. Mass и коллегами, показало, что все пациенты, ответившие на терапию c включением Герцептина имели гиперэкспрессию HER2, выявленную FISH-методом (fluorescence in situ hybridization) [6]. Частота объективного эффекта у ранее нелеченных FISH-позитивных больных составила 41%, а у получавших ранее химиотерапию - 20% (табл. 1), что ставит Герцептин в ряд наиболее активных лекарственных препаратов, применяемых при раке молочной железы. При этом в группе ранее леченных больных, имевших гиперэкспрессию HER2 2+ или 3+, выявленную Герцептестом, но FISH-отрицательных, частота объективного эффекта была равна нулю. Другой важной находкой данного исследования стало то, что амплификация гена HER2/neu флюоресцентным методом обнаруживается у 3 % больных с отрицательным результатом иммуногистохимического исследования и у 7% больных с уровнем гиперэкспрессии 1+.

Таблица 1.
Эффективность монотерапии Герцептином в качестве 2-3 линии химиотерапии

Герцептест FISH+ FISH-
+2 20% 0%
+3 20% 0%

Анализ взаимосвязи FISH и Герцептеста проводился также у больных в Memorial Sloan-Ketterin cancer Center и M.D. Anderson Hospital [6] (табл.2).

Таблица 2.
Взаимосвязь иммуногистохимического метода (Герцепттест) флюоресцентной гибридизации in situ (FISH)

Герцептест Количество больных % FISH-позитивных
0-1 37 7%
2 18 39%
3 33 75%

Таким образом, это исследование подчеркивает, что только пациенты с гиперэкспрессией 3+, выявленной иммуногистохимическим методом или FISH-позитивные (флюоресцентный метод) должны рассматриваться как кандидаты на лечение герцептином в монотерапии или в комбинированных режимах. Дополнительное FISH-тестирование опухоли обосновано также в клинических ситуациях, когда уровень экспрессии HER2 в ткани опухоли равен 1+ или 2+, но опухоль имеет HER2/neu фенотип (низкодифференцированная, агрессивная опухоль с отрицательными рецепторами эстрогенов).

Режимы химиотерапии с включением человеческих моноклональных антител к гену HER2/neu (Герцептина).

Результаты исследования двух режимов введения герцептина, как первой линии химиотерапии у 114 пациенток с гиперэкспрессирующим HER2 (+3, иммуногистохимический метод) раком молочной железы продемонстрированы C.Vogel и коллегами [5]. Одной группе больных герцептин вводили в стандартных дозировках (4 мг/кг начальная доза и затем 2 мг/кг еженедельно до признаков прогрессирования), а другой в высоких (8 мг/кг начальная доза и 4 мг/кг еженедельно). Оказалось, что частота объективного эффекта существенно не различалась между группами и составила в целом 26%. Среднее время до прогрессирования в группе, получавшей лечение по стандартной схеме составило 3,5 месяца, а средняя выживаемость 22,9 месяцев, в группе больных с высокой дозой герцептина 3,8 и 25,8 мес. соответственно. Эффективность герцептина в у FISH-положительных и FISH-отрицательных больных в этом исследовании также заметно различалась (таб.3).

Таблица 3.
Значение FISH в предсказании эффективности герцептина

  FISH+ FISH-
Количество больных 41 21
Частота объективного ответа 41% 5%

Seidman et al. [7] опубликовали результаты лечения герцептином и таксолом в еженедельном режиме у больных с различными иммунофенотипами рака молочной железы и различным уровнем амплификации гена НER2/neu. Среди FISH-негативных пациентов частота объективного эффекта комбинированной химиотерапии составила 48%, что сравнимо с эффективностью монотерапии паклитакселом. В группе FISH-положительных пациентов эффективность комбинированной химиотерапии оказалась равной 75%.

Исследователи из Dana-Farber Cancaer Institute в Бостоне опубликовали данные проведенного исследования комбинации герцептина в стандартном режиме (вводная доза 4 мг/кг в/в с последующей поддерживающей дозой 2 мг/кг в/в 1 раз в неделю) и винорельбина в дозе 25 мг/м2 1 раз в неделю [8]. В целом лечение хорошо переносилось больными. Общая эффективность режима оказалась равна 75%. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Эффективность режима герцептин + винорельбин

  Количество больных Частота объективного ответа
Количество предыдущих линий химиотерапии
0 19 84%
1 14 64%
2 7 71%
Режимы предшествующей химиотерапии
Не антрациклины, не таксаны 4 100%
Включающая антрациклины 8 88%
Включающая таксаны 6 50%
Включающая и антрациклины и таксаны 15 73%
Уровень экспрессии HER2/neu
+3 30 80%
+2 9 55%
Другой 1 100%

Анализируя вышеизложенную информацию можно сделать следующие выводы:

  1. химиотерапия цитостатиками более эффективна у больных без гиперэкспрессии HER2/neu в ткани опухоли
  2. добавление к химиотерапии герцептина неэффективно у FISH-отрицательных больных
  3. терапия герцептином в комбинации с химиотерапией значительно улучшает результаты лечения больных с гиперэкспрессией HER2/neu, при этом наиболее четко показания для назначения герцептина дает метод флюоресценции in situ (FISH).

Литература.

1. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235:l77.

2. Lipton A, Ali SM, Laitzel K, et al. Elevated serum HER-2/neu level predicts decrease response to hormone therapy in metastatic breast cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 274

3. De Laurentiis M, Arpino G, Massarelli E, et al. A metanalysis of the interaction between Her2 and the response to endocrine therapy (ET) in metastatic breast cancer (MBC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 300.

4. Cobleigh MA Vogel CL, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of herceptin (humanized anti-HER2 antibody) as a single agent in 222 women with HER2 overexpression who relapsed following chemotherapy: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 34th Annual Meeting; May 16-19, 1998; Los Angeles, California Abstract 376.

5. Vogel C, Cobleigh M, Tripathy D, et al. First-line, non-hormonal, treatment of women with HER2 overexpressing metastatic breast cancer with Herceptin (trastuzumab, humanized anti-HER2 antibody). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 275.

6. Mass RD, Sander C, Charlene K, Johnson L, Everett T, Anderson S. The concordance between the Clinical Trials Assy (CTA) and fluorescence in situ hybridization (FISH) in the herceptin pivotal trials Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 291

7. Seidman AD, Fornier M, et al. Final report: weekly (W) Herceptin (H) and taxol (T) for metastatic breast cancer (MBC): analysis of efficacy by HET2 immunophenotype (immunohistochemistry [IHC]) and gene amplification [fluorescent in situ hybridization]. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 319.

8. Burstein HJ, Kuter I, Richardson P, et al. Herceptin and vinorelbine for HER2-positive metastatic breast cancer: a phase II study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 392.