20-23 мая 2000 года, Новый Орлеан, США
Трякин А.А.
Роль топотекана в первой линии химиотерапии при распространенном мелкоклеточном раке легкого (МРЛ).
Несколько исследований было посвящено эффективности и токсичности комбинаций с включением топотекана, который ранее показал высокую эффективность у больных МРЛ. T.J. Lynch и соавт. провел II фазу исследования по применению топотекана (1мг/м2 1-5 дни) и паклитаксела (175мг/м2 в 1 день) с поддержкой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) в качестве первой линии химиотерапии у 36 больных распространенным МРЛ [1]. Нейтропения 4 ст. наблюдалась в 41%. Общий эффект (ОЭ) составил 68%, тогда как полный эффект (ПЭ) - всего 3%. Медиана выживаемости была равна 9,4мес. и 1-годичная выживаемость 33,8%, что не лучше результатов стандартного режима цисплатин-этопозид.
Jett с соавт. изменили последовательность введения топотекана и паклитаксела. Последний вводился на 5 день в дозе 200 мг/м2, топотекан назначался в дозе 1мг/м2 1-5 дни. Все больные получали Г-КСФ с 6 дня. Цисплатин (30мг/м2 1-3 дни) и вепезид (100мг/м2 1-3 дни) назначались в 1, 3 и 5 курсы, тогда как паклитаксел/топотекан - во 2, 4 и 6 курсы [2]. Из 47 пациентов эффект оценен у 44. Средний возраст составил 65 лет. Только 65% смогли получить все запланированные 6 курсов. Миелосупрессия была основной токсичностью, нейтропения 4ст. развилась у 69% больных, однако связанных с лечением летальных исходов не зафиксировано. Общий эффект составил 76%, частота полных ремиссий была 8%. Среднее время до прогрессирования составило 7 мес., медиана выживаемости - 10,5 мес., 1-годичная выживаемость - 38%. Авторы не рекомендует данный режим для дальнейшего изучения.
Dr. J. Eckardt с соавт. использовали топотекан перорально в дозе 1,7 мг/м2/день-5 дней каждые 21 день в качестве первой линии химиотерапии у больных распространенным МРЛ, неподходящим для стандартной терапии [3]. Средний возраст пациентов составил 70 лет, 66% из них были старше 66 лет. Объективный эффект был равен 33%. Среднее время до прогрессирования составило 16,6 недель с медианой общей выживаемости 37,7 недель. Нейтропения и тромбоцитопения 4 степени наблюдались у 46% и 18% больных соответственно. Авторы делают вывод, что данный пероральный режим обладает схожей активностью с внутривенным и может быть рекомендован для лечения пожилых пациентов.
Таким образом, проведенные исследования не дали оснований для включения топотекана в режимы химиотерапии первой линии МРЛ. Использование топотекана не улучшает эффективность лечения, однако сопровождается усилением гематологической токсичности.
Защищает ли амифостин от токсичности ICE?
Dr. P.W. Johnson с соавт. сообщил результаты рандомизированного исследования по добавлению амифостина к комбинации ифосфамида 3 мг/м2, карбоплатина AUC 6 и этопозида 50 мг внутрь х 7 дней, с повторением курсов каждые 3 недели [4]. 84 больных МРЛ с хорошим прогнозом были рандомизированы и получали либо одну вышеуказанную химиотерапию, либо в комбинации с амифостином (740 мг/м2 в первый день немедленно перед введением препаратов). Частота и выраженность нейтропении, тромбоцитопении, потребность в переливании компонентов крови и частота госпитализаций, обусловленной токсичностью, была одинаковой в обеих группах, что указывает на отсутствие защитного эффекта амифостина на кроветворение. Назначение амифостина не влияло на частоту объективного эффекта, величина которого составила 90% в обеих группах.
Результаты хирургии и адъювантной терапии при ограниченном МРЛ.
Редко у пациентов с ограниченным МРЛ имеется возможность выполнить радикальное хирургическое вмешательство. Dr. Suzuki с коллегами выполнили оперативное вмешательство с последующим проведением 4 курсов химиотерапии (цисплатин 100 мг/м2 - 1 день, этопозид 100 мг/м2 1-3 дни) у 62 пациентов в период с сентября 1991 по декабрь 1996 [5]. По результатам хирургического вмешательства у 36 больных была I стадия, у 8 - II и 17 - IIIа стадия. 48 пациентам выполнена лобэктомия и троим - пневмонэктомия. 69% смогли полностью завершить адъювантную химиотерапию, основным проявлением токсичности которой была анемия. Представленные ниже отдаленные результаты свидетельствуют о перспективности применения оперативного лечения и последующей адъювантной химиотерапии у больных ограниченным МРЛ, особенно с I стадией заболевания.
Таблица 1.
Отдаленные результаты хирургического лечения и адъювантной химиотерапии больных ограниченным МРЛ.
| I стадия (T1,2N0) | II стадия (T1,2N1) | III стадия (T1-3,N2) | |
|---|---|---|---|
| Медиана выживаемости | Не достигнута | 449 дней | 712 дней |
| 3-летняя | 77% | 38% | 39% |
| 5-летняя | 71% | 38% | 39% |
Можно ли улучшить результаты первой линии химиотерапии больных МРЛ.
Dr. Pujol с коллегами представил результаты III фазы исследования, где стандартный режим цисплатин (100 мг/м2 - 2д. и этопозид 100 мг/м2 - 1-3 дни) сравнивался с режимом циклофосфан (400 мг/м2 1-3 дни), фарморубицин (40 мг/м2) плюс цисплатин-вепезид (в аналогичных дозах) [6]. Г-КСФ рутинно не применялись. В исследование включено 226 больных распространенным МРЛ. Обе группы были хорошо сбалансированы по известным прогностическим признакам. Объективный ответ в 4-компонентной схеме составил 76% против 61% для цисплатина-этопозида (р=0,02), что сопровождалось достоверным увеличением медианы выживаемости (10,5 и 9,3 мес.), 1-годичной (40% и 29%) и 18-месячной выживаемости (18% и 9%), р=0,006. Не удивительно, что в отсутствии поддержки Г-КСФ, эпизоды фебрильной нейтропении наблюдались почти в 4 раза чаще при 4-компонентном режиме (66% и 18%, р<0,0001), хотя это и не привело к достоверному росту летальности (9% и 5,5%, р=0,10). Качество жизни в обеих группах было одинаково. В данном исследовании был продемонстрирован убедительный успех 4-компонентной комбинации, достигнутый ценой 4-кратного роста числа эпизодов фебрильной нейтропении, что вряд ли может быть приемлемым при проведении паллиативной, по своей сути, химиотерапии.
Очень интересные результаты одного японского исследования представлены Dr. Noda с коллегами, где сравнивались комбинации иринотекана-цисплатина с этопозидом-цисплатином [7]. Иринотекан применялся в дозе 60 мг/м2 в 1, 8, 15 дни, цисплатин 60 мг/м2 - 1 день. Второй режим был стандартным (цисплатин 80 мг/м2 - 1день, этопозид 100 мг/м2 1-3 дни). Лечение обеими комбинациями проводили каждые 4 недели. Объективный ответ новой комбинации был значительно выше стандартной (89% и 67%, р=0,013), что сопровождалось значительным улучшением медианы выживаемости (14 и 10 мес., р=0,0047), а также ростом 1-годичной (58,4% и 37,7%) и 2-летней выживаемости (18,9% и 6,5%), соответственно. За исключением диареи, токсичность нового режима оказалась меньшей, особенно нейтропении и тромбоцитопении. В настоящее время планируется проведение двух схожих исследований в Северной Америки, где комбинация цисплатин-этопозид продолжает оставаться стандартом в лечении МРЛ.
Потерпела неудачу попытка добавления паклитаксела к стандартной комбинации цисплатин-этопозид. Dr. Mavroudis с соавторами сравнивали цисплатин 80 мг/м2 в 1день и этопозид 120 мг/м2 1-3 дни (комбинация ЕР) с комбинацией ЕР+паклитаксел (ТЕР) [8]. Паклитаксел применялся в дозе 175 мг/м2, этопозид 80 мг/м2 1-3 дни и цисплатин 80 мг/м2. В экспериментальной линии рутинно использовался Г-КСФ 5 мг/кг 6-15 дни. Курсы химиотерапии повторялись каждые 4 недели. В исследование было включено 133 больных, у 108 из них оценены проявления токсичности и эффект проведенной химиотерапии. Частота объективного ответа составила 50% для ТЕР и 48% для ЕР; медиана выживаемости и 1-годичная выживаемость также не различались (10,5 мес. и 46% для ТЕР, 11,5 мес. и 46% для ЕР). Набор больных в группу ТЕР был преждевременно остановлен из-за чрезвычайно высокой частоты летальных исходов, обусловленных лечением (13% против 0%). Частота фебрильных нейтропений составила 6% (ТЕР) и 3% (ЕР). В экспериментальной линии наблюдалось значительно больше тромбоцитопений, диареи и астении. В настоящее время в Северной Америке проводится схожее исследование, в котором не подтверждена столь высокая летальность в группе ТЕР. Однако, основываясь на результатах греческого исследования, следует более осторожно подходить к отбору пациентов для данного режима.
Не удалось доказать полезность добавления топотекана для консолидации эффекта химиотерапии первой линии у больных МРЛ. В исследовании ECOG 7593 больным с распространенным МРЛ проводили 4 курса химиотерапии комбинацией ЕР, а затем либо прекращали лечение либо назначали с целью консолидациии 4 курса топотекана (1,5 мг/м2 1-5 дни) [9]. 405 пациентов было включено в исследование, из них после проведения химиотерапии ЕР 277 были рандомизированы для оценки роли топотекана. Частота объективного эффекта при использовании ЕР составила 33 %. В группе топотекана дополнительно получено еще 7 % эффекта, что сопровождалось статистически достоверным удлинением времени до прогрессирования заболевания с 2,3 до 3,4 месяцев, но не привело к значимому увеличению общей выживаемости: 8,9 и 9,3 мес. Таким образом, 4 цикла цисплатин-этопозид продолжают оставаться "золотым стандартом" в лечении пациентов с распространенным МРЛ в общем удовлетворительном состоянии.
Таким образом, добавление паклитаксела к комбинации ЕР или консолидация топотеканом после химиотерапии комбинацией ЕР не улучшает результаты лечения больных МРЛ, однако увеличивает токсичность и летальность. Нуждается в подтверждении результаты исследования, продемонстрировавшие превосходство комбинации иринотекана и цисплатина по сравнению со стандартным режимом ЕР. До этого времени комбинация цисплатина и этопозида остается оптимальным режимом для проведения первой линии химиотерапии больным МРЛ.
Литература.
1. Lynch TJ, Herndon JE, Lyss AP, et al. Paclitaxel (P) + Topotecan (T) + GCSF for previously untreated extensive small cell lung cancer (E-SCLC): preliminary analysis of cancer and leukemia group B (CALGB) 9430. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1922.
2. Jett J, Hatfield A, Bauman M, et al. Phase II trial of topotecan and paclitaxel (TP) with G-CSF support alternating with etoposide and cisplatin (EC) in previously untreated extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1921.
3. Eckardt J, Palmer MC, Fanucchi M, et al. Oral topotecan (OT) as single-agent first-line treatment for patients with extensive disease (ED) small cell lung cancer (SCLC) ineligible for standard therapy: a phase II study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1932.
4. Johnson PW, Muers MF, Peake MD, Poulter K, Gurney EM. A randomised trial of the use of amifostine to reduce the side effects of chemotherapy with ifosfamide, carboplatin and etoposide (ICE) for small cell lung cancer (SCLC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1927.
5. Suzuki K, Tsuchiya R, Ichinose Y, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin/etoposide (PE) in patients with completely resected stage I - IIIA small cell lung cancer (SCLC): the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group trial (JCOG9101). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1925.
6. Pujol J. Doublet etoposide - cisplatin (EP) versus quadruplet cisplatin - cyclophosphamide - epirubicin - etoposide (PCDE) in extensive disease small cell lung cancer (Ed-SCLC): a FNCLCC phase III multicentre study. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1892.
7. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Randomized phase III study of irinotecan (CPT-11) and cisplatin versus etoposide and cisplatin in extensive- disease small-cell lung cancer: Japan Clinical Oncology Group (JCOG9511). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1887.
8. Mavroudis D, Papadakis E, Veslemes M, et al. A multicenter randomized phase III study comparing paclitaxel-cisplatin-etoposide (TEP) versus cisplatin-etoposide (EP) as front-line treatment inpatients with small cell lung cancer (SCLC). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1894.
9. Johnson DH, Adak S, Cella DF, et al. Topotecan (T) vs. observation (OB) following cisplatin (P) plus etoposide (E) in extensive stage small cell lung cancer (ES SCLC) (E7593): a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1886.
