Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

36 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

20-23 мая 2000 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2000: онкоурология.

Носов Д.А., 2000 год

Паллиативная нефрэктомия при диссеминированом почеченоклеточном раке. Результаты SWOG подтверждают данные исследования EORTC.

Flanigan et al. доложили результаты проведенного в рамках SWOG рандомизированного исследования (№-8949), в котором изучалась роль циторедуктивной нефрэктомии перед началом системного лечения с включением модификаторов биологических реакций у больных метастатическим почечноклеточным раком [1]. До недавнего времени основными показаниями к выполнению паллиативной нефрэктомии считались: выраженный болевой синдром, макрогематурия или злокачественная гипертензия. Результаты отдельных исследований демонстрировали, что у больных с наличием отдаленных метастазов рака почки выполнение нефрэктомии сопряжено с высоким риском развития послеоперационных осложнений и летальностью. С другой стороны, в литературе встречаются сообщения о редких спонтанных регрессиях метастатического процесса после удаления первичной опухоли.

Проведенный SWOG суммарный анализ данных различных предшествующих клинических исследований показал значительное улучшение показателей выживаемости больных, которым на первом этапе выполнялось паллиативное хирургическое лечение. Всего в эти исследования было включено 212 пациентов метастатическим раком почки. Медиана выживаемости в группе, где иммунотерапии предшествовала паллиативная нефрэктомия, достигла 11,4 месяцев. В другой группе пациентов, которым паллиативная нефрэктомия не выполнялась, этот же показатель составил только 5,9 месяца. Исследователи из UCLA ранее уже приводили подобные результаты [2]. Авторы сообщили о медиане выживаемости равной 12,2 мес. при проведении больным на первом этапе циторедуктивной операции. Более того, на выживаемость этих пациентов влияли так же и сроки до начала системного лечения. При проведении иммунотерапии в относительно короткие интервалы (до 6 месяцев) после паллиативной нефрэктомии 3-летняя выживаемость составляла 46%. С удлинением времени до начала терапии (более 6 мес.) 3-летняя выживаемость резко падала до 9%. Если же паллиативная нефрэктомия не выполнялась вообще, этот показатель был еще меньше - всего 4%.

Как и при предыдущем исследовании, в протоколе SWOG -8949 не ставилась задача оценить значение конкретных хирургических подходов при выполнении паллиативной нефрэктомии. Целью исследования являлось сравнение, как непосредственной эффективности, так и отдаленных результатов иммунотерапии у больных диссеминированным раком почки в зависимости от проведения нефрэктомии на первом этапе лечения. При этом интервал от операции до начала системной терапии больных не должен был превышать 4-х недель.

В течение 7 лет в это рандомизированное исследование было включено 246 больных с измеряемыми или оцениваемыми проявлениями болезни и не удаленной первичной опухолью. Практически по всем клиническим характеристикам обе группы были хорошо сбалансированы за исключением того, что в группе с первичной паллиативной нефрэктомией преобладали пациенты с хорошим исходным соматическим статусом. Однако этот дисбаланс был скорректирован за счет большего числа больных с измеряемыми проявлениями болезни, рандомизированных в группу для проведения иммунотерапии.

В результате медиана выживаемости в первой группе, в которой пациентам начинали лечение с выполнения нефрэктомии, составила 12,5 мес. и на 4,4 мес. превышала этот же показатель в другой группе - 8,1 мес., где больные получали только иммунотерапию. Причем тенденция к увеличению продолжительности жизни пациентов наблюдалась при различных категориях исходного соматического статуса, а локализация метастатического поражения не влияла на выживаемость. От послеоперационных осложнений умер только один больной. В другой группе так же зарегистрирован один летальный исход на фоне проведения иммунотерапии. Обращает на себя внимание крайне низкая эффективность иммунотерапии во второй группе - всего 2,5%. В исследовании EORTC 30947, в котором разовая доза ИНФ так же составляла 5 млн. МЕ/м2х3 раза в неделю, удалось добиться более высокой частоты объективных эффектов - 12%.

На основании приведенных выше результатов Dr. Flanigan считает, что паллиативная нефрэктомия должна рассматриваться в качестве стандартного подхода при лечении больных диссеминированным почечноклеточным раком, особенно в отношении пациентов с высоким исходным соматическим статусом.

Однако представленное выше сообщение было подвергнуто критике со стороны Dr. Tannock из Princess Margaret Hospital (Канада). Обращая внимания на достаточно медленный набор пациентов в это исследование (246 больных в течение 7 лет), он предполагает, что в отдельных центрах мог быть использован селективный подход при включении больных. Так же он не обошел вниманием и то, что в хирургической группе удельный вес больных с хорошим соматическим статусом был выше. В своем критическом выступлении Dr. Tannock все же не мог ни отметить, что полученные результаты подтверждаются данными другого рандомизированного исследования (EORTC 30947). С другой стороны он предостерег о возможном более высоком уровне смертности, обусловленной хирургическим вмешательством на этапе диссеминации, при проведении операции в неспециализированных клиниках.

Достижения при лечении метастатических форм рака мочевого пузыря.

В этом году на ASCO были представлены результаты двух крупных рандомизированных исследований, проведенных в рамках 3 фазы и посвященных проблеме лечения диссеминированного рака мочевого пузыря.

M-VAC в течение ряда лет рассматривается в качестве стандартного химиотерапевтического режима при лечении урологических опухолей (рак мочевого пузыря, лоханки, мочеточников) переходноклеточного гистологического строения. Медиана выживаемости пациентов на этапе генерализации процесса продолжает оставаться невысокой и составляет приблизительно 1 год, что является показателем достаточно скромных достижений химиотерапии при этой онкологической патологии.

Dr. Sternberg et al. доложили результаты международного рандомизированного исследования EORTC, в котором сравнивались классический (M-VAC) и высокодозный (HD-M-VAC) режим (метотрексат 30 мг/м2 в 1 день, винбластин 3 мг/м2 во 2 день, доксорубицин 30 мг/2 -2 день, цисплатин 70 мг/м2 - 2день +G-CSF с 4-11 дни с интервалом между курсами 2 недели)[3]. В первую группу (M-VAC) было включено 129, во вторую (HD-M-VAC) - 134 пациента. В обеих группах более чем у 80% больных мочевой пузырь являлся первичной опухолевой локализацией. Результаты исследования представлены в таблице.

Таблица №1.
Результаты терапии в зависимости от дозового режима M-VAC.

  M-VAC HD-M-VAC P - значение
Объективные эффекты 58% 73% P=0.008
Полные ремиссии 11% 25% P=0.006
2-летняя безрецидивная выживаемость 11,6% 24,7% p>0.05
Медиана выживаемости 14,5 мес. 14,1 мес. p>0.05

Использование G-CSF при высокодозном режиме позволило значительно уменьшить вероятность развития фебрильной нейтропении. Частота этого вида осложнений неожиданно оказалась выше при стандартной схеме M-VAC и составила 26% в сравнении с 10% при HD-M-VAC (p<0.001).

Таким образом, данные проведенного исследования демонстрируют, что более интенсивный режим химиотерапии имеет преимущество над классическим с точки зрения его непосредственной эффективности. В то же время, повышение частоты полных ремиссий на фоне HD-M-VAC существенно не повлияло на медиану выживаемости для группы в целом.

Учитывая высокую токсичность M-VAC режима и неудовлетворительные отдаленные результаты лечения диссеминированных форм переходноклеточного рака мочевого пузыря (6 летняя выживаемость составляет 3-4%), в настоящее время идет поиск более эффективных и менее токсичных химотерапевтических комбинаций.

Три проведенных ранее мультицентровых рандомизированных исследования в рамках 2 фазы уже продемонстрировали сопоставимую с режимом M-VAC эффективность комбинации гемцитабин+цисплатин (GemC). Частота объективных эффектов колебалась от 35% до 50%. В этом году Dr. von der Masse представил предварительные результаты 3 фазы исследования, в котором сравнивались стандартная комбинация M-VACи GemC [4].

Все ранее не леченые пациенты с местнораспространенными или метастатическими формами рака мочевого пузыря были рандомизированы в 2 группы. В первой группе (n=202) была использована классическая схема M-VAC, во второй (n=203) - режим GemC (гемцитабин 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни и цисплатин 70 мг/м2 во 2 день). Медиана наблюдения составила 19 месяцев.

В отношении непосредственных и отдаленных результатов лечения комбинация гемцитабин+цисплатин не уступала M-VAC. В то же время токсичность режима GemC оказалась существенно ниже, что позволило авторам сделать вывод о большей предпочтительности именно этой комбинации, которая может рассматриваться как достойная альтернатива M-VAC. Высокая стоимость гемцитабина является основной причиной, по которой GemC не может полностью заменить классический режим M-VAC в рутинной онкологической практике. С другой стороны необходимо учитывать и экономические затраты, связанные с назначением колониестимулирующих факторов (G-CSF) в связи с частым развитием гематологических осложнений на фоне M-VAC, что так же может повышать общую стоимость стандартного режима.

По-прежнему, ощущается необходимость внедрения новых цитостатиков и подходов, которые смогли бы улучшить результаты лечения больных переходноклеточными формами рака мочевого пузыря.

Большое внимание в настоящее время уделяется поиску новых прогностических параметров при этом заболевании. Уже известно, что при раке молочной железы уровень экспрессии HER2-neu в опухолевой ткани является одним из значимых факторов, коррелирующим с непосредственными и отдаленными результатами лечения. Этот параметр так же может иметь прогностическое значение и при других видах злокачественных новообразований, развитие которых сопровождается гиперэкспрессией Her2-neu (рак простаты, яичников, мочевого пузыря, рак легкого).

Dr. R. Jimenez измерил уровень экспрессии Her2-neu у 60 больных диссеминированным раком мочевого пузыря в первичной опухоли, а также в регионарных л/у и отдаленных метастазах у части пациентов, входящих в эту группу, и далее сравнил показатели между собой [5]. Оказалось, что отсутствие или слабая экспрессия Her2-neu в первичном очаге не исключает гиперэкспрессии этого пептида в локальных или отдаленных метастазах. У 45% пациентов с отрицательным тестом на HER2-neu в первичной опухоли наблюдалась повышенная его экспрессия в регионарных метастазах. В то же время позитивный HER2-neu тест в первичной опухолевой ткани чаще всего подтверждает HER2-neu гиперэкспрессию как в регионарных так и в отдаленных метастазах.

Таким образом, требуется с осторожностью подходить к оценке влияния этого прогностического фактора на результаты лечения.

Рак предстательной железы.

Имеет ли смысл длительная андрогенная блокада при местнораспространенных формах рака предстательной железы?

На сессии были доложены результаты 3 фазы рандомизированного исследования в рамках RTOG, в которое было включено 1554 пациента с местнорапространенным раком предстательной железы (Т2с-Т4) и уровнем PSA<150 нг/мл [6].

Все пациенты на первом этапе, в течение 2 месяцев до начала лучевой терапии (ЛТ) и в процессе ЛТ (2 месяца), получали гормонотерапию гозерелин+флутамид. В дальнейшем после окончания ЛТ больные были рандомизированы либо для проведения динамического наблюдения, либо для продолжения монотерапии гозорелином на протяжении 24 месяцев. Медиана наблюдения за всей группой составила 4,8 года. Несмотря на практически одинаковые показатели 5 летней выживаемости в двух группах (78% и 79%), длительная андрогенная блокада достоверно улучшала безрецидивную выживаемость, снижала риск локального прогрессирования и диссеминации болезни. Кроме того, при сравнительном анализе отдаленных результатов лечения больных с индексом Gleason 8-10, которым проводилась длительная терапия гозерелином по данному протоколу, с аналогичной по этому параметру группой, вошедшей в другое исследование (RTOG 85-31), показатели 5 летней выживаемости достоверно демонстрировали преимущество пролонгированного гормонального лечения.

Скрининг уровня PSA: С какой частотой он должен проводиться?

В настоящее время ведутся дискуссии о том с какой оптимальной частотой необходимо проводить скрининг уровня PSA для идентификации больных с локализованными формами рака предстательной железы. Казалось бы, что удлинение интервала между скрининговым исследованием уровня PSA у мужчин старших возрастных групп должно сопровождаться увеличением числа больных с диссеминированными формами болезни.

Dr. G. Lu-Yao, используя данные о заболеваемости и смертности популяции 1,1 млн. мужчин, суммировал и изучил информацию о 36422 больных, у которых был впервые диагностирован рак предстательной железы на протяжении 1989-1993 годов [7]. Проведенный автором анализ показал, что риск развития генерализованных форм заболевания (19%) и общая выживаемость не зависели от того, с какой частотой - в один, два или три года, проводились скрининговые исследования уровня PSA. Однако при удлинении интервалов до 4 или 5 лет риск диагностирования рака предстательной железы уже на этапах диссеминации резко возрастал до 32%. В то же время эта работа не лишена ряда недостатков. Во-первых, дизайн исследования является ретроспективным. Во-вторых, в анализ включались только больные в возрасте старше 65 лет. В-третьих, в ходе исследования не был обеспечено адекватное время наблюдения и скрининг PSA за всей популяцией в целом. Однако представленные результаты могут послужить основанием для проведения рандомизированного исследования по изучению оптимальных интервалов между скрининговым определением маркера (1 или 3 года).

Терапия гормонорезистентных форм рака предстательной железы.

Резистентные формы диссеминированного рака предстательной железы могут реагировать на лекарственное лечение, если оно обеспечивает либо подавление гормональной активности коры надпочечников за счет приема преднизона, либо блокирование клеточных рецепторов андрогенов.

Представленные S.Fossa et al. результаты 3 фазы рандомизированного исследования EORTC, показали, что назначение флутамида в дозе 750 мг/сутки при генерализованных рефрактерных формах этого заболевания, сопровождающихся клинической симптоматикой не имеет преимуществ над терапией преднизоном (20 мг/сутки) [8]. Интересно, что и общее качество жизни больных на фоне терапии глюкокортикоидами оказалось выше, чем при лечении антиандрогенами за счет меньшей частоты развития и интенсивности таких явлений как тошноты, рвоты и болевого синдрома.

В другом рандомизированном исследовании (S.Halabi et al.), в котором сравнивались различные дозовые режимы сурамина, было убедительно продемонстрировано, что эскалация дозы сурамина при резистентных формах рака предстательной железы приводит лишь к усилению токсичности этого препарата и не улучшает отдаленные результаты терапии [9]. Несмотря на достаточно обещающие данные предыдущих исследований 2 фазы, создается впечатление о крайне низкой активности этого препарата при лечении горомонорезистентного рака предстательной железы.

Литература.

1. Flanigan RC, Blumenstein BA, Salmon S, et al. Cytoreduction nephrectomy in metastatic renal cancer: the results of Southwest Oncology Group Trial 8949. Proc ASCO. 2000;19:[abstract #3].

2. Franklin JR, Figlin R, Rauch J, Gitlitz B, Belldegrun A. Cytoreductive surgery in the management of metastatic renal cell carcinoma: the UCLA experience. Semin Urol Oncol. 1996;14:230-236.

3. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel J, et al. Randomized phase III trial in advanced urothelial tract tumors of high dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1292.

4. von der Masse H, Hansen W, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin (GC) versus methotrexate vinblastine, adriamycin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy in advanced or metastatic transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium: a large randomized multicenter, multinational phase III trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1293.

5. Jimenez RE, Grignon DJ, Vaishampayan U, Hussain M. Analysis of HER-2/neu overexpression in primary and metastatic breast cancer of the bladder. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1294.

6. Hanks GE, Lu J, Machtay M, et al. RTOG protocol 92-02: a phase III trial of the use of long term androgen suppression following neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1284.

7. Lu-Yao G, Yao S. Prostate specific antigen testing frequency and subsequent risk of incurable prostate cancer and cancer deaths. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1287.

8. Fossa S, Slee P, Brausi M, et al. A phase III trial of flutamide (F) versus prednisone (P) in hormone resistant metastatic prostate cancer (HRMPC) (EORTC 30903). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1289.

9. Halabi S, Small E, Ansari RH, et al. Results of CALGB 9480, a phase III trial of 3 different doses of suramin for the treatment of hormone refractory prostate cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1291.