15-18 мая 1999 г., Атланта, США
А.A.Трякин, 1999 год.
Для лечении диссеминированного колоректального рака в качестве I линии химиотерапии во всем мире наиболее широко используется комбинация 5-FU и лейковорина (LV) в режиме, предложенным клиникой Мейо. Роль же новых активных препаратов в этом остается не до конца изученной. Речь идет прежде всего об иринотекане (СPT-11), UFT, капецитабине и оксалиплатине.
Так, Saltz et al. представили результаты большого рандомизированного исследования, в котором приняло участие 666 больных метастатическим колоректальным раком [1]. Часть из них получала 5-FU/LV (режим Мейо: LV 20 мг/м2 с последующим введением 5-FU 425 мг/м2 1-5 дни каждые 4 недели), другая – СРТ-11 (125мг/м2 еженедельно, 4 недели, повторный курс на 6 неделе) и третья – сочетание СРТ-11 и 5-FU/LV (СРТ-11 125мг/м2 затем LV 20 мг/м2 и 5-FU 425 мг/м2 еженедельно 4 недели повторный курс на 6 неделе). Общая эффективность составила 22%, 18% и 50%, время до прогрессирования 3,2 мес., 3,8 мес. и 5,4 мес. (достоверно лучше для СРТ-11/5-FU/LV), а общая выживаемость 12,5мес., 12,0мес. и 14,4мес. соответственно. Разница в выживаемости не достигла статистической достоверности. Однако это может связано с тем, что около 50% больных после первоначальной неудачи на 5-FU/LV режиме в дальнейшем получали иринотекан. Обращает на себя внимание также тот факт, что токсичность в трехкомпонентной комбинации была даже ниже, чем при монотерапии СРТ-11.
Dr. Douillard et al. при добавлении СРТ-11 к двум различным комбинациям 5-FU/LV отметили достоверное увеличение как непосредственных результатов (общий эффект 49% и 31%), так и общей выживаемости (16,8мес. и 14мес.) [2].
Два других рандомизированных исследования были посвящены сравнению эффективности и токсичности режима Мейо и перорального препарата UFT (комбинации урацила и фторафура)и LV: UFT по 300мг/м2/день в 3 приема с LV по 25-30мг с каждым приемом UFT в течении 4нед., с последующим 1 нед. перерывом [3,4]. И в том и другом исследовании эффективность (непосредственная и отдаленная) перорального приема UFT была аналогичной 5-дневному в/в введению 5-FU/LV. Однако, пероральный прием UFT значительно реже обуславливал развитие нейтропении и мукозитов при равной частоте диареи. Авторы сделали вывод, что UFT в комбинации с LV может быть безопасной альтернативой внутривенному введению 5-FU и LV, особенно у ослабленных и пожилых больных.
Известны результаты 2 рандомизированных исследования, сравнивающих капецитабин и 5-FU/LV в качестве I линии химиотерапии. Twelves et al., Cox et al. провели сравнительные исследования режима Мейо и капецитабина по 2500мг/м2/день-14дней с 7дневным перерывом [5,6]. При сходстве в частоте общих эффектов и выживаемости, режим с капецитабином был значительно менее токсичен, за исключением hand/foot синдрома.
Новое платиновое производное – оксалиплатин, является одним из наиболее эффективных препаратов в лечении колоректального рака. Показана его эффективность в комбинации с 5-FU/LV в качестве химиотерапии как I, II, так и III линий [7,8,9].
В исследование Van Cutsen et al. было включено 173 пациента с прогрессированием после I линии ХТ. Им назначался оксалиплатин дополнительно к прежнему режиму с 5-FU/LV [8]. Эффект и стабилизация отмечены в 50% случаев.
Maindraut-Goebel and coll., применяя у пациентов, рефрактерных к 5-FU, режим FOLFOX (оксалиплатин, 5-FU, LV), получил 42% общего эффекта [10]. Обращает на себя внимание высокая частота нейтропений (III-IVстепени – в 42%).
Kretschmar et al. применяя оксалиплатин у 34 больных, прогрессирующих после применения СРТ-11, добился 12% общего эффекта и 44% стабилизаций [11].
Имеются данные о том, что эффективность оксалипатина является дозозависимой. Так, в работе De Gramont показано, что при введении оксалиплатина в дозе >85мг/м2 каждые 2 недели наблюдался достоверно более высокий как общий эффект (39% и 19%, р=0,03), так и продолжительность безрецидивной выживаемости (67мес. и 44 мес., р=0,02) [12].
Таким образом, проведенные рандомизированные исследования убедительно показывают, что добавление иринотекана к стандартной комбиниции 5-FU/(LV) приводит у увеличению частоты объективных эффектов, удлиненению времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни. Пероральные препараты UFT и капецитабин при равной эффективности у больных колоректальным раком демонстрируют меньшую токсичность по сравнению с режимом Мейо. Опираясь на результаты исследований по изучению UFT, капецитабина, комбинаций СРТ-11/ 5-FU и оксалиплатин/5-FU в качестве I линий химиотерапии, можно сделать, по крайней мере, один главный вывод: схема Мейо не может в ближайшем будущем рассматриваться как стандарт лечения. Более того, учитывая результаты применения комбинации СРТ-11 с 5-FU, в настоящее время можно ставить вопрос об исследовании ее роли в качестве адъювантной химиотерапии.
Региональная химиотерапия.
Региональная химиотерапия в печеночную артерию давно известна как метод лечения метастазов колоректального рака. Однако до сих пор не получены убедительные результаты, доказывающие преимущество этого метода лечения перед стандартной системной химиотерапией. В этом году на ASCO-98 было представлено несколько работ по этой проблеме.
Так, исследователи из Memorial Sloan-Kettering при инфузии в печеночную артерию floxuridine (FUDR) и системно СРТ-11 получили общую эффективность, равную 72% [13].
Региональная химиотерапия широко изучается у больных с метастатическим поражением печени, которым в связи с этим выполняются резекция печени. Nancy Kemeny представила рандомизированное исследование, в которой больные после резекции печени получали либо региональную терапию FUDR+decadron с системным введением 5-FU/LV, либо только системно 5-FU/LV [14]. В I группе больных результаты лечения были лучше: 2-летняя выживаемость 85% и 69% (р=0,02), хотя продолжительность 2х-летней безрецидивной выживаемости достоверно не отличалась – 57% и 41% (р=0,07), что объясняется реализацией в дальнейшем внепеченочных метастазов. Так, выживаемость без метастазов в печень при том же сроке наблюдения, составила 89% и 57% (р=0,000012).
В исследовании Margaret Kemeny одна часть больных после резекции печени получали 4 цикла FUDR регионально с последующими системными длительными инфузиями 5-FU (до 12 циклов), другая же часть – наблюдалась [15]. Медиана общей выживаемости еще не достигнута, 3х-годичная безрецидивная выживаемость была достоверно выше при комбинированном лечении (34% и 58%, р=0,035).
Не смотря на обнадеживающие результаты этих исследований, в настоящее время еще нельзя рекомендовать для рутинного использования инфузии в печеночную артерию после резекции метастазов колоректального рака в печень. Необходимо проведение больших мультицентровых рандомизированных исследований.
Некоторые хирургические аспекты при колоректальном раке.
Stocchi et al. изучили качество хирургического лечения при колоректальном раке как прогностический фактор и получили интересные результаты [16]. В исследование было включено 680 больных. Оказалось, что если оперировавший хирург сделал до этого свыше 10 подобных операций, то наблюдается достоверное снижение частоты рецидива, чем у менее опытных коллег – 17% и 10% (р=0,005).
Интересную работу по изучению роли «сторожевых» лимфоузлов для назначения адъювантной химиотерапии провели Saha et al. [17]. В исследовании приняло участие 67 больных раком ободочной кишки и 9 больных раком прямой кишки, которые подверглись оперативному лечению. Для выявления сторожевых л/узлов во время операции субсерозно по границе первичной опухоли вводился краситель азурин. Через 5 минут удаляли 3 ближайших (сторожевых) к опухоли прокрашенных лимфоузла для тщательного гистологического исследования. В дальнейшем выполняли резекцию кишки. Оказалось, что если в сторожевых лимфоузлах отсутствуют метастазы рака, то у 96% больных не обнаружено метастазов и в других удаленных лимфоузлах. Из 26 больных с метастазами в сторожевых лимфоузлах у 13 имелось поражение у других лимфоузлов. У других 13 пациентов гистологическое исследование сторожевых лимфоузлов позволило выявить ранние признаки метастазирования, что позволило назначить им адъювантную химиотерапию.
Литература.
1. Saltz LB, Locker PK, Pirotta N, et al. Weekly Irinotecan (CPT-11), Leucovorin (LV), and Fluorouracil (FU) is Superior to Daily X5 LV/FU in Patients (PTS) with Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer (CRC). [Abstract 898]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
2. Douillard JY, Cunningham D, Roth JR, et al. A Randomized Phase III Trial Comparing Irinotecan (IRI) + 5FU/Folinic Acid (FA) to the Same Schedule of 5 FU/FA in Patients (PTS) with Metastatic Colorectal Cancer (MCRC) and Frontline Chemotherapy (CT). [Abstract 899]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
3. Pazdur R, Douillard J-Y Skillings JR, et al. Multicenter Phase III Study of 5-Fluorouracil (5-FU) or UFT™ in Combination with Leucovorin (LV) in Patients with Metastatic Colorectal Cancer [Abstract 1009]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
4. Carmichael J, Popiela T, Radstone D, et al: Randomized comparative study of Orzel® (Oral Uracil/Tegafur (UFT™) plus Leucovorin (LV) versus Parenteral 5-Fluorouracil (5-FU) plus LV in patients with metastatic colorectal cancer [Abstract 1015]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
5. Twelves C, Harper P, Van Cutsem E, et al. A Phase III Trial (S014796) of Xeloda™ (Capecitabine) in Previously Untreated Advanced/Metastatic Colorectal Cancer [Abstract 1010]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
6. Cox JV, Pazdur R, Thibault A, et al: A phase III trial of XELODA™ (Capecitabine) in previously untreated advanced/metastatic colorectal cancer [Abstract 1016]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999
7. Zori Comba A, Blajman C, Richardet E, et al: Bimonthly oxaliplatin (L-OHP) with (A) or without (B) fluorouracil and leucovorin (FA): Proven evidence of synergism in a phase II: randomised trial. [Abstract 953]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999
8. Van Cutsem E, Szanto J, Roth A, et al. Evaluation of the Addition of Oxalipliatin (OXA) to the Same Mayo or German 5FU Regimen in Advanced Refractory Colorectal Cancer (ARCRC). [Abstract 900]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
9. Kretschmar A, Mezger J, Thuss-Patience PC, et al: Oxaliplatin (Ox) after irinotecan (Iri): Antitumor activity and clinical benefit of 3rd and higher-line chemotherapy with Ox for patients with metastatic colorectal cancer (MCC) after failure of Iri [Abstract 995]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
10. Maindrault-Goebel F, De Gramont A., Louvet C, et al: High-dose Oxaliplatin with the simplified 48h bimonthly Leucovorin (LV) and 5-Fluorouracil (5-FU) regimen in pretreated metastatic colorectal cancer (FOLFOX) [Abstract 1017]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
11. Kretschmar A, Mezger J, Thuss-Patience PC, et al: Oxaliplatin (Ox) after irinotecan (Iri): Antitumor activity and clinical benefit of 3rd and higher-line chemotherapy with Ox for patients with metastatic colorectal cancer (MCC) after failure of Iri [Abstract 995]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
12. De Gramont A, Maindrault-Goebel F, Louvet C, et al: Evaluation of Oxaliplatin dose-intensity with the bimonthly 48h Leucovorin (LV) and 5-Fluorouracil (5FU) regimens (FOLFOX) in pretreated metastatic colorectal cancer [Abstract 1018]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
13. Ron IG, Kemeny NE, Tong B, et al: Phase I/II study of escalating doses of systemic irinotecan (CPT-11) with hepatic arterial infusion of floxuridine (FUDR) and dexamethasone (D), with or without cryosurgery for patients with unresectable hepatic metastases from colorectal cancer [Abstract 908]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
14. Kemeny N, Cohen A, Huang Y, et al. Randomized Study of Hepatic Arterial Infusion (HAI) and Systemic Chemotherapy (SYS) Versus SYS Alone as Adjuvant Therapy After Resection of Hepatic Metastases from Colorectal Cancer [Abstract 1011]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
15. Kemeny MM, Adak S, Lipsitz S, et al. Results of the Intergroup [Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) and Southwest Oncology Group (SWOG)] Prospective Randomized Study of Surgery Alone Versus Continuous Hepatic Artery Infusion of FUDR and Continuous Systemic Infusion of 5FU After Hepatic Resection for Colorectal Liver Metastases [Abstract 1012]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
16. Stocchi L, Nelson H, Sargent D, et al. Impact of Individual Surgeon on Rectal Cancer Outcome Within 3 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) Protocols. [Abstract 902]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
17. Saha S, Wiese D, Beutler T, et al. Accuracy of Diagnosis of Micrometastases in Colorectal Cancer (CRCa) by Sentinel Lymph Node (SLN) Mapping Technique. [Abstract 905]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
