Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

35 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

15-18 мая 1999 г., Атланта, США

Немелкоклеточный рак легкого.

Тюляндин С.А., 1999 год.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее часто встречаемой злокачественной опухолью, заболеваемость и смертность которой в большинстве стран мира имеет тенденцию к росту. Результаты лечения НМРЛ остаются крайне неудовлетворительными как в ранних, так и поздних стадиях.

Лечение операбельного НМРЛ.

Значение неоадъювантной химиотерапии.

Доктор Depierre представил результаты первого рандомизированного исследования применения индукционной химиотерапии при ранних стадиях (IB,II,IIIA) НМРЛ [1]. В исследование было включено 373 больных, которым на первом этапе выполнялось либо оперативное вмешательство только либо 2 курса химиотерапии комбинацией MIP(митомицин С 6 мг/м2 1 день, ифосфамид 1,5 г/м2 1-3 дни, цисплатин 30 мг/м2 1-3 дни каждые 3 нед) с последующей операцией. Больным с объективным эффектом при проведении 2 курсов химиотерапии после операции проводили еще 2 подобных курса. Всем больным с Т3 или N2 после операции проводили облучение. В исследование было включено 355 больных: 188 c I-II стадиями и 167 с IIIA стадией. Из 179 больных, получавших химиотерапию на первом этапе полная регрессия опухоли по данным морфологии обнаружена у 19 (11%) и объективный эффект еще у 95 (54%) больных. Лучевая терапия после операции была проведена 72 больных в группе оперативного лечения и у 41 больного в группе комбинированного лечения. Средняя продолжительность жизни составила 26 и 36 месяцев (р.=0.11) соответственно. Показатели 1, 2 и 3 летней выживаемости составили 73%, 52% и 41% для группы хирургического лечения и 77%, 59%, 49% для комбинированного лечения. В группе комбинированного лечения чаще наблюдались послеоперационные осложнения и обусловленные ими летальные исходы (6 больных). Однако после 150 дней с момента выполнения операции кривые выживаемости достоверно лучше в группе комбинированного лечения по сравнению с хирургическим только. Ранее было показано, что проведение химиотерапии улучшает результаты оперативного лечения у больных III стадией НМРЛ. Данное исследование впервые свидетельствует, что проведение химиотерапии может быть полезно даже у больных более ранними стадиями. Более высокая частота послеоперационных осложнений и летальности в группе комбинированной химиотерапии может быть перевешено выигрышем в улучшении отдаленных результатов.

Подобное исследование было проведено в США и сообщено доктором Pisters [2]. Статистика свидетельствует, что 5-летняя выживаемость после хирургического лечения больных стадиями Т2N0, T1-2N1, T3N0-1 стремительно падает с 38% до 9%. Больным с НМРЛ в этих стадиях назначали паклитаксел 225 мг/м2 3-часовая инфузия и карбоплатин AUC x 6 каждые 3 недели. Проводилось 2 курса до операции и 3 после. В исследование было включено 94 больных. Частота объективного эффекта индукционной химиотерапии составила 56%. У 88 больных была выполнена операция из них радикально у 84% больных. Полная морфологическая регрессия опухоли отмечена у 5 (5%) больных. Предоперационную химиотерапию в полном объеме получили 97% больных, в то время как 3 курса послеоперационной химиотерапии смогли закончить только 38% пациентов. Авторы считают, что 2 курса предоперационной химиотерапии обладают хорошей переносимостью и не ухудшают возможности оперативного лечения. Планируется проведение рандомизированного исследования, в котором больным ранними стадиями НМРЛ будет выполняться только хирургическое лечение или операции будет предшествовать 3 курса химиотерапии.

Адъювантная терапия резектабельного НМРЛ.

Доктор Keller представил результаты рандомизированного исследования, оценивающего роль адъювантной химиотерапии у больных II-IIIA стадиями НМРЛ после оперативного лечения [3]. В исследование было включено 488 больным, которым послеоперационно проводили либо 4 курса химиотерапии цисплатином 60 мг/м2 1 день и этопозидом 120 мг/м2 1-3 дни совместно с лучевой терапией (СОД- 50 Гр) либо только лучевую терапию. Показатели 3 и 5-летней выживаемости составили 50% и 35% и были одинаковыми в обеих группах. Авторы сделали вывод, что добавление химиотерапии с включением цисплатина и этопозида не улучшает результаты адъювантной лучевой терапией у больных НМРЛ.

Местно-распространенный и метастатический НМРЛ.

Новые стандарты химиотерапии первой линии.

В ходе ASCO 1999 были сообщены результаты крупных рандомизированных исследований у больных местно-распространенным (IIIB) или метастатическим НМРЛ. Доктор Kelly представила результаты рандомизированного исследования, в котором 404 больных получили лечение комбинацией PV (цисплатин 100 мг/м2 1 день, винорельбин 25 мг/м2 1, 8, 15 дни каждые 4недели) или PC (паклитаксел 225 мг/м2 3 часа и карбоплатин AUC x 6 однократно каждые 3 недели) [4]. Эффективность обоих изученных режимов была одинаковой (см. табл. 1).

Таблица 1.
Эффективность комбинаций PC и PV у больных распространенным НМРЛ: исследование SWOG.

Режим Число больных ОЭ* ВДП** Продолж. жизни 1- годичная выживаемость.
PC 184 27% 4 мес. 8 мес. 36%
PV 181 27% 4 мес. 8 мес. 35%

*ОЭ-объективный эффект
** ВДП - время до прогрессирования

Анализ токсичности показал, что PC обладает лучшей переносимостью за счет меньшей частоты тошноты и рвоты, нейтропении. При назначении PC чаще наблюдали симптомы нейропатии (13% и 3%). Как следствие, лечение по причине токсичности было досрочно прекращено у 30% больных, получавших PV, по сравнению с 13% при назначении PC. Был сделан вывод о равноценности изученных комбинаций, однако на основании лучшей переносимости PC именно эту комбинацию решено считать стандартной для лечения распространенного НМРЛ. Авторы не приводят результаты экономического анализа этого исследования, однако известно что стоимость цитостатиков в два раза выше при использовании PC чем PV (35000 $ и 18000$).

В другом исследовании, результаты которого были доложены доктором Мasuda [5], сравнивали комбинации PV(цисплатин 80 мг/м2 1 день и виндезин 3 мг/м2 1,8,15 дни каждые 4 недели) и PI (цисплатин 80 мг/м2 1 день и иринотекан (CPT-11) 60 мг/м2 1,8,15 дни каждые 3 недели) с монотерапией иринотеканом в дозе 100 мг/м2 1,8,15 дни каждые 4 недели. Результаты исследования, в которое было включено 400 больных (63% имели IV стадию и 27% IIIA,B стадии), представлены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность режимов с включением иринотекана у больных НМРЛ.

Режим ОЭ ВДП Продолж. жизни 1- годичная выживаемость
PV 31% 16 нед. 47 нед. 40%
PI 43% 21 нед 52 нед. 49%
Иринотекан 21% 14 нед. 47 нед. 44%

Непосредственная эффективность и медиана времени до прогрессирования была достоверно лучше для комбинации PI. Разница в продолжительности жизни и 1-годичной выживаемости не достигла статистической достоверности, но также была несколько лучшей для комбинации PI. При отдельном анализе результатов лечения больных IV стадией 1 годичная выживаемость была достоверно лучей для комбинации PI (50%) по сравнению с PV (29%) и иринотеканом (38%). На основании этого исследования японские ученые пришли к выводу, что комбинация цисплатин и иринотекан должна быть новым стандартом для лечения больных НМРЛ.

Таким образом, можно говорить, что сегодня на смену старым комбинациям, таким как цисплатин/этопозид или цисплатин/винорельбин, приходят новые (карбоплатин/паклитаксел или цисплатин/иринотекан), которые будут приняты в качестве стандарта проведения первой линии химиотерапии у больных НМРЛ. Внедрение этих комбинаций в течение последних 10 лет увеличило частоту объективных эффектов с 15-20% до 25-35%, среднюю продолжительность жизни с 6 месяцев до 8-10 месяцев и 1-годичную выживаемость с 20-25% до 35-45%. И это можно считать пусть медленным, но реальным прогрессом при лечении рака легкого.

Поиск новых комбинаций.

За последние годы сразу несколько новых противоопухолевых препаратов показали свою эффективность в режиме монотерапии у больных НМРЛ. Поэтому сегодня происходит активный поиск оптимального сочетания этих препаратов, доз, последовательности введения в рамках клинических испытаний по II фазе.

Доктор Georgoulias представил результаты большого рандомизированного исследования по II фазе, в котором сравнивались комбинации на основе доцетаксела [6]. Первая комбинации DP включала в себя доцетаксел в дозе 100 мг/м2 1 день и цисплатин 80 мг/м2 2 день каждые 3 нед, вторая DG - доцетаксел 100 мг/м2 день 8 и гемцитабин 1100 мг/м2 1 и 8 дни каждые 3 недели. Для профилактики нейтропении все больные получали Г-КСФ в группе DP c 3 по 9 дни, а в группе DG с 9 по 15 дни. В исследование было включено 315 больных, из них примерно у одной трети была III стадия заболевания. Результаты лечения были практически одинаковы для изученных комбинаций( см. табл. 3).

Таблица 3.
Эффективность комбинаций с включением доцетаксела у больных НМРЛ.

Режим ОЭ ВДП Продолж. жизни 1- годичная выживаемость
DP 31% 8 мес. 12 мес. 46%
DG 34% 8 мес 11 мес. 41%

Частота нейтропении, тошноты и рвоты были значительно выше в группе DP, в то время как частота фебрильной нейтропении и задержки жидкости была выше в группе DG. Авторы делают вывод о равной эффективности и токсичности изученных комбинаций и необходимости проведения III фазы клинических испытаний. Интересно, что данное исследование показало, что для эффективного лечения больных НМРЛ можно использовать комбинации без включения цисплатина.

Доктор Krug представил данные о совместном применении доцетаксела 60 мг/м2 и винорельбина 45 мг/м2 каждые 2 недели совместно с Г-КСФ (3-12 дни) у 35 больных НМРЛ [7]. Частота объективного эффекта составила 51%, а показатель 1-годичной выживаемости 76%. Это самый высокий показатель 1-годичной выживаемости, который когда либо был получен у больных метастатическим НМРЛ. Основным проявлением токсичности была нейтропения, частота 4 степени составила 54%, а фебрильная нейтропения наблюдалась у 5 больных. Авторы, считают необходимым дальнейшее изучение предложенного режима в рамках рандомизированного исследования.

Другим примером «безплатиновой» комбинации является назначение винорельбина 20 мг/м2 с последующим введением гемцитабина 800 мг/м2 в 1,8,15 дни каждые 4 недели. Доктор Chen и соавт. лечили 40 больных с IIIВ-IV стадиями НМРЛ и получили 1 полную и 28 частичных регрессий (общая эффективность составила 73%) при средней продолжительности жизни 12 месяцев [8]. Основным проявлением токсичности является нейтропения. Полученные результаты значительно лучше по сравнению с теми, когда использовалась другая последовательность введения цитостатиков: сначала назначали гемцитабин, а затем винорельбин.

Гемцитабин в дозе 1124 мг/м2 1,8 дни использовали совместно с эпирубицином в дозе 100 мг/м2 1 день каждые 3 недели при лечении 43 больных IIIВ-IV стадиями НМРЛ [9]. Частота объективного эффекта составила 49% (3 полные и 18 частичных регрессий) при медиане продолжительности жизни 42 недели и 1-годичной выживаемости 49%. Основными проявлениями токсичности была 3-4 степень нейтропении (66%) и тромбоцитопении (26%). Этот режим представляется интересным в качестве химиотерапии второй линии у больных, ранее получавших производные платины.

Гемцитабин в дозе 2000 мг/м2 1, 15 дни был использован в комбинации с паклитакселом 150 мг/м2 1 день каждые 4 недели при лечении 89 больных [10]. Частота частичных регрессий составила 38%, а медиана продолжительности жизни 38 недель. Режим обладал минимальной гематологической токсичностью, основной проблемой была астения.

Между тем, производные платины остаются краеугольным камнем при составлении новых комбинаций для лечения больных НМРЛ. Японские исследователи использовали цисплатин в дозе 20 мг/м2 8-12 дни и прием UFT внутрь в дозе 400 мг/м2 1-21 дни каждые 4 недели при лечении 47 больных IIIВ-IV стадиями НМРЛ [11]. Частота объективного эффекта составила 38%, медиана продолжительности жизни 13 месяцев и 1-годичная выживаемость 54%. Использованный режим обладает минимальной токсичностью, что делает привлекательным назначение этой комбинации ослабленным больным или пациентам пожилого возраста.

Доктор Manegold представил результаты лечения цисплатином в дозе 75 мг/м2 и новым антиметаболитом MTA 500 мг/м2 однократно каждые 3 недели [12]. Объективный эффект составил 44% при медиане продолжительности жизни 12.4 месяца. Основным проявлением токсичности была нейтропения 3-4 степени(60%). Авторы делают вывод, что MTA и комбинации с его включением заслуживают дальнейшего изучения у больных НМРЛ.

Изученная ранее комбинация цисплатин/гемцитабин показала большую эффективность в сравнении с комбинацией цисплатин/этопозид. Доктор Ricci и соавт. изучили эффективность комбинации цисплатин/гемцитабин в зависимости от времени назначения цисплатина [13]. Гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили 1,8,15 дни а цисплатин в дозе 100 мг/м2 либо во 2 день либо на 15 день, курс лечения повторялся каждые 4 недели. Использование цисплатина в разные дни не повлияло на эффективность комбинации, хотя медиана продолжительности жизни несколько больше при введении цисплатина на 15 день. Введение цисплатина на 15 день значительно уменьшило частоту глубокой тромбоцитопении (с 20% до 1,5 %) и сделало переносимость комбинации значительно лучшей.

Отдельные работы посвящены созданию трех- и даже четырех-компонентных комбинаций для лечения больных НМРЛ. Полученные предварительные данные свидетельствуют об отсутствии преимущества, как с точки зрения эффективности так и токсичности, перед двух-компонентными режимами.

Сочетанное химиолучевое лечение у больных III стадией НМРЛ.

Лучевая терапия играет важнейшую роль при лечении больных III стадией НМРЛ. Можно ли улучшить результаты лечения этой группы больных за счет использования химиотерапии?

Доктор Furuse представил обновленные данные рандомизированного исследования в котором больным НМРЛ проводили 2 курса химиотерапии комбинацией MVP (митомицин-С, виндезин, цисплатин) [14]. Одна группа больных получала лучевую терапия (СОД-56 Гр) после окончания химиотерапии, а вторая совместно. Показатели 5-ти летней выживаемости указывают на преимущество сочетанного использования химиотерапии и облучения по сравнению с их последовательным назначением (16% и 9%). Результаты этого исследования совпадают с данными EPRTC, которые также говорят о преимуществе сочетанного проведения химиолучевого лечения по сравнению с последовательным.

Остается нерешенным, какая комбинация цитостатиков оптимальна для сочетания с лучевой терапией. Доктор Vokes представил данные исследования по II фазе в котором всем больным назначался цисплатин в дозе 80 мг/м2 каждые 3 недели 4 курса и лучевую терапию до СОД 66 Гр начиная с 43 дня лечения [15]. Цисплатин сочетали с гемцитабином в дозе 1250 мг/м2 1,8,22,29 дни и 600 мг/м2 43,50,64 и 71 дни или с паклитакселом 225 мг/м2 1,22 дни и 135 мг/м2 43 и 64 дни или винорельбином 25 мг/м2 1,8,15,22,29 дни и 15 мг/м2 43,50,64 и 71 дни. Результаты лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Новые препараты в комбинации с цисплатином при сочетанной химиолучевой терапии НМРЛ.

Группа Гемцитабин-
цисплатин
Паклитаксел-
цисплатин
Винорельбин-
цисплатин
Число больных 63 60 58
Тромбоцитопения 3-4 ст. 55 6 0
Эзофагит 3-4 ст. 40 35 24
Объективный эффект 63% 50% 57%
Продолжительность жизни 17 мес. 14 мес. 17 мес.
1- годичная выживаемость 63% 63% 67%

Эффективность изученных комбинаций совместно с лучевой терапией была одинакова, хотя очевидно, что цисплатин/гемцитабин достоверно чаще обуславливает развитие глубокой тромбоцитопении и тяжелых стоматитов.

В другом рандомизированном исследовании, проведенным доктором Groen и соавт., 143 больным III стадией НМРЛ проводили лучевую терапию до СОД 60 гр в течение 6 недель отдельно или в сочетании с карбоплатин в суточной дозе 20 мг/м2 постоянная инфузия в течение лучевой терапии (суммарно 840 мг/м2 за 6 недель) [16]. Добавление карбоплатина не улучшило результаты лучевой терапии у больных НМРЛ. Данные этого исследования подтверждены результатами рандомизированного исследования GALGB, которое показало, что еженедельное назначение карбоплатина на фоне лучевой терапии не улучшает результаты последней.

Химиотерапия второй линии больных НМРЛ.

На сегодня не существует стандартных рекомендаций для проведения химиотерапии второй линии у больных, ранее получавших комбинированную химиотерапию с включением производных платины. Доктор Fossella сообщил результаты рандомизированного исследования, в которое были включены 370 больных, для сравнения эффективности доцетаксела в дозе 100 или 75 мг/м2 каждые 3 недели или монотерапии ифосфамидом 2 г/м2 1-3 дни или винорельбином 30 мг/м2 (по усмотрению исследователя) каждые 3 недели [17]. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5.
Результаты химиотерапии второй линии больных НМРЛ.

Режим ОЭ ВДП Продолж. жизни 1- годичная выживаемость
Doc 100 12% 8 нед. 5.6 мес. 21%
Doc 75 6% 8 нед. 5.6 мес. 32%
Ifo или Vinor 1% 8 нед. 5.6 мес. 19%

Эффективность химиотерапии была выше при использовании более высокой дозы доцетаксела, медины времени до прогрессирования и средней продолжительности жизни были одинаковы для всех трех групп. Однако число больных, живущих 1 год было достоверно больше в группе доцетаксел 75 мг/м2 (32%) по сравнению с высокой дозой доцетаксела (21%) или ифосфамидом/винорельбином (19%).

Результаты этого исследования совпадают с данными, полученными доктором Shepherd и соавт., которые у больных с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии первой линии с включением производных платины назначали либо доцетаксел в дозе 75-100 мг/м2 каждые 3 недели, либо симптоматическую терапию [18]. Результаты лечения представлены в таблице 6.

Таблица 6.
Эффективность доцетаксела в качестве химиотерапии второй линии у больных НМРЛ

Терапия Число больных ОЭ ВДП Продолж. жизни
Doc 75-100 мг/м2 100 6% 10.6 нед. 7.2 мес.
Симптоматическая 96 - 5.9 нед. 4.7 мес.

Время до прогрессирования и продолжительность жизни были длиннее при проведении химиотерапии (разница достигла нижнего предела достоверности, р.=0.06). Из 100 больных, получавших доцетаксел, у 55 была использована доза 75 мг/м2. Больные этой группы жили достоверно лучше по сравнению с группой симптоматической терапии (9 мес. и 4.7 мес., р.=0.016). Авторы считают, что худшие результаты при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м2 могут быть объяснены высокой токсичностью данного режима.

Таким образом, два выше приведенных исследования свидетельствуют, что доцетаксел в дозе 75 мг/м2 увеличивает число больных живущих более одного года и является сегодня стандартом для проведения химиотерапии второй линии у больных НМРЛ, ранее получавших химиотерапию с включением производных платины.

Заключение.

  • У больных ранними стадиями (IB-IIIA) накапливаются сведения о полезности применения индукционной химиотерапии с последующим выполнением радикальной операции. Проведение химиотерапии на первом этапе должно повысить резектабельность первичной опухоли и подавить имеющиеся на момент выполнения операции субклинические отдаленные метастазы, а это все должно способствовать уменьшению числа рецидивов и метастазов и улучшению результатов лечения.
  • Адъювантная химиотерапия цисплатином и этопозидом больных НМРЛ после оперативного лечения не улучшает отдаленные результаты лечения.
  • Проведенные рандомизированные исследования показали, что новые комбинации, такие как цисплатин/иринотекан, цисплатин/гемцитабин, карбоплатин/паклитаксел обладают большей эффективностью по сравнению с ранее принятыми стандартами (цисплатин/этопозид).
  • Сочетанное проведение химиотерапии и лучевой терапии улучшает результаты лечения больных НМРЛ по сравнению с лучевой терапией только. Предстоит определить оптимальную комбинацию для совместного применения с облучением.
  • Показано, что проведение химиотерапии второй линии достоверно увеличивает продолжительность жизни больных НМРЛ, ранее получавших препараты платины, по сравнению с поддерживающей терапией. Исследования показывают, что доцетаксел в дозе 75 мг/м2 демонстрирует наилучшую эффективность при умеренной токсичности в качестве химиотерапии второй линии.

Литература.

1. Depierre A, Milleron B, Moro D, et al: Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NCT) in resectable stage I (except T1N0), II, IIIa nonsmall cell lung cancer (NSCLC): The French experience [Abstract 1792]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

2. Pisters KMW, Ginsberg RJ, Putnam JB et al: Induction Paclitaxel & Carboplatin (PC) in Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Early Results of a Completed Phase II Trial [Abstract 1800]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

3. Keller SM, Adak S, Wagner H, et al: Prospective randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stages II and IIIa nonsmall cell lung cancer: An Intergroup Trial (E3590) [Abstract 1793]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

4. Kelly K, Crowley J, Bunn PA, Livingston RB, Gandara DR. A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (PC) versus vinorelbine plus cisplatin (VC ) in untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A Southwest Oncology Group (SWOG) trial [Abstract 1777]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

5. Masuda N, Fukuoka M, Negoro S, et al, for the CPT-11 Lung Cancer Study Group West. Randomized trial comparing cisplatin (CDDP) and irinotecan (CPT-11) versus CDDP and vindesine (VDS) versus CPT-11 alone in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), a multicenter phase III study [Abstract 1774]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

6. Georgoulias V, Papadakis E, Alexopoulos A, et al, for the Greek Cooperative Group for Lung Cancer. Docetaxel plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a preliminary analysis of a multicenter randomized phase II trial [Abstract 1778]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

7. Krug LM, Kris MG, Grant SC, et al: Phase II trial of dose dense docetaxel plus vinorelbine with prophylactic filgrastim (G-CSF) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) [Abstract 1775]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

8. Chen YM, Whang-Peng J, Perng RP, et al: A multi-center phase II study of gemcitabine (GEM) and vinorelbine (VNR) in patients with advanced stage IIIB-IV non-small cell lung cancer [Abstract 1856]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

9. VanPutten JWG, Fokkema E, Smeets J, et al: Phase II study of high-dose epirubicin (EPI) and gemcitabine (GEM) in patients with advanced non-small cell lung cancer [Abstract 1879]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

10. Martin C, Isla D, Gonzalez-Larriba E, et al. A phase II study of biweekly gemcitabine/paclitaxel in advanced non-small cell lung cancer [Abstract 1780]. The American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, Ga, 1999.

11. Nakai Y, Saita J, Koinumaru S, et al: A Phase II trial of oral UFT and cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer [Abstract 1866]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

12. Manegold C, Gatzemeier U, Pawel J, et al. Phase II trial of MTA (multitargeted antifolate, LY231514)/cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer [Abstract 1780]. The American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, Ga, 1999.

13. Ricci S, Antonuzzo A, Galli L, et al: Combination chemotherapy with two different schedules of gemcitabine (GEN) plus cisplatin (CDDP) in patients with Stage IIIB-IV NSCLC: A multicentric randomized Phase II study [Abstract 1853]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

14. Furuse K, Fukuoka M, Takada Y, et al. Phase III Study of Concurrent Vs. Sequential Thoracic Radiotherapy (TRT) in Combination with Mitomycin (M), Vindesine (V) and Cisplatin (P) in Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Five-Year Median Follow-Up Results [Abstract 1770]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

15. Vokes EE, Leopold KA, Herndon JE, et al. A Randomized Phase II Study of Gemcitabine or Paclitaxel or Vinorelbine with Cisplatin as Induction Chemotherapy (Ind CT) and Concomitant Chemoradiotherapy (XRT) for Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (CALGB Study 9431) [Abstract 1771]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

16. Groen HJM, Van der Leest A, Snoek W, et al. Phase III study of continuous carboplatin over 6 weeks with radiation versus radiation alone in stage III non small cell lung cancer [Abstract 1797]. The American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, Ga, 1999.

17. Fossella FV, DeVore R, Kerr R, et al: Phase III trial of docetaxel 100 mg/m2 or 75 mg/m2 vs vinorelbine/ ifosfamide for non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with platinum-based chemotherapy (PBC) [Abstract 1776]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

18. Shepherd F, Ramlau R, Mattson K, et al: Randomized study of Taxotere (TAX) versus supportive care (BSC) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients previously treated with platinum-based chemotherapy [Abstract 1784]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.