15-18 мая 1999 г., Атланта, США
Тюляндин С.А., май 1999
В 1996 году Гинекологическая онкологическая группа сообщила результаты исследования (протокол GOG 111), в котором комбинация цисплатин и циклофосфан была сравнена с комбинацией цисплатин и паклитаксел [1]. Замена циклофосфана на паклитаксел в стандартной комбинации с цисплатином значительно улучшила непосредственные и отдаленные результаты лечения больных диссеминированным раком яичников при проведении химиотерапии первой линии. Особенно произвело впечатление достоверное увеличение средней продолжительности ремиссии (с 13 до 18 месяцев) и продолжительности жизни (с 24 до 38) по сравнению со стандартной химиотерапией. По результатам этого исследование комбинация цисплатин и паклитаксел была рекомендована для проведения химиотерапии первой линии больным распространенным раком яичников.
Эти данные были подтверждены результатами проверочного исследования, проводившегося в Европе и Канаде, в котором приняли участие 680 больных раком яичников IIb-IV стадий [2]. В этом исследовании одна группа больных получала стандартную комбинацию цисплатин+циклофосфан, вторая группа – цисплатин+паклитаксел. Включение паклитаксела достоверно увеличило частоту объективных эффектов с 66% до 77%, среднее время до прогрессирования с 12 мес. до 16,6 мес., среднюю продолжительность жизни с 25 до 35 месяцев.
Вместе с тем оба эти исследования показали, что комбинация паклитаксела и цисплатина обладает выраженной нейротоксичностью. С целью уменьшения токсичности комбинации (тошнота и рвота, периферическая нейропатия) и проведения химиотерапии в амбулаторных условиях было предложено заменить цисплатин на менее токсичный карбоплатин. Результаты двуx проспективных рандомизированных исследований комбинаций паклитаксела с карбоплатином или цисплатином у больных раком яичников были сообщены на 35-ой конференции ASCO.
Доктор Ozols сообщил результаты исследования (GOG 158), в котором у больных III стадией рака яичников после оптимальной циторедуктивной операции (размеры остаточных образований менее 1 см) проводили химиотерапию паклитакселом 175 мг/м2 инфузия в течение 3 часов в комбинации с карбоплатином AUC x 7,5 или цисплатином в дозе 75 мг/м2 инфузия в течение 3 часов каждые 3 недели, всего 6 курсов [3]. В это исследование было включено 840 больных и при среднем сроке наблюдения 18 месяцев кривые времени до прогрессирования и кривые продолжительности жизни одинаковы в обеих группах. Как и ожидалось, тошнота и рвота чаще возникали у больных, получавших цисплатин, в то время как тромбоцитопения чаще наблюдалась в группе карбоплатина. Частота нейропатии 2-3 степени была практически одинакова в обеих группах, что вероятно объяснимо высокой дозой карбоплатина. На основании полученных данных авторы считают, что в связи с лучшей переносимостью и простотой введения комбинация карбоплатин и паклитаксел должна считаться стандартной для проведения химиотерапии первой линии больных раком яичников.
В другом исследовании доктор du Bois представил результаты лечения 798 больных распространенным раком яичников, которые получали либо цисплатин 75 мг/м2 и паклитаксел 185 мг/м2 3 часа, либо карбоплатин AUC x 6 и паклитаксел 185 мг/м2 3 часа каждые 3 недели 5-8 курсов [4]. При среднем сроке наблюдения 100 недель время до прогрессирования и общая выживаемость одинакова в обеих группах. Токсичность комбинации с включением карбоплатина значительно ниже, особенно это касается частоты и выраженности тошноты и рвоты и нейропатии. Анализ качества жизни подтвердил преимущество режима с включением карбоплатина. Авторы также считают, что комбинация паклитаксел и карбоплатин является сегодня оптимальной для проведения химиотерапии первой линии больным распространенным раком яичников.
Необходимость назначения паклитаксела в качестве химиотерапии первой линии оспаривается результатами большого рандомизированного исследования ICON 3, в которое было включено 2074 больных распространенным раком яичников. Доктор Харпер представил предварительные данные этого исследования, в котором приняли участие четыре Европейские кооперированные группы [5]. В этом исследовании больные контрольной группы получали либо карбоплатин AUC x 5, либо комбинацию CAP (цисплатин 50 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2) каждые 3 недели 6 курсов. В другой группе больным назначали паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в течение 3 часов и карбоплатин AUC x 5 каждые 3 недели 6 курсов. Примерно у 20% больных, включенных в исследование, была IС-II стадия, у 65%-III стадия и у 15%-IV стадия заболевания. При среднем сроке наблюдения за больными 18 месяцев продолжительность времени до прогрессирования и общая выживаемость была одинаковой независимо от вида проведенной химиотерапии. При более детальном анализе показано, что результаты лечения больных с массивными проявлениями болезни (более 2 см) были лучше в группе карбоплатина, чем карбоплатина и паклитаксела.
Преждевременно говорить, что нет оснований для включения паклитаксела в первую линию химиотерапии. Уместнее сказать, что в арсенале химиотерапевта есть несколько высокоэффективных режимов для лечения больных распространенным раком яичников. Это карбоплатин в дозе AUCі5, цисплатин в дозе 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, комбинации циклофосфан - доксорубицин - цисплатин (500/50/50 мг/м2), цисплатин - паклитаксел (75/175 мг/м2) или карбоплатин - паклитаксел (AUC x 5-7/175 мг/м2). Используя приведенные режимы в рекомендуемых дозах с заданным интервалом (как правило 3 недели), мы можем рассчитывать на получение среднего времени до прогрессирования как минимум в 12 месяцев и средней продолжительности жизни 24 месяца.
В настоящее время изучается возможность повышения эффективности первой линии химиотерапии за счет включения в комбинацию новых цитостатиков. Доктор Pfisterer представил сравнительный анализ токсичности двух комбинаций: паклитаксела (175 мг/м2), карбоплатина (AUC x 5) и эпирубицина (60 мг/м2) в сравнении с паклитакселом и карбоплатином [6]. Курсы лечения повторяли каждые 3 недели. В исследование включено 650 больных и, хотя трех-компонентный режим чаще обуславливал развитие гематологической токсичности, это не требовало редукции доз цитостатиков. Кроме того, включение эпирубицина не увеличило частоту кардиотоксичности. Исследование продолжается и анализ непосредственных и отдаленных результатов будет представлен позже.
Доктор Hansen представил первые результаты лечения комбинацией с включением карбоплатина, паклитаксела и гемцитабина [7]. Объективный эффект отмечен у всех 28 леченных больных, однако терапия сопровождалось выраженной гематологической токсичностью, в первую очередь тромбоцитопенией.
Лечение раннего рака яичников.
Доктор Young подвел итого рандомизированного исследования GOG 95, в котором больным ранними (IC-II) стадиями рака яичников после экстирпации матки с придатками и резекции большого сальника проводили лечение либо внутрибрюшинным введением радиоактивного фосфора (P-32), либо комбинацией цисплатина и циклофосфана (3 курса) [8]. В исследование были включены 251 больная и при среднем сроке наблюдения 6 лет отмечена тенденция к увеличению среднего времени до прогрессирования в группе, получавших химиотерапию. Средняя продолжительность жизни была одинаковой в обеих группах. Кроме того, в группе Р-32 чаще наблюдали эпизоды кишечной непроходимости или перфорации толстой кишки. Авторы считают, что у больных ранними стадиями рака яичников предпочтительнее является назначение химиотерапии.
Вторая линия химиотерапии: много усилий, мало прогресса.
Первая линия химиотерапию эффективна у 70-80% больных распространенным раком яичника. Однако, у большинство из них в первые 2 года после окончания лечения наступит прогрессирование заболевания и они будут нуждаться в проведении второй линии химиотерапии.
Доктор Rosenberg представил результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивали 3-недельное назначение паклитаксела в дозе 200 мг/м2 3 часовая инфузия с еженедельным введением паклитаксела в дозе 67 мг/м2 1 часовая инфузия [9]. В исследование было включено 208 больных и было показано, что еженедельное введение увеличивает среднее время до прогрессирования (с 5,5 месяцев до 8, 3 месяцев, р.=0.034) и обладает меньшей гематологической токсичностью. Введение кортикостероидов за 30 минут до введения паклитаксела также эффективно предотвращает развитие реакции гиперчувствительности по сравнению со стандартной премедикацией, где кортикостероиды вводятся за 12 и 6 часоа до начала лечения.
Доктор Bougnoux представил данные об эффективности оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 капельно в течение 2 часов каждые 3 недели в качестве химиотерапии второй линии у 48 больных распространенным раком яичников с прогрессированием после цисплатина и/или паклитаксела [10]. Частота объективного эффекта у 24 больных, ранее отвечавших на цисплатин, составила 42%, в то время как у 18 больных, резистентных к цисплатину, только 5%. Доктор Speyer сообщил результаты II фазы клинического изучения препарата 9-амино-камптотецин (инфузия в течение 72 часов) у 27 больных раком яичников в качестве химиотерапии второй линии [11]. Частичный эффект был зарегистрирован у 5 больных, основным проявлением токсичности была нейтропения.
Доктор Rose привел сведения об эффективности липосомального доксорубицина (50 мг/м2 каждые 4 недели) при лечении 89 больных раком яичников, ранее получавших цисплатин [12]. Частота объективного эффекта составила 17%.
Литература.
1. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. NEJM, 1996; 334: 1-6.
2. Piccart M, Bertelsen K, Stuart G et al. Is cisplatin-paclitaxel the standard first-line treatment of advanced ovarian cancer? The EORTC-GCCG, NOCOVA, NCIC CTG and Scottish intergroup trial. Proc. ASCO, 1997; 16: abstr.1258.
3. Ozols RF, Bundy BN, Fowler J, et al. Randomized Phase III Study of Cisplatin (CIS)/Paclitaxel (PAC) Versus Carboplatin (CARBO)/PAC in Optimal Stage III Epithelial Ovarian Cancer (OC): A Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158) [Abstract 1373]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
4. DuBois A, Lueck HJ, Meier W, et al. Cisplatin/Paclitaxel Vs Carboplatin/Paclitaxel in Ovarian Cancer: Update of an Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) Study Group Trial [Abstract 1374]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
5. Harper P, on behalf of the ICON Collaborators. Cancer Division, MRC Clinical Trials Unit, Cambridge, UK. A Randomised Comparison of Paclitaxel (T) and Carboplatin (J) Versus a Control Arm of Single Agent Carboplatin (J) or CAP (cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin): 2075 Patients Randomised Into the 3rd International Collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3) [Abstract 1375]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
6. Pfisterer J, Weber B, du Bois A, et al: Epirubicin/paclitaxel/carboplatin vs. paclitaxel/carboplatin as first-line treatment in ovarian cancer: results of a safety interim analysis of the ago-gineco intergroup trial [Abstract 1418]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
7. Hansen SW, Anderson H, Boman K, et al: Gemcitabine, carboplatin, and paclitaxel (gcp) as first-line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIB-IV [Abstract 1379]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
8. Young RC, Brady MF, Nieberg RM, et al: Randomized clinical trial of adjuvant treatment of women with early (FIGO-IIA high risk) ovarian cancer [Abstract 1376]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
9. Rosenberg P, Andersson H, Boman K, et al: A randomized multicenter study of single agent paclitaxel (taxol®) given weekly versus every three weeks to patients (pts) with ovarian cancer (oc) previously treated with platinum therapy [Abstract 1420]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
10. Bougnoux, V. Dieras, T. Petit, et al: A multicenter phase II study of oxaliplatin (oxa) as a single agent in platinum (pt) and/or taxanes (tx) pretreated advanced ovarian cancer (aoc): final results [Abstract 1422]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
11. Speyer J, Hochster H, Mandeli J, et al: Phase II study of 72 Hr 9-Amino-Camptothecin (9AC) infusion in second-line therapy of ovarian cancer (a NYGOG and ECOG Study) [Abstract 1401]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
12. Rose P, Gordon AN, Granai CO, et al: Interim analysis of a non-comparative, multicenter study of DOXIL/CAELYX in the treatment of patients with refractory ovarian cancer [Abstract 1392]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
