Библиотека

Сочетанное химиолучевое лечение улучшает результаты лечения местнораспространенного рака шейки матки.

Тюляндин С.А., май 1999

Несмотря на возможности ранней диагностики и профилактики предопухолевых состояний эпителия шейки матки ежегодно в России диагностируется около 12000 новых случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Более того, у 40% больных заболевание диагностируются в поздних (III-IV) стадиях.(1)

Лучевая терапия всегда считалась наиболее эффективным методом лечения больных с распространенным процессом (IB-IVA).(2) С ее помощью 5-летняя выживаемость больных достигала 65% и варьировала от 15 до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных с распространенным раком шейки матки. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы.

Другим перспективным подходом к повышению эффективности лечения больных раком шейки матки является совместное использование лучевой терапии и химиотерапии. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований.(3) Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарация поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки находящиеся в гипоксиии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных раком шейки матки.

Многочисленные исследования в рамках I-II фазы клинических испытаний показали возможность совместного применения двух лечебных подходов, в первую очередь дав представления о переносимости подобного лечения.(3) Однако, подобные исследования не могли ответить на вопрос, что дает совместное назначение лучевой терапии и цитостатиков с точки зрения противоопухолевого эффекта. Этот ответ мог быть получен только в результате проведения рандомизированных исследований. В апрельском номере New England Jornal of Medicine (http://www.nejm.com) сообщены результаты первых подобных исследований.

В исследовании Keys и соавт. больные раком шейки матки IB стадии (при наличии подозрения на увеличенные региональные лимфоузлы по данным компьютерной томографии требовалась пункционная биопсия) на первом этапе получали либо лучевую терапию, либо лучевую терапии совместно с цисплатином.(4) Суммарная доза облучения на параметрий составляла 75 Гр и на стенки таза 55 Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м2 вводили еженедельно в течение 6 недель, в течение которых проводилась лучевая терапия. В последующем всем больным выполняли гистерэктомию. В исследование было включено 183 больных, которые получали химиолучевое лечение и 186 пациенток, которым проводили только облучение. Совместное назначение лучевой терапии и цитостатиков обладало хорошей переносимостью и не привело к увеличению продолжительности лечения, которое составило 50 дней в обеих группах. Однако, химиолучевое лечение значительно уменьшило частоту местного прогрессирования (16% по сравнению с 39% в группе лучевой терапии), что привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости составили 84% и 74% в группе химиолучевого лечения и лучевой терапии соответственно (р.=0.008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшили риск смерти от рака шейки матки на 46% (Таблица 1).

Второе исследование посвящено лечению рака шейки матки в более поздних стадиях (IIB, III, IVA) у 526 больных, которым проводилась лучевая терапия с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м2 2 раза в неделю внутрь 6 недель (1 группа), либо цисплатина в дозе 40 мг/м2 еженедельно 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50 мг/м2 1 и 29 дни, 5-фторурацила 4г/м2 в/в инфузия в течение 96 часов 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м2 внутрь 2 раза в неделю 6 недель(3 группа).(5) Дистанционная лучевая терапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр (24 фракции) или 51 Гр (30 фракций) с последующим проведением через 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIВ или 30 Гр при стадии III-IVA. Таким образом суммарная очаговая доза на шейку матки и параметрий составила 80,8 Гр (стадия IIB) или 81 Гр (стадия III-IVA) и на стенки таза 55 Гр и 60 Гр соответственно при общей продолжительности лечения 63 дня. Двухлетняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группах больных, получавших цисплатин (67% и 64%), по сравнению с группой, получавшей гидроксимочевину (47%). Относительный риск смерти больных, получавших цисплатин только или в комбинации составил 0,61 и 0,58 соответственно ( риск смерти в группе гидроксимочевина был принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (Таблица 1). Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина по сравнению с комбинацией цисплатина, 5-фторурацила и гидроксимочевины, следует считать предпочтительным назначение цисплатина совместно с облучением.

В третье исследование было включено 388 больных раком шейки матки в стадии IB-IV, которым проводилась дистанционная лучевая терапия на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр (разовая 1,8 Гр) и через 2 недели после ее окончания брахитерапия радиоактивным цезием или радием так, что общая доза облучения на шейку матки составила 85 Гр.(6) Лучевая терапия была проведена 193 больным, а 195 пациенток одновременно получали химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 г/м2 постоянная в/в инфузия с 1- по 5 дни, подобный курс повторяли на 22 день и затем еще один одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе лучевой и комбинированной терапии соответственно, 5-ти летняя общая выживаемость 58% и 73% соответственно (р.=0.004). Проведение химиотерапии значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов ( 13% по сравнению с 33% в группе лучевой терапии) и риск смерти больных раком шейки матки на 48% по сравнению с лучевой терапией только (Таблица 1). Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местнораспространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован. Независимо от использованных цитостатиков добавление химиотерапии к лучевой терапии уменьшало риск смерти на 40% и более по сравнению с контрольной группой (Таблица 1). Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатину и комбинациям на его основе в потенциировании эффекта облучения. В отсутствии рандомизированных исследований о преимуществе какой-либо комбинации у этой группы больных может быть рекомендовано еженедельное введение цисплатина в дозе 40-50 мг/м2 как наименее токсичный режим. Следует продолжить поиск хорошо сочетающихся с лучевой терапией эффективных и малотоксичных комбинаций цитостатиков, в том числе с включением таким препаратов как ифосфамид, блеомицин, таксаны и т.д. Вероятно при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенциировать местный эффект лучевой терапии, то в более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии должно преследовать и подавление отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии.

Следует отметить, что улучшение результатов лечения больных раком шейки матки в трех приведенных исследованиях было достигнуто при одновременном сочетании облучения и химиотерапии. У больных раком шейки матки до недавнего времени пользовалось популярностью проведение неоадъювантной химиотерапии с последующим облучением или хирургическим лечением. В восьми из девяти опубликованных рандомизированных исследований применение неоадъювантной химиотерапии у больных раком шейки матки не улучшило результаты лучевого или хирургического лечения.(7) Поэтому сегодня назначение только химиотерапии больным местнораспространенным раком шейки матки на первом этапе лечения противоречит результатам проведенных научных исследований.

Похоже, что длительный период «застоя» в лечении больных раком шейки матки закончился. Определена перспективная стратегия лечения этого заболевания, предполагающая одновременное проведение химиотерапии и лучевой терапии. Предстоит еще много сделать, чтобы оптимизировать комбинацию этих двух лечебных подходов как с точки зрения эффективности при различных стадиях заболевания, так и переносимости лечения.

Список литературы.

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году. Москва, ОНЦ РАМН, 1997, 192 с.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions. Semin Oncol 1994; v.21(2) (suppl 2): 43-54.

3. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. Semin Oncol 1994, v.21(1): 47-53.

4. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340:1154-1161.

5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340:1144-1153.

6. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340:1175-1178.

7. Thomas GM. Improved treatment for cervical cancer -concurrent chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 1999;340:1175-1178

Таблица 1.
Результаты рандомизированных исследований по совместному применению химиотерапии и лучевой терапии у больных раком шейки матки.

Автор Стадия FIGO Число больных Лечение Относительный риск смерти
Keys et al. (4) IB 186183 ЛТЛТ + DDP еженед. 10.54
Rose et al. (5) IIB - IVA 192192191 ЛТ + ГидреаЛТ + DDP еженед.ЛТ + DDP+5-ФУ + Гидреа 10.610.58
Morris et al. (6) IB - IVA 193193 ЛТЛТ+ DDP + 5ФУ 10.52