Библиотека

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ПОЧКИ

Носов Д.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Клиническое течение диссеминированного рака почки характеризуется чрезвычайной вариабельностью и разнообразием, а порой и непредсказуемостью. Характерной особенностью этого заболевания является возможность возникновения полных спонтанных регрессий. Еще Everson и Cole в 1966 году (1), обобщая литературные данные о частоте спонтанных регрессий опухолей, отметили, что на долю почечноклеточного рака приходится до 17% всех необъяснимых спонтанных регрессий. Хотя это довольно редкое явление и для этой нозологии, наблюдаемое лишь в 0,3 - 3% (2-3) случаев, все же само существование этого феномена заражает исследователей энтузиазмом в поиске новых подходов при лечении диссеминированного рака почки.

Oliver et al. (4), анализируя причины возникновения обратного развития опухоли, обратил внимание, что 4 из 7 пациентов перед началом регрессии испытали на себе сильное стрессовое воздействие. Этот же автор описывает клинический случай развития полной спонтанной регрессии диссеминированного процесса у пациента во время его перелета из Австралии в Англию, для проведения медицинской консультации. На основании этого была выдвинута гипотеза о возможном влиянии нейроэндокринных и иммунологических факторов на течение этого заболевания (5). В этой связи, вызывают интерес результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования, проведенного в 17 онкологических центрах Канады (6). Всего в это исследование было включено 197 больных диссеминированным почечноклеточным раком. В первой группе проводилась терапия g-интерфероном, во второй группе пациенты получали плацебо. Общая эффективность терапии рекомбинантым g-интерфероном составила 4%. В тоже время у 6 (7%) больных, получавших плацебо, наблюдались полные и частичные ремиссии, которые авторы рассматривали как спонтанные.

Достоверно известно, что в развитии отдельных метастазов есть периоды стабилизации и даже частичной регрессии, не связанные с каким-либо лечением. Подтверждением этого являются данные Oliver (2) о длительной стабилизации болезни у 20% пациентов, не получавших лекарственную терапию. В связи с отсутствием точных иммунологических и биологических маркеров, отражающих активность опухолевого процесса, на современном этапе невозможно выделить группу больных, у которых длительная стабилизация заболевания обусловлена естественным развитием опухоли с периодами полной остановки ее роста. Как правило, у этих больных отсутствуют какие-либо клинические проявления опухолевого процесса. Это является фактором, затрудняющим реальную оценку эффективности проводимой лекарственной терапии. Поэтому, в последнее время, одним из требований для включения больных диссеминированным раком почки в некоторые международные исследования является наличие признаков прогрессирования в течение 2 месяцев до начала лекарственного лечения.

Таким образом, биологическое поведение этого заболевания требует от исследователей более осторожной оценки результатов проводимой терапии.

В настоящее время продолжается поиск факторов, коррелирующих с прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов, как с локализованными формами почечноклеточного рака, так и после выявления отдаленных метастазов. Elson et al. (7) проанализировали выживаемость больных диссеминированным почечноклеточным раком, которым проводилась цитотоксическая химиотерапия между 1975 и 1984 г. т.е. еще до активного внедрения в клиническую практику иммуномодуляторов. По данным авторов ранее не леченные больные с хорошим исходным соматическим статусом, ограниченным числом метастазов, стабильным весом имели более благоприятный прогноз. Медиана выживаемости для этой категории больных составила 12,8 месяцев. Одним из недостатков этого исследования является небольшая группа пациентов, подвергшихся иммунотерапевтическому лечению.

Другие авторы к благоприятным факторам прогноза относят также отсутствие первичной опухоли, длительный безрецидивный период после выполнения радикальной нефрэктомии (>24 месяцев) и короткий интервал между временем диагностирования заболевания и началом системного лечения (8-9).

Исследователи из Мемориал Слоан - Кеттеринг онкологического института проанализировали выживаемость 656 пациентов, получавших системную лекарственную терапию за период 1975 - 1996 г. (10). В результате на основании многофакторного анализа авторы выделили следующие клинические параметры, которые достоверно коррелировали с низкой выживаемостью больных метастатическим раком почки: 1) соматический статус по шкале Карновского менее 80%; 2) повышение более, чем в 1,5 раза уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 3) высокая концентрация кальция в сыворотке крови (более 10 мг/дл); 4) уровень гемоглобина менее 13 г/дл и 5) отсутствие в анамнезе нефрэктомии. Далее эти факторы риска были использованы для стратификации пациентов в три различные прогностические группы. Результаты анализа представлены в таблице 1. Выживаемость больных, у которых отсутствовали все факторы, ассоциированные с плохим прогнозом, оказалась достоверно более высокой. Следующим этапом авторы провели сравнительный анализ продолжительности жизни больных в зависимости от вида терапии. У пациентов, которым проводилась иммунотерапия с включением интерферона - альфа и/или интерлейкина-2 продолжительность жизни была выше при медиане выживаемости 12,9 месяцев в сравнении с этим же показателем, составляющим 6,3 месяца у больных, получавших только химиотерапию. При анализе выживаемости в каждой прогностической группе медиана выживаемости для группы с благоприятным, умеренным и плохим прогнозом получавших иммунотерапию составляла 26 месяцев, 12 месяцев и 6 месяцев соответственно.

Таблица № 1.
Прогностическое значение факторов риска у пациентов диссеминированным раком почки и показатели выживаемости.

Причем сопоставимые результаты были получены при применении авторами этой же прогностической модели в отношении другой группы из 175 больных, получавших иммунотерапию интерфероном - альфа в комбинации с 13 - цис - ретиноевой кислотой в рамках 3 фазы клинических исследований Восточной Кооперированной Онкологической Группы (ECOG). Медиана выживаемости в группах с плохим, умеренным и благоприятным прогнозом соответствовала - 4, 14 и 29 месяцам (11).

При сравнении продолжительности жизни больных, пролеченных за периоды 1975-1980, 1981-1990 и 1991-1996 г.г., выживаемость больных, получавших системное лечение в последний временной интервал была значительно выше, чем больных леченных в 70-е и 80-е годы. Исследователи связывают это с активным внедрением иммунотерапевтических подходов в лечении больных почечноклеточным раком. Для всей группы больных, включенных в исследование, медиана выживаемости составила 10 месяцев.

Таким образом, результаты последнего исследования существенно отличаются от тех, которые были представлены ранее Elson et al. в 1988 году, когда медиана общей выживаемости не превышала 5,6 месяца (7). Тенденция к увеличению этого показателя может объясняться, в первую очередь, принятием иммунотерапии в качестве стандарта лекарственного лечения больных почечноклеточным раком, а также тем, что на современном этапе популяция больных почечноклеточным раком, существенно отличается по своим клиническим характеристикам на момент диагностирования отдаленных метастазов и начала лечения. Данные изменения связывают с активным использованием более частого динамического диспансерного наблюдения за больными после выполнения нефрэктомии и внедрением высокоинформативных диагностических методов. Соответственно увеличивается группа больных, у которых удается выявить диссеминацию процесса на ранних стадиях заболевания при небольшой массе опухоли.

Другое перспективное направление в исследованиях - это идентификация биологических факторов, позволяющих прогнозировать чувствительность опухоли к иммунотерапии. В ряде работ предполагается, что исходный уровень сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6) может иметь значение в отношении, как эффективности лечения, так и прогноза у больных почечноклеточным раком (12-13).

Этот цитокин, вырабатываемый Т-лимфоцитами и моноцитами в нормальных условиях, принимает участие в стимуляции пролиферации и продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2) цитотоксическими лимфоцитами, а также в регуляции процессов дифференцировки В-клеток и мегакариоцитов (14). Предполагается, что ИЛ-6 способен продуцироваться как клетками здоровой ткани почки, так и опухолевыми клетками, стимулируя рост и пролиферацию последних аутокринным и/или паракринным путем (15-16). В сыворотке здоровых доноров ИЛ-6 не определяется, в то время как его уровень может быть повышен у больных почечноклеточным раком в стадии диссеминации.

В 1992 году Blay et al. сообщил, что концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови коррелирует с эффективностью терапии ИЛ-2 и выживаемостью больных распространенными формами почечноклеточного рака (17). Больные, у которых до начала терапии уровень ИЛ-6 был высокий (> 10 пг/мл), имели меньшие шансы ответить на лечение и худший прогноз.

Результаты аналогичного исследования, проведенного Rosenberg et al. (18) контрастируют с вышеуказанными данными. Проведенный авторами анализ показал роль ИЛ-6 лишь в развитии паранеопластического синдрома у больных метастатическим раком почки. При этом выживаемость и эффективность терапии не зависела от его исходного уровня.

В настоящее время предпринимаются попытки использовать различные иммунологические показатели в прогнозировании положительного лечебного эффекта.

По данным Hernberg et al. (19), изменение соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов периферической крови в процессе иммунотерапии больных метастатическими формами почечноклеточного рака может иметь прогностическое значение. Всего в исследование было включено 30 больных. В первой группе проводилась монохимиотерапия винбластином и частота объективного эффекта составила 15% при медиане выживаемости 9 месяцев. Во второй группе проводилась комбинированная терапия с включением винбластина и интерферона - альфа 2а. Частота полных и частичных регрессий для этой группы составила 35% при медиане выживаемости 12 месяцев.

Авторы отметили, что изменение соотношения CD4+/CD8+ в процессе терапии имело существенное значение в отношении, как эффективности, так и прогноза только у пациентов, которым проводилось комбинированное лечение. Продолжительность жизни и частота положительных эффектов была статистически выше у больных, у которых соотношение CD4+/CD8+ увеличивалось на фоне иммунотерапии. В то время как в другой группе, получавшей только химиотерапию, изменение этого показателя в ту или иную сторону достоверно не влияло на эффективность лечения и выживаемость.

Исследователи предполагают, что изменение соотношения CD4+/CD8+, обусловленное воздействием иммуномодулирующих агентов, играет ключевую роль в развитии противоопухолевого иммунного ответа, хотя и не является фактором, непосредственно определяющим степень этого ответа.

По данным Franzke et al. (20) достоверное улучшение показателей выживаемости отмечается у тех пациентов, у которых на фоне иммунотерапии интерлейкином-2 повышался уровень тиреоидных антител и/или развивались признаки аутоиммунного тиреоидита. Медиана выживаемости у этой группы больных составила 59 месяцев, в то время как для пациентов с нормальным уровнем антитиреоглобулина в сыворотке крови этот показатель был равен 29 месяцам (р<0,04).

Заслуживает внимания работа, представленная Bain et al. (21), в которой анализируется эффективность иммунотерапии 79 больных диссеминированным почечноклеточным раком в зависимости от преобладания той или иной фенотипической разновидности молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКС) у этих пациентов. Предпосылкой к этому исследованию послужил тот факт, что цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) и Т-хелперы распознают опухолевый антиген, представленный на поверхности трансформированных опухолевых или специализированных презентирующих клеток, только в комплексе с молекулой ГКС 1 или 2 класса. Полиморфизм молекул ГКС может влиять, как на их способность связываться со специфическими опухолевыми антигенами, так и на способность презентировать последние ЦТЛ и Т-хелперам (22).

По данным авторов 11 из 18 больных (61%), леченных с эффектом, были положительными по HLA.A3 и/или A32 фенотипу. В то время как принадлежность к другим HLA фенотипам статистически не ассоциировалась с эффективностью терапии. Исследователи делают вывод, что некоторые виды молекул ГКС обладают большей эффективностью в презентации эндогенных опухолевых антигенов и, таким образом, в большей степени способны стимулировать развитие клеточного иммунитета под влиянием ИЛ-2 терапии.

С другой стороны, наличие этих фенотипических характеристик не является единственным параметром для выделения группы больных почечноклеточным раком, которые будут иметь эффект от иммунотерапии. Существует ряд других механизмов, ответственных за развитие иммуносупрессии и требующих дополнительного изучения: а) избыточная продукция иммуносупрессивных цитокинов, б) нарушение процессов передачи Т-клеточных сигналов, в) недостаточная стимуляция ЦТЛ, обусловленная повреждением добавочных костимуляторных молекул на поверхности антигенпрезентирующих клеток (23-24).

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что на данном этапе пока не существует абсолютных критериев, которые позволили бы прогнозировать эффективность терапии больных диссеминированным почечноклеточным раком.

Современные иммунотерапевтические подходы

В течение последних десятилетий отмечается постепенный рост заболеваемости раком почки. Число заболевших в мире ежегодно увеличивается на 2% (25) и в 2000 году прогнозируемая смертность от этого заболевания может превысить 100 тыс. человек (26). Мужчины болеют в 2-3 раза чаще, чем женщины и возрастной диапазон при этом заболевании может колебаться от 15 до 70 лет, хотя в литературе описаны редкие случаи развития рака почки и у детей (27).

Нефрэктомия остается основным методом лечения больных при отсутствии признаков диссеминации процесса. В тоже время у 33% больных рак почки диагностируется впервые уже в диссеминированной стадии. Из оставшихся 67%, почти у половины больных развиваются отдаленные метастазы в течение 5 лет после радикального хирургического лечения (28). Реже встречаются рецидивы через 10 и более лет после радикальной нефрэктомии. На момент первичной диагностики в условиях опухолевой диссеминации метастазы в легкие выявляются в 75%, метастазы в лимфоузлы и мягкие ткани в 36%, метастазы в кости в 20%, метастазы в печень в 18%, кожные метастазы и поражение центральной нервной системы менее 10% случаев (29). По данным de Kernion (30) 3 летняя выживаемость больных диссеминированным почечноклеточным раком не превышает 5% и прогноз для этой категории больных неблагоприятный. Возможности хирургического подхода на этапе диссеминации процесса крайне ограничены. Лишь у части пациентов удается добиться продления жизни за счет хирургического удаления солитарных метастазов, выявляемых в отдаленные сроки после нефрэктомии. После радикальной операции 5 летняя выживаемость этого небольшого контингента больных может достигать 23% (31).

Все это говорит о том, что проблема терапии больных с распространенной формой этого заболевания занимает чрезвычайно важное место.

К сожалению, результаты лечения диссеминированного рака почки остаются неудовлетворительными. Различные химиотерапевтические препараты, комбинированная химиотерапия, так же как и сочетание цитотоксических и гормональных препаратов - малоэффективны.

Yagoda et al. (32) суммировал результаты 83 клинических исследований, проведенных в рамках 2 фазы в различных лечебных учреждениях в промежутке с 1983 по 1993 годы. В целом более 30 цитостатических препаратов как в монорежиме, так и в комбинациях, было тестировано у 4093 больных метастатическим раком почки. Данные этого анализа по отдельным группам препаратов представлены в таблице № 2. Результаты лечения оказались более чем скромные. Общая эффективность алкилирующих агентов, антрациклинов, пуриновых производных и антифолатов не превышает 4%.

Таблица № 2.
Результаты химиотерапевтического лечения больных диссеминированным раком почки (По A. Yagoda, et al., Seminars in Oncology, 22: 42-60, 1995)

Также не принесли желаемого результата попытки модуляции противоопухолевой активности винбластина - частота полных и частичных ремиссий колебалась от 0% до 16% и в среднем составила 6,4%. Результаты применения пиримидиновых производных оценены автором у 760 больных и эффективность их достигла в среднем 12%.

Полагают, что резистентность опухоли к цитостатикам, в первую очередь, обусловлена активностью гена множественной лекарственной устойчивости (MDR) и высокой экспрессией гликопротеина P-170 на поверхности мембран клеток почечной паренхимы, отвечающего за выведение цитотоксических агентов и их активных метаболитов из клетки (33). В настоящее время поиск путей повышения эффективности химиотерапии ведется в двух направлениях: 1) разработка новых цитотоксических препаратов, обладающих слабым сродством к Р-гликопротеину и соответственно высокой способностью аккумилироваться внутри опухолевых клеток; 2) использование цитостатиков в комбинации с препаратами, блокирующими экстрацеллюлярный транспорт химиотерапевтических агентов за счет конкурентного связывания гликопротеина. На настоящем этапе результаты использования таких комбинаций ограничиваются лишь данными исследований, проводимыми в рамках 1 фазы.

Следует отметить, что в некоторых работах уже описаны единичные эффекты от комбинации винбластина и аналога циклоспорина D (PSC 833), подавляющего активность Р-170 протеина, у больных метастатическим раком почки (34). В другом исследовании Punt et al. приводят данные о применении доксорубицина в сочетании с производным триазинаминопиперидина (S9788) у 38 больных диссеминированным раком почки и раком толстой кишки в рамках 1 фазы клинического изучения (35). Авторы отметили значительное увеличение частоты гематологических и кардиотоксических осложнений у больных, получавших комбинированное лечение. Конечно же, только более масштабные исследования смогут продемонстрировать целесообразность этого химотерапевтического подхода.

Другим возможным объяснением устойчивости этого вида опухоли к химиотерапии являются такие кинетические особенности ее роста, как слабая пролиферативная активность и относительно большое время удвоения. Принимая это во внимание, некоторые исследователи пытались преодолеть химиорезистентность почечноклеточного рака за счет поддержания постоянных концентраций цитостатиков путем длительных внутривенных инфузий препаратов и использования циркадного ритма их введений.

В исследовании Hrushesky et al. (36) больные получали 0.15 мг/кг/сутки фтордиоксиуридина (FUDR) в виде постоянных инфузий в течение 14 дней. Причем, большую часть (68%) суточной дозы вводили в промежутке от 15 до 21 часа. Полные и частичные ремиссии зарегистрированы у 13 (23%) из 56 пациентов. При одинаковой эффективности в сравнении со стандартным режимом непрерывных инфузий тех же доз препарата, токсичность циркадного метода введения FUDR оказалась значительно ниже. Однако последующие попытки воспроизвести эти результаты не имели успеха. В большинстве исследований эффективность FUDR не превышала 14% (36-39) и к настоящему моменту использование пиримидинов (5-FU, FUDR) ограничивается лишь попытками усилить стандартные иммунотерапевтические комбинации.

Все вышеизложенные данные демонстрируют, что общие принципы химиотерапии, которые используются при лечении опухолей других локализаций, оказались неприменимыми при раке почки.

Некоторые надежды были связаны с открытием рецепторов прогестеронов и эстрогенов в опухолевой ткани. Предполагалось, что применение гормональных препаратов, в частности прогестинов и антиэстрогенов, позволит улучшить результаты лечения больных диссеминированным раком почки. Однако, положительный лечебный эффект регистрируется только у 2-5% больных и не зависит от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли (28,41).

Shomburg et al. при лечении 62 больных высокими дозами тамоксифена (100 мг/м² в сутки) отметил только один (2%) случай частичной ремиссии (41). В других исследованиях частота объективных эффектов при назначении высоких доз антиэстрогенов колеблется от 5% до 12%, составляя в среднем 6,9% (32). В целом большинство исследователей признают этот вид терапии почечноклеточного рака малоэффективным.

Рак почки рассматривается как иммуногенная опухоль, и иммунотерапия на протяжении почти двух последних десятилетий прочно занимает ведущие позиции в лечении распространенных форм этого заболевания. Выделяют следующие иммунотерапевтические подходы, часть из которых уже нашла свое место в клинической практике: 1) неспецифическая иммунотерапия с использованием цитокинов (интерфероны, интерлейкины) и других модификаторов биологических реакций; 2) адоптивная клеточная иммунотерапия с применением аутолимфоцитов (ALT), лимфокинактивированных киллеров (LAK), туморинфильтрирую-щих лимфоцитов (TIL); 3) специфическая иммунотерапия, включающая в себя вакцинотерапию и терапию моноклональными антителами; 4) генная терапия.

На сегодняшний день неспецифическая иммунотерапия с использованием интерферонов и интерлейкина-2 представляется в клиническом отношении наиболее изученным из этих подходов, который во многом по этой причине получил широкое распространение в качестве метода лечения диссеминированного рака почки.

Все интерфероны являются гликопротеинами с различной молекулярной массой, которые объединены в три класса в зависимости от их структуры и биологических свойств:

• интерфероны-a вырабатываются макрофагами и В-лимфоцитами.
• интерферон-b продуцируется фибробластами и клетками эпителиоидного типа.
• интерферон-g синтезируются Т-лимфоцитами.

Основные эффекты интерферонов можно подразделить на противовирусные, антимикробные, антипролиферативные и иммуномодулирующие. Причем антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты, несомненно, являются основными в противоопухолевом действии этих цитокинов. Хотя точный механизм этого действия остается до конца неясным и к настоящему времени, ключевую роль в его реализации играют следующие пути:

• повышение макрофагальной активности (интерферон-g), активности NK и цитотоксических лимфоцитов (интерфероны-a и -b), усиление экспрессии антигенов ГКС 1 класса (интерфероны-a и -b) и 2 класса (интерферон-g) на клеточных мембранах лимфоидных элементов и опухолевых клеток, регуляция взаимодействия с другими цитокинами в процессе формирования противоопухолевого иммунитета.
• прямое антипролиферативное действие в отношении опухолевых клеток.
• ингибирование ангиогенеза.
• регуляции процессов клеточной дифференцировки (интерфероны-a и -b).

Интерлейкины - следующая группа цитокинов, включающая в себя более 15 разновидностей. В онкологической клинической практике наибольшее значение из них имеет интерлейкин-2 (ИЛ-2). Вот уже более 10 лет этот цитокин активно изучается в качестве противоопухолевого агента у больных диссеминированным раком почки. Синтез ИЛ-2 осуществляется Т-лимфоцитами, преимущественно Т-хелперами (CD4+) после активации последних. Иммуномодулирующие эффекты ИЛ-2 сводятся к стимулированию клональной пролиферации антиген специфических Т-клеток, усилению цитотоксической активности Т-лимфоцитов, NK и моноцитов; регуляция продукции интерферона-g, пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

Опыт применения интерферона-b и -g при почечноклеточном раке небольшой и по эффективности они уступают интерферонам-a. Данные небольших неконтролируемых исследований применения b- и g-интерферонов свидетельствуют, что частота лечебных эффектов составляет в среднем 7% и 4% соответственно (6,42-44). Как правило, интерфероны этих классов не используются в стандартных иммунотерапевтических комбинациях.

К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт применения интерферонов-a2 в монорежиме для лечения больных почечноклеточным раком. В 1983 году Quesada et al. (45) сообщили результаты первого клинического исследования, в котором изучалась эффективность лейкоцитарного интерферона-a в дозе 3 млн. МЕ/день у 50 больных диссеминированным раком почки, при этом частичные и полные ремиссии были зарегистрированы у 26%. Дальнейшие исследования показали, что использование интерферона-a в меньших разовых дозах менее эффективно, а увеличение разовой дозы этого цитокина более 10 млн. МЕ не сопровождалось повышением противоопухолевой активности и не давало никаких преимуществ (46). Подкожный или внутримышечный путь введения ИФ оказался предпочтительней внутривенных инфузий, так как обеспечивал более длительное поддержание терапевтических концентраций препарата в организме больных (47).

Рекомбинантный ИФ-a2 при метастатическом раке почки оценивался во многих международных клинических исследованиях, результаты которых представлены в таблице № 3. Эффективность различных режимов колеблется от 5% до 26%, составляя в среднем 10%. Menasian et al. (48) проанализировал отдаленные результаты лечения интерфероном-альфа2а 159 больных, включенных в 3 клинических исследования. При этом общая эффективность ИФg-2 составила 11%, средняя продолжительность положительного лечебного эффекта - 11,4 месяца и медиана общей выживаемости - 12,2 месяца.

Таблица № 3.
Эффективность рекомбинантного интерферона-a2 при метастатическом раке почки.

Результаты метаанализа, проведенного Savage et al. в 1995 году, продемонстрировали 15% среднюю эффективность интерферона-альфа при лечении 1600 больных (57).

По мнению большинства исследователей, различные показатели эффективности монотерапии интерфероном-альфа в большей степени отражают клинические характеристики больных на момент начала лечения. Так в некоторых исследованиях частота объективных эффектов у больных с хорошим исходным соматическим статусом и длительным безрецидивным периодом после выполнения нефрэктомии достигала 30% при продолжительности ремиссий у отдельных пациентов более 27 месяцев (58-59).

Таким образом, применение интерферона-альфа позволило несколько улучшить результаты лечения и добиться длительных ремиссий у небольшой группы больных почечноклеточным раком и в тоже время продемонстрировало целесообразность использования иммунотерапевтичеких подходов при этом заболевании, которые стали активно изучаться и внедряться в онкологическую практику.

Введение в клиническую практику ИЛ-2 еще раз доказывает преимущество иммунотерапии над другими направлениями при диссеминированном раке почки. В настоящее время не сформировано единого мнения в отношении дозовых режимов и способов введения этого цитокина.

Fyfe et al. (60) в 1995 году обобщили непосредственные и отдаленные результаты лечения 255 больных почечноклеточным раком с использованием болюсных внутривенных инфузий ИЛ-2. Предварительные данные этих исследований, проведенных в рамках 2 фазы в 21 лечебном учреждении, позволили рекомендовать ИЛ-2 для практического применения в США в 1992 году. Интрелейкин-2 вводился всем больным в дозе 600,000-720,000 МЕ/кг в виде внутривенных 15 минутных инфузий каждые 8 часов в течение 5 дней. Аналогичный цикл повторялся через 5-9 дней и интервал между курсами составлял 1,5-2,5 месяца. Полные и частичные ремиссии были зарегистрированы у 12 (5%) и 24 (9%) пациентов соответственно, причем эффекты отмечались, как со стороны первичной опухоли, так и пораженных висцеральных органов. Общая эффективность этого режима составила 14%, медиана продолжительности ремиссий - 20,3 месяца, медиана выживаемости для всей группы - 16,3 месяца. При этом медиана продолжительности полных эффектов не была достигнута, в то время как для частичных ремиссий этот показатель составил 25,3 месяца. Причем у 8 больных с полной регрессией продолжал сохраняться лечебный эффект от 6+ до 65+ месяцев. Этот режим терапии сопровождался высокой токсичностью, основными проявлениями которой были выраженная лихорадка, гипотония, нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность, лейкопения и тромбоцитопения. В итоге у 4% пациентов это привело к летальному исходу и более чем у 50% требовались дополнительные лечебные мероприятия, включая реанимационные, по коррекции артериального давления. Принимая во внимание, что для 96% больных исходный статус по шкале ECOG был менее 2, т.е. абсолютное большинство пациентов были соматически сохранными и составляли группу с относительно благоприятным прогнозом, токсичность режима высокодозных инфузий ИЛ-2 представляется крайне высокой.

Yang et al. (61) провели рандомизированное исследование, в котором сравнивались различные дозовые режимы болюсных инфузий этого цитокина. В первой группе больные (N=116) получали высокие дозы ИЛ-2 (720,000 МЕ/кг), во второй группе (N=112) - низкие дозы ИЛ-2 (72,000 МЕ/кг) по той же схеме, что и в предыдущем исследовании (Fyfe et al.). Несмотря на то, что объективные эффекты были зарегистрированы в 22 (19%) и в 11 случаях (10%) соответственно для первой и второй группы, статистически эти показатели слабо отличались (р=0.059). Так же не было выявлено преимуществ высокодозной терапии ИЛ-2, как в отношении продолжительности ремиссий, так и общей выживаемости. По этой причине авторы решили продолжить набор больных в это исследование. В тоже время использование низких доз ИЛ-2 ассоциировалось со значительно меньшей токсичностью и соответственно с лучшей переносимостью в сравнении с высокодозным режимом.

В попытках уменьшить токсичность терапии ИЛ-2 некоторые исследователи использовали метод длительных внутривенных инфузий и подкожный способ введения препарата.

Gold et al. (62) приводят данные о результатах лечения 47 больных длительными высокодозными инфузиями рекомбинантного ИЛ-2. Общая эффективность этого режима составила 13%. При умеренной токсичности все же сохранялась необходимость динамического наблюдения за пациентами в условиях реанимационного отделения и в 9 (18%) случаях требовалось проведение интенсивной терапии. И хотя у 2 больных сохраняется полная ремиссия уже более 3 лет, медиана общей выживаемости составила всего 14 месяцев. Полученные авторами результаты согласуются с данными других исследований, в которых частота объективных эффектов при этом методе введения ИЛ-2 не превышает 15% (63-65).

Обоснованием для применения подкожного способа введения ИЛ-2 послужили данные исследований его фармакокинетических параметров, которые продемонстрировали удлинение периода полужизни ИЛ-2 до 6-10 часов. Этот метод введения представляется более рациональным, потому что обладает существенно меньшей токсичностью и может быть применен к больным метастатическим раком почки с различными сопутствующими заболеваниями, что значительно упрощает процесс лечения.

Buter et al. (66) изучил режим подкожного введения ИЛ-2 у 47 больных метастатическим почечноклеточным раком, которые получали этот препарат в дозе 18 млн. МЕ/м² с 1-5 дни и 9 млн. МЕ/м² с 8-12 дни на протяжении 6 недель. Частота объективных эффектов составила 19%, продолжительность лечебного эффекта - 11 месяцев, медиана общей выживаемости - 12 месяцев. Причем в случае достижения полных ремиссий длительность их достигала 29 и 35+ месяцев. Авторы отметили высокую эффективность этого иммунотерапевтического режима, который проводился амбулаторно т.к. не вызывал серьезных побочных реакций.

Анализируя данные 9 исследований, проведенных в разных онкологических клиниках до 1997 года, R.Bukowski (67) получил следующие результаты: общая эффективность подкожного применения ИЛ-2 у 190 больных составила 18%, средняя продолжительность лечебного эффекта варьировала от 9 до 31 месяцев. Этот же автор, обобщив результаты исследований, в которых ИЛ-2 применялся как в виде болюсных, так и непрерывных внутривенных инфузий отметил сопоставимую эффективность этих режимов в лечении метастатических форм почеченоклеточного рака. Данные суммарного анализа представлены в таблице № 4.

Таблица № 4.
Эффективность монотерапии ИЛ-2 у больных диссеминированным почечноклеточным раком.
(По R. Bukowski, Natural history and therapy of metastatic RCC, Cancer 1997; 80:1198-220.)

Объективные эффекты у больных почечноклеточным раком отмечены также при использовании низких доз ИЛ-2. В небольшом исследовании Tagliaferri et al. (68) зарегистрировали полную ремиссию у 1 и частичную ремиссию у 3 больных из 12 пациентов включенных в исследование, которым проводилась иммунотерапия ИЛ-2 в дозе 1 млн. МЕ подкожно каждые 8 часов с 1-5 и с 14-19 дни. Важно, что положительные лечебные эффекты наблюдались со стороны метастазов в легкие, печень, кости и местного рецидива.

Таким образом, с точки зрения противоопухолевой активности существенных различий между способами введения ИЛ-2 не наблюдается. Однако подкожный метод введения выглядит более предпочтительным в виду его лучшей переносимости.

В последние годы в большинстве исследований активно изучается комбинация интерферона-альфа и интерлейкина-2 в лечении диссеминированного почечноклеточного рака. Теоретической предпосылкой к этому послужили данные предклинических испытаний, которые продемонстрировали синергизм в противоопухолевом действии этих двух цитокинов, хотя точный механизм его остается до конца не изученным.

На основании данных суммарного анализа ряда исследований, в которых 225 пациентам метастатическим почечноклеточным раком проводилась монотерапия ИЛ-2 в виде непрерывных внутривенных инфузий и 200 больным осуществлялось подкожное введение комбинации ИЛ-2 с интерфероном-альфа, Palmer et al. (64) предположили, что сочетание двух цитокинов не уступает по своей эффективности и отдаленным результатам монотерапии ИЛ-2 и, в тоже время, не вызывает серьезных побочных эффектов. В первой группе общая эффективность иммунотерапии составила 15% при общей выживаемости 9 месяцев, во второй группе - 20% и 13 месяцев соответственно (р>0.05).

К сожалению, масштабных рандомизированных исследований, в которых проводится прямое сравнение комбинации ИЛ-2 и ИФН-альфа с однокомпонентными режимами этих же цитокинов не так много. Предварительные данные многоцентрового проспективного исследования, которое было выполнено во Франции в рамках 3 фазы, свидетельствуют о предпочтительности комбинированной терапии в лечении метастатического рака почки (56). В первой группе больным (n=147) проводилась монотерапия ИФН-альфа 18 млн.МЕ 3 раза в неделю с 1-17 дни, во второй группе (n=138) - монотерапия в виде длительных непрерывных инфузий ИЛ-2 в дозе 18млн.МЕ/м² с 1-5 и 12-15 дни и в третьей группе (n=140) - аналогичный режим ИЛ-2 в комбинации с ИФН-альфа 6 млн.МЕ 3 раза в неделю. Однокомпонентные режимы показали почти одинаковую общую эффективность, которая статистически не отличалась, и в первой группе составляла 7,5%, во второй группе - 6,5%. В то время как для больных, получавших комбинированную иммунотерапию этот показатель оказался равен 18,6%.

Одновременно авторы попытались определить целесообразность использования ИЛ-2 или ИФН в качестве терапии второй линии у больных с прогрессированием болезни, регистрируемым сразу или через какое-то время после окончания лечения каким-либо из цитокинов. Для этого больным, которым проводилась монотерапия ИЛ-2, в дальнейшем после прогрессирования назначали ИФН и наоборот. Всего у 4 (3,6%) из 111 больных, включенных в этот анализ, отмечены частичные ремиссии продолжительностью от 3 до 24 месяцев. Причем у больных, с признаками прогрессирования заболевания непосредственно на фоне лечения ИФН, не наблюдалось ни одного объективного лечебного эффекта после замены его на ИЛ-2. Только у одного больного, получавшего без эффекта ИЛ-2, зарегистрирована частичная ремиссия после использования ИФН в качестве терапии второй линии.

Все это говорит о том, что в целом проведение второй линии иммунотерапии ИЛ-2 или ИФН-альфа у больных диссеминированным раком почки практически неэффективно, хотя и позволяет добиться положительного эффекта у отдельных больных, ранее ответивших на лечение интерфероном-альфа.

Позднее, эти же авторы, используя подкожный способ введения обоих цитокинов по той же схеме, что и в предыдущем исследовании сообщили лишь о 7% общей эффективности этой комбинации при лечении 67 больных (69). Исследователи рассматривают изменение метода введения ИЛ-2 в этой иммунотерапевтической комбинации в качестве основной причины ее низкой эффективности.

В последнее время активно изучается возможность усиления противоопухолевой активности, как цитокинов, так и химотерапевтических агентов, в первую очередь 5-фторурацила (5-ФУ), за счет их совместного использования в комбинированном лечении распространенных форм почечноклеточного рака. И хотя по данным одного из ранних исследований не было зарегистрировано ни одного клинического эффекта при добавлении 5-ФУ к интерферону-альфа-2А (70), Atzpodien et al. (71) изучили комбинацию ИЛ-2, ИФН и 5-ФУ у 276 больных распространенным раком почки. Все больные получали терапию в амбулаторных условиях по следующей схеме: интерлейкин-2 назначался подкожно в дозе 10 млн. МЕ/м² с 3 по 5 дни в 1 и 4 недели и по 5 млн. МЕ/м² в 1,3, 5 дни с 2 по 3 недели; интерферон-альфа2А в дозе 6 млн. МЕ/м² в 1 день в 1 и 4 недели и 1,3,5 дни с 2 - 3 недели, далее по 9 млн. МЕ/м² в 1,3,5 дни с 5-8 недели; болюсная инфузия 5-фторурацил 1000 мг/м² в 1 день с 5-8 недели. Общая эффективность этого режима представляется высокой - 33%. Очень важно, что и отдаленные результаты терапии также оказались необычно высокими. Так пятилетняя выживаемость для группы с относительно благоприятным прогнозом (n=53) составила 40%, для группы с умеренным (n=132) и плохим прогнозом (n=61) - 11% и 0% соответственно. Продолжительность полных и частичных ремиссий у 5% больных была более 5 лет. Allen et al. (72), используя аналогичную иммунотерапевтическую схему, заменили болюсный способ введения 5-фторурацила на режим постоянных длительных инфузий 200 мг/м²/сутки с 5-9 недели. В полном объеме комбинированная иммунохимиотерапия была проведена у 42 из 55 больных, которые в основном представляли прогностически неблагоприятную группу в связи с большой степенью распространения болезни (85% всех больных) и коротким (менее 2 лет) безрецидивным периодом (75%). Частота объективных эффектов составила 38%. Результаты этих исследований представлены в таблице № 5.

Таблица № 5.
Эффективность комбинированной иммунохимиотерапии и отдаленные результаты лечения больных диссеминированным раком почки.

В других небольших рандомизированных исследованиях, в которых применялась комбинация ИЛ-2+ИНФ+5-ФУ в различных режимах, отличающихся от режима представленного ранее Atzpodien et al., результаты оказались намного скромнее - частота объективных эффектов колебалась от 8% до 10% (73-74). В основном ремиссии отмечались у пациентов с небольшой опухолевой массой и ограниченным числом метастазов. Возможно, что преобладание именно этого контингента больных объясняет столь высокую активность этой комбинации в исследовании Atzpodien et al. (71).

В настоящее время особую актуальность приобретает вопрос совершенствования иммунотерапевтических комбинаций за счет использования новых лекарственных средств, способных модулировать противоопухолевое действие цитокинов. Данные доклинических испытаний продемонстрировали возможную эффективность 13-цис-ретиноевой кислоты (Изотретиноин, Роаккутан), которая является стереоизомером натурального метаболита витамина группы А (транс-ретиноевой кислоты), в лечении солидных опухолей.

В физиологических условиях ретиноиды играют ключевую роль в эмбриогенезе, регулируя нормальную дифференцировку клеток в процессе формирования органов зародыша. Противоопухолевый эффект ретиноидов реализуется предположительно за счет следующих механизмов их действия на трансформированные клетки: 1) прямое стимулирование дифференцировки, 2) антипролиферативное действие, 3) индукция апоптоза. Исследователями было отмечено, что 13-цис-ретиноевая кислота усиливает in vitro антипролиферативное действие интерферонов только на те клеточные линии, которые чувствительные к ним. Другим возможным объяснением синергизма действия является подавление экспрессии рецепторов к интерлейкину-6, являющегося фактором роста для ряда клеточных линий in vitro.

Сочетание интерферонов и Роаккутана уже зарекомендовало себя в лечении таких новообразований как рак кожи и рак шейки матки (75). Доказана активность транс-ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе (76). Определенные надежды связаны и с внедрением производных ретиноевой кислоты в комбинированную иммунотерапию рака почки.

Motzer et al. (77) впервые сообщили о высокой общей эффективности комбинации интерферона-альфа и 13-цис-ретиноевой кислоты при диссеминированном раке почки. Полные регрессии наблюдались у 3 (7%) и частичные - у 10 (23%) из 43 больных, которым проводилось иммунотерапия ИФН-альфа 9 млн. МЕ/м² в сутки в комбинации с Роаккутаном 1 мг\кг в сутки. Медиана продолжительности лечебных эффектов соответствовала 22 месяцам. Эти достаточно впечатляющие предварительные результаты привели к необходимости проведения Восточной Кооперированной Онкологической Группой (ECOG) 3 фазы сравнительного рандомизированного исследования, которое так и не выявило преимуществ комбинированной терапии ИФН-альфа+13-цис-ретиноевая кислота перед монотерапией интерфероном в отношении продолжительности лечебных эффектов и общей выживаемости у 284 больных, несмотря на то, что в первой группе (n=139) частота объективных эффектов составляла 11% в сравнении с 6% во второй группе (n=145) при медиане общей выживаемости для всех больных 15 месяцев. Обращает на себя внимание также неожиданно низкая эффективность монотерапии интерфероном в этом исследовании (11).

В другом проспективном рандомизированном исследовании, результаты которого были доложены в 1999 году Atzpodien et al. (78) , сравнивались эффективность и отдаленные результаты лечения с использованием трех иммунотерапевтических режимов у 225 больных метастатическим раком почки. В первой группе больные получали комбинацию интерферона-альфа и винбластина, во второй - трехкомпонентную комбинацию ИЛ-2+ИФН-альфа+5-ФУ, в третьей группе - аналогичный трехкомпонентный режим с добавлением 13-цис-ретиноевой кислоты. Общая выживаемость для всех больных составила 34 месяца. Наибольшее количество ремиссий (31%) и достоверно более высокие показатели выживаемости (медиана еще не достигнута) зарегистрированы в третьей группе. Эти данные позволяют авторам предполагать, что именно 13-цис-ретиноевая кислота способствовала усилению противоопухолевой активности иммунтерапевтической комбинации. Возможно, что результаты сравнительного рандомизированного исследования в рамках 3 фазы, проводимого в настоящее время EORTC в ведущих европейских онкологических центрах, внесут дополнительную ясность в вопрос целесообразности включения 13-цис-ретиноевой кислоты в иммунотерапевтические режимы.

Таким образом, в тактике лечения диссеминированного почечноклеточного рака остается еще очень много нерешенных вопросов. Порой складывается впечатление, что последующие исследования не могут подтвердить результаты предыдущих в отношении предпочтительности той или иной схемы иммунотерапии.

Данные небольшого проспективного рандомизированного исследования, которое было проведено в 7 центрах Швеции, в очередной раз говорят нам о том, что пока нет единого мнения не только в вопросе выбора оптимальной иммунотерапевтической комбинации, но также и вида лекарственного лечения при этом заболевании (79). Основной целью исследования был анализ выживаемости 128 пациентов, которые были рандомизированы в две группы в зависимости от вида проводимой терапии. В первой группе (n=65) больные получали комбинированную терапию с включением ИЛ-2, лейкоцитарного ИФН-альфа и тамоксифена. Во второй группе (n=63) проводилась только гормонотерапия тамоксифеном 40 мг/сутки до прогрессирования болезни. Частота полных ремиссий в первой группе была выше и составляла 8%, в то время как во второй группе всего 3 %. Несмотря на это, выживаемость между группами, рассчитываемая как от момента начала лечения, так и от момента постановки первичного диагноза или от времени выявления первых признаков диссеминации процесса достоверно не отличалась. В этой связи авторы ставят под сомнение целесообразность использования иммунотерапии в качестве стандартного метода лечения для всех больных диссеминированным раком почки. Токсичность терапии, экономическая обоснованность и в первую очередь отсутствие четких параметров, которые помогли бы выбрать оптимальный режим лекарственного лечения для конкретного больного, играют ключевую роль в рассуждении исследователей на эту тему. Также в этом исследовании приводятся данные относительно экономических затрат связанных с лекарственным лечением: для каждого больного стоимость комбинированной иммунотерапии составила - 27000 USD, в то время как для гормонального лечения - всего 360 USD.

Oliver R. (5) предполагает, что одной из возможных причин такой сравнительно высокой эффективности иммунотерапии в исследованиях Atzpodien et al. (71,78) является более ранняя диагностика диссеминированных форм рака почки в Германии, когда в большинстве случаев, у больных отдаленные метастазы выявляются в ограниченном количестве и имеют небольшой объем. В то время как в Англии многим "семейным" врачам приходится более 1 месяца ожидать проведения своим пациентам такой диагностической процедуры как ультразвуковое исследование. Этот же автор, анализируя результаты последних клинических исследований, допускает проведение в рамках EORTC рандомизированного плацебо контролируемого исследования для оценки эффективности трехкомпонентного иммунотерапевтического режима, который был предложен Atzpodien et al. (71) и на данном этапе продемонстрировал наибольшую активность при почечноклеточном раке.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод о необходимости дополнительного изучения особенностей клинического течения и биологических факторов прогноза при диссеминированном раке почки с целью совершенствования методов лекарственного лечения этого заболевания. Возможно, что интенсивно разрабатываемые в последние годы более специфические иммунотерапевтические подходы, включающие вакцинотерапию и генную терапию, займут достойное место в лечении почечноклеточного рака. В литературе уже опубликованы предварительные результаты клинического применения противоопухолевых вакцин у больных раком почки.

В исследовании Repmann et al. (80) адъювантная вакцинотерапия аутологичными иррадиированными опухолевыми клетками проводилась 116 пациентам после выполнения радикальной нефрэктомии. Выживаемость больных в этой группе оказалась достоверно более высокой (р=0.0007) в сравнении с исторической контрольной группой из 106 больных, которые не получали специфической адъювантной терапии после удаления первичной опухоли в условиях этой же клиники с использованием аналогичных хирургических подходов. При анализе продолжительности жизни в зависимости от стадии заболевания 2 летняя выживаемость больных II и III стадией по классификации Robson составляла 96% и 81% в первой группе, в то время как в контрольной группе эти показатели соответствовали 71% и 53%. Токсичность вакцинотерапии была минимальной.

Доклинические исследования продемонстрировали возможность усиления специфического противоопухолевого иммунитета при вакцинации аутологичными опухолевыми клетками, которые приобрели способность вырабатывать различные цитокины путем введения ex vivo в геном этих клеток соответствующих генов. В частности было отмечено, что генетически модифицированные вакцины, продуцирующие гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), индуцируют формирование иммунного ответа против слабоиммунногенных моделей опухолей. Предполагается, что этот цитокин действует локально и активирует антигенпрезентирующие клетки (APC) в месте введение вакцины, которые, в свою очередь, представляют специфические опухолевые антигены Т-лимфоцитам (CD4+; CD8+) и стимулируют системный противоопухолеый ответ. Одновременно с этим достаточно сложным в техническом отношении подходом отрабатывается методика прямого интратуморального введения генов in vivo, кодирующих синтез определенных цитокинов (IL-2; GM-CSF) или стимуляторных молекул (HLA-B7). Данные исследований I фазы, доказывают, что этот вид генной терапии является безопасным и его эффективность при раке почки будет оценена в последующих работах (81).