15.06.2022
В июне 2022 года традиционно прошел очередной конгресс Американского общества клинической онкологии – ASCO 2022. В ходе прошедшего мероприятия были представлены результаты ряда исследований в лечении онкогинекологических заболеваний.
«Поддержка» рукапарибом после первоначального лечения распространенного рака яичников: исследование III фазы ATHENA-MONO
Результаты рандомизированного исследования III фазы ATHENA-MONO (n=538) продемонстрировали эффективность применения ингибитора PARP рукапариба в качестве поддерживающей терапии распространенного рака яичников (РЯ). Включались пациентки с III-IV стадиями РЯ, после первичной или интервальной циторедукции, завершившие первую линии системной химиотерапии, рандомизация осуществлялась в соотношении 4:1 в группу рукапариба или плацебо. Стратификация осуществлялась в соответствии с HRD-статусом пациенток (по FoundationOne CDx), по типу циторедукции (первичная или интервальная) и наличию резидуальной опухоли после химиотерапии. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) с последовательной оценкой ВБП в группе HRD+ пациенток и в общей популяции пациенток. Одновременно с докладом результатов исследования на ASCO 2022 результаты исследования были опубликованы в Journal of Clinical Oncology [1].
По результатам исследования медиана ВБП среди HRD+ пациенток составила 28,7 мес. в группе рукапариба по сравнению с 11,3 мес. в группе плацебо (отношение рисков [ОР] 0,47; p=0,0004), а в общей популяции исследования – 20,2 и 9,2 мес. соответственно (ОР 0,52; p<0,0001). Примечательно, что среди HRD-негативных пациенток (то есть с отсутствием мутаций в генах BRCA1/2 и других нарушений гомологичной рекомбинации) также было выявлено улучшение результатов в группе рукапариба по сравнению с плацебо – медиана ВБП составила 12,1 и 9,1 мес. соответственно (ОР 0,65; pnominal = 0,0284).
Почему это интересно: еще один ингибитор PARP продемонстрировал свою эффективность в поддерживающей терапии рака яичников после первоначального лечения, причем «за пределами» мутаций в генах BRCA1/2. Кроме того, ATHENA-MONO является первой частью проекта исследований ATHENA – в рамках его «второй половинки», ATHENA-COMBO, изучается эффективность комбинации рукапариба и ниволумаба в той же популяции пациенток [2].
MITO-23: эффективность поддерживающей терапии трабектедином при рецидивах BRCA-ассоциированного РЯ или РЯ с «BRCA-подобным» фенотипом – рандомизированное исследование III фазы
В исследование MITO-23 включались пациентки с рецидивами BRCA-ассоциированного рака яичников или с т.н. «BRCA-подобным» (BRCAness) фенотипом, который определялся как последовательный ответ на ≥2 или более линий платиносодержащей химиотерапии. Рандомизация осуществлялась 1:1 в группу трабектедина 1,3 мг/м2 каждый 21 день или в группу химиотерапии по выбору лечащего врача (гемцитабин, паклитаксел, пегилированный липосомальный доксорубицин, топотекан или карбоплатин) Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ), вторичные конечные точки включали ВБП, частоту объективного ответа (ЧОО), профиль безопасности терапии. Всего в исследование было включено 244 пациентки. По результатам исследования медиана ОВ составила 15,8 мес. в группе трабектедина по сравнению с 17,9 мес. в группе стандартной химиотерапии (ОР 1,15; p=0,304), медиана ВБП – 4,9 и 4,4 мес. соответственно (ОР 1,03; p=0,848). Преимуществ применения трабектедина не было выявлено ни в одной из подгрупп пациенток, включая подгруппу пациенток с мутациями BRCA1/2 [3].
Почему это интересно: в результате ранее проведенных исследований была сформулирована гипотеза, что трабектедин может быть эффективнее неплатиновой химиотерапии в лечении BRCA-ассоциированного РЯ. Результаты исследования MTO-23 опровергают эту гипотезу – трабектедин оказался не лучше химиотерапии в контрольной группе.
Бевацизумаб в первой линии терапии распространенного светлоклеточного рака яичников: многоцентровое ретроспективное исследование
На ASCO 2022 были представлены результаты многоцентрового ретроспективного исследования, посвященного изучению эффективности добавления бевацизумаба к первоначальной терапии распространенного (III/IV) светлоклеточного РЯ, проведенного в Японии. Всего в работу было включено 145 пациенток, сформированные группы были сбалансированы по основным характеристикам. По результатам исследования медиана ВБП составила 29,7 мес. в группе бевацизумаба по сравнению с 12,5 мес. в контрольной группе (p=0,023), медиана ОВ – 51,4 мес. и 34,7 мес. соответственно (p=0,085). При проведении многофакторного анализа применение бевацизумаба достоверно увеличивало ВБП (ОР 0,55; p=0,011) и ОВ пациенток (ОР 0,54; p=0,019) [4].
Почему это интересно: распространенный светлоклеточный РЯ характеризуется неблагоприятным прогнозом по сравнению с другими гистотипами этого заболевания. Отсутствие результатов рандомизированных исследований еще более затрудняет лечение данной категории пациенток. Это исследование показывает, что применение бевацизумаба в составе первой линии противоопухолевой терапии может улучшать отдаленные результаты лечения этого заболевания. Безусловно, необходимы дальнейшие «проверочные» исследования в данной области, но будут ли они проведены? А пока – можно пользоваться тем, что есть.
Неоадъювантная терапия абемациклибом и фулвестрантом при нерезектабельном low-grade раке яичников: пилотное исследование II фазы
Были представлены результаты небольшого исследования II фазы (n=15), посвященного изучению эффективности неоадъювантной терапии комбинацией фулвестранта и ингибитора CDK4/6 абемациклиба при нерезектабельном РЯ низкой степени злокачественности (low-grade) у пациенток, которые ранее не получали противоопухолевой терапии. Включенным пациенткам проводилась терапия фулвестрантом 500 мг в/м каждые 28 дней (1 курс – день 1, 15) в сочетании с абемациклибом 150 мг внутрь 2 раза в день ежедневно. Пациентки в пременопаузе дополнительно получали гозерелин с целью овариальной супрессии. Терапия проводилась до достижения резектабельности опухолевого процесса или прогрессии заболевания, после выполнения хирургического этапа лечения проводилось еще 4 курса терапии абемациклибом и фулвестрантом, далее – поддерживающая терапия летрозолом. При выявлении прогрессирования назначалась стандартная химиотерапия [5].
По результатам исследования у 7 (47%) пациенток был достигнут частичный ответ, у 5 (33%) пациенток – стабилизация процесса. Среди «ответивших» пациенток на момент сбора данных у 3 была выполнена интервальная циторедукция, у всех удалось достичь полного удаления всех видимых проявлений заболевания.
Почему это интересно: low-grade рак яичников, как и другие «редкие» гистотипы этого заболевания, нечасто попадает в поле зрения исследователей. Неоадъювантная эндокринотерапия комбинацией абемациклиба и фулвестранта позволила достичь крайне высоких показателей частоты объективного ответа при исходно нерезектабельном опухолевом процессе. Результаты этой небольшой «пилотной» работы, естественно, не изменят нашу практику лечения данной категории пациенток, но могут способствовать проведению более масштабных исследований в данной области – напомним, что на фоне «стандартной» химиотерапии частота объективного ответа при low-grade раке яичников составляет около 10%.
Эффективность терапии олапарибом и прогноз в зависимости от «локализации» мутаций в генах BRCA1/2
В подгрупповом анализе исследования III фазы PAOLA (n=806, в т.ч. BRCAmut=235), в котором оценивалась эффективность поддерживающей терапии олапарибом и бевацизумабом после первой линии терапии РЯ, было показано, что эффект ингибиторов PARP может зависеть от расположения мутации в структуре гена. Авторы работы продемонстрировали, что пациенты с мутациями в ДНК-связывающем домене BRCA1 могут иметь наибольшие преимущества от применения олапариба. В то же время, пациентки с аналогичными мутациями в гене BRCA2 характеризовались благоприятным прогнозом вне зависимости от применения олапариба (таблица) [6].
Таблица. Эффективность терапии олапарибом в зависимости от локализации мутаций в генах BRCA1/2.
| N | N событий | 24 мес. ВБП | HR (95% ДИ) | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Олапариб | Плацебо | Олапариб | Плацебо | ||||
| BRCA1 | |||||||
| RING | 19 | 6/13 | 3/6 | 66% | 40% | 0,38 (0,07-2,13) | 0,273 |
| DNA-BD | 41 | 4/24 | 15/17 | 89% | 14% | 0,08 (0,02-0,26) | <0,001 |
| BRCT | 34 | 10/24 | 7/10 | 59% | 27% | 0,55 (0,20-1,56) | 0,265 |
| Прочие | 68 | 17/51 | 12/17 | 67% | 18% | 0,24 (0,11-0,51) | <0,001 |
| BRCA2 | |||||||
| RAD-51BD | 37 | 5/22 | 10/15 | 76% | 33% | 0,31 (0,11-0,92) | 0,034 |
| DNA-BD | 14 | 1/11 | 0/3 | 91% | 100% | NA | NA |
| Прочие | 25 | 1/14 | 7/11 | 93% | 55% | 0,09 (0,01-0,75) | 0,025 |
* RING – кольцевой домен, DNA-BD – ДНК-связывающий домен, BRCT – концевой домен, RAD-51BD – RAD-51-связывающий домен.
Почему это интересно: любопытные данные, показывающие, что популяция пациенток с BRCA-ассоциированным раком яичников также может являться гетерогенной с точки зрения прогноза и чувствительности к различным терапевтическим агентам. Ждем дальнейших работ в этой области.
Анализ «генетического портрета» светлоклеточных опухолей
На ASCO 2022 были представлены результаты крупного исследования (n=861), посвященного геномному анализу различных злокачественных светлоклеточных опухолей женской репродуктивной системы и почечноклеточного рака. В исследование были включены образцы светлоклеточного рака почки (30,5%), яичников (39%), эндометрия (23,9%) и других локализаций (3,3%), была проанализирована экспрессия 648 генов, участвующих в регуляции различных метаболических процессов (ангиогенез, гликолиз, оксидативное фосфорилирование, гипоксия, метаболизм жирных кислот). Результаты исследования продемонстрировали, что светлоклеточный рак почки явно отличается от остальных «похожих» новообразований, а различные светлоклеточные опухоли женской репродуктивной системы практически неотличимы друг от друга с точки зрения своего «генетического портрета» [7].
Почему это интересно: светлоклеточные опухоли характеризуются высокой агрессивностью течения и низкой чувствительностью к традиционной противоопухолевой терапии. Результаты недавно представленного подгруппового анализа исследования Study 309, посвященного изучению эффективности терапии комбинацией ленватиниба и пембролизумаба при рецидивах рака эндометрия (РЭ), показали высокую эффективность этой комбинации при светлоклеточном варианте РЭ – медиана общей выживаемости составила 19,9 мес. группе иммунотаргетной терапии по сравнению с 8,7 мес. в группе стандартной химиотерапии (ОР 0,34; 95% ДИ 0,15-0,78) [8]. Возможно ли экстраполировать эти данные на другие светлоклеточные опухоли репродуктивной системы? Вероятно, да – необходимы дальнейшие исследования.
В статье использованы материалы:
