20.01.2022
Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело, предназначенное для связывания с PD-L1, экспрессируемым на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, и блокирования его взаимодействия с рецепторами PD-1 и B7.1. То есть атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета.
В марте 2019 года FDA предоставило ускоренное одобрение препарата для больных нерезектабельным, местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы на основе исследования III фазы IMpassion130 [1]. Первичной конечной точкой исследования являлась оценка времени без прогрессирования и общая выживаемость. Факторами стратификации стали ранее проводимая терапия таксанами (в неоадъювантном или адъювантном режимах), выявленные на момент включения в исследование метастазы в печени, а также экспрессия PD-L1 (позитивная или негативная). Результаты данного исследования продемонстрировали преимущество назначения наб-паклитаксела в сочетании с атезолизумабом по сравнению с наб-паклитакселом + плацебо. Медиана наблюдения составила 12,9 мес. Медиана ВПБ при PD-L1 позитивном статусе составила 7,5 мес. в группе атезолизумаба против 5,0 мес. в группе плацебо (рис.1). Медиана ОВ – 25,0 мес. и 15,5 мес. соответственно (рис.2). На основании полученных данных исследования III фазы IMpassion130 было получено ускоренное одобрение FDA для пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы, у которых экспрессия PD-L1≥1%. Таким образом, атезолизумаб был первым одобренным иммунологическим препаратом для лечения этой группы пациентов.
Рисунок 1. ВПБ в подгруппе пациентов с положительным статусом PD-L1 [1].
Рисунок 2. ОВ в подгруппе пациентов с положительным статусом PD-L1 [1].
Дальнейшее одобрение этого показания к лечению зависело от результатов исследования IMpassion131 [2]. Это слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы с включением 651 пациентки с метастатическим или неоперабельным местнораспространенным тройным негативным раком молочной железы, ранее не получавших лечение. Положительный PD-L1 (≥1%) был зарегистрирован у 291 пациентки. Первичной конечной точкой исследования стала оцениваемая исследователем выживаемость без прогрессирования. Пациентам назначали лечение в соотношении 2:1, где первая группа получала терапию атезолизумабом в дозе 840 мг в дни 1 и 15 в сочетании паклитакселом в дозе 90 мг/м2 в дни 1, 8 и 15, а вторая – плацебо и паклитаксел. Стоит отметить, что пациенты получали от 8 до 10 мг дексаметазона или его эквивалента, по крайней мере, в течение первых двух инфузий. В ходе проведенного исследования по данным оценки медианы ВБП у пациентов с PD-L1 позитивным статусом не была достигнута первичная цель. Так, медиана ВБП не была значимо улучшена при использовании атезолизумаба с паклитакселом по сравнению с одним паклитакселом ни в PD-L1-положительной группе (6,0 мес. против 5,7 мес.; HR=0,82; P=0,20), ни в общей группе, получавшей лечение (5,7 мес. против 5,6 мес.; HR=0,86) (рис.3-4).
Рисунок 3. ВБП пациентов с положительным статусом PD-L1 (оценка исследователей) [2].
Рисунок 4. ВБП в общей группе пациентов (вне зависимости от статуса PD-L1) [2].
При оценке общей выживаемости выяснилось, что добавление атезолизумаба также не продемонстрировало преимуществ. Медиана ОВ у пациентов с положительным PD-L1 статусом составила 28,3 мес. в группе паклитаксела и 22,1 мес. в комбинации атезолизумаба с паклитакселом (рис.5). Медиана ОВ в общей группе составила 22,8 мес. против 19,2 мес. соответственно (рис.6). Таким образом, ни одна из подгрупп не получила дополнительных преимуществ от назначения чек-пойнт ингибитора.
Рисунок 5. ОВ пациентов с положительным статусом PD-L1 (оценка исследователей) [2].
Рисунок 6. ОВ в общей группе пациентов (вне зависимости от статуса PD-L1) [2].
Изначально атезолизумаб получил ускоренное одобрение для назначения метастатического трижды негативного рака молочной железы в марте 2019 года, что сделало его первым иммунотерапевтическим агентом для лечения этого вида опухолей. Утверждение было основано на данных о ВБП фазы 3 исследования IMpassion130. Дальнейшее одобрение зависело от результатов исследования IMpassion131, результаты которого не соответствовали его первичной конечной точке, и исследование было расценено как негативное.
На основании полученных результатов в августе 2021 года компания Genentech (Roche Group), объявила, что принято решение о добровольном отзыве ускоренного одобрения атезолизумаба в сочетании с наб-паклитакселом для лечения в первой линии неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы на территории США [3].
Источники: