Новости онкологии

01.12.2020

ESMO 2020: В поиске новых путей лечения сарком

Тарарыкова Анастасия Алексеевна Тарарыкова Анастасия Алексеевна
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва


В сентябре 2020 г. состоялся виртуальный конгресс ESMO, на котором в рамках сессии устных докладов были представлены многообещающие результаты исследований по лечению прогрессирующей саркомы Юинга, не отвечающей на стандартное лечение, а также новые данные по иммунотерапии редких типов сарком.

По словам одного из экспертов проф. Uta Dirksen Университетской клиники Essen (Германия), классическое комбинированное лечение позволяет снизить опухолевую нагрузку, однако не уничтожает остаточные опухолевые клетки, а появление новых препаратов до сих пор не привело к улучшению ситуации. Для элиминации дремлющих и химиорезистентных клеток необходимы новые методы лечения с иным механизмом действия, нежели классическая химиотерапия, и одним из таких вариантов является применение TK216. В исследовании I фазы оценивалась эффективность TK216, нового анти-ETS препарата, в лечении саркомы Юинга [1]. Химерные онкопротеины, кодируемые слиянием гена EWS и одного из пяти различных факторов транскрипции ETS, являются доминирующими факторами развития заболевания. TK216 был разработан для прямого связывания белков ETS, нарушения взаимодействия белков и ингибирования функции фактора транскрипции и, соответственно, причины апоптической гибели клеток. В данном исследовании взрослым пациентам и детям с прогрессирующей или рефрактерной саркомой Юинга препарат TK216 вводили путем непрерывной внутривенной инфузии, исследование было создано по дизайну «3+3». Продолжительность введения составляла 7 дней, позже была увеличена до 10 и 14 дней, перерыв между непрерывными инфузиями составил 14 дней. Дозолимитирующую токсичность оценивали во время первого цикла, а эффективность после завершения второго цикла. Винкристин мог быть добавлен к лечению после второго цикла. Было включено 32 пациента в 9 когорт по эскалации дозы TK216 в диапазоне от 18 до 288 мг/м2/сут. Максимально переносимая доза для 14-дневной инфузии составляла 200 мг/м2/сут., что было выбрано в качестве рекомендуемой дозы исследования II фазы. На лечение влияла дозолимитирующая токсичность в виде нейтропении/фебрильной нейтропении и других нежелательных явлений (тромбоцитопения, анемия и астения). 9 пациентов получили максимально переносимую дозу ТК216 в комбинации с винкристином. Никаких новых нежелательных явлений отмечено не было за исключением нейротоксичности, ассоциированной с винкристином. По состоянию на 11 мая 2020 года наблюдалась следующая эффективность: частичный эффект – 18% (2/11), стабилизация заболевания – 45% (5/11), частота общей клинической эффективности – 64% (7/11). У 3 пациентов еще до выполнения первой оценки эффективности было зарегистрировано прогрессирование заболевания, всего прогрессирование заболевания зарегистрировано в 36% случаев (4/11). Примечательны два клинических ответа. У одного пациента зарегистрирован частичный эффект с регрессией всех контрольных очагов в легких после двух циклов только с ТК216. После 6 месяцев терапии TK216 ± винкристин было выполнено удаление небольшого остаточного поражения для достижения хирургического полного эффекта, далее пациент получал лечение в течение более чем 14 месяцев. У второго пациента частичный эффект представлен в виде 90% уменьшения всех контрольных очагов в легких согласно RECIST 1.1 после двух циклов ТК216 + винкристин. Таким образом, TK216 продемонстрировал хорошую переносимость и ранние доказательства противоопухолевой активности в популяции пациентов с саркомой Юинга и ограниченными вариантами лечения или без них, и мы ожидаем дальнейшее изучение эффективности препарата.

Умеренная противоопухолевая активность регорафениба (ингибитор протеинкиназ) была отмечена в исследовании II фазы REGOBONE [2]. Следует отметить, что активность регорафениба уже была успешно оценена при остеосаркоме и хондросаркоме, что и послужило дальнейшему исследованию этого препарата при других типах костных сарком [6]. В следующем году ожидаются результаты по эффективности регорафениба при хордоме. Одним из главных критериев исключения была предшествующая терапия антиVEGFR. Включенные в исследование пациенты были рандомизированы (2:1) в две группы: регорафениб (160 мг/сут., 21 или 28 дней) и плацебо. Исследование перекрестное, при подтверждении центральной лабораторией прогрессирования заболевания пациенты из группы плацебо могли перейти в группу регорафениба. С сентября 2014 года по ноябрь 2019 года в исследование был включен 41 пациент. Из 36 оцениваемых пациентов (13 в группе плацебо и 23 в группе регорафениба) 28 были мужчинами, средний возраст которых составил 32 года (16-59). В группе регорафениба у 13 из 23 пациентов не наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 8 недель (56,5%; односторонний 95% ДИ [37,5-]), в отличие от плацебо группы: 1 из 13 пациентов (7,7%; 95% ДИ [0,4-]). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 11,4 недель (95% ДИ 4,6-22,9) и 3,9 недель (95% ДИ 3,3-7,3) для регорафениба и плацебо соответственно. При этом в группе регорафениба наблюдалось 5 (21,7%) случаев частичного ответа. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 34,9 (95% ДИ 17,6-58,7) и 30,4 (95% ДИ 10,0-NE) недели для регорафениба и плацебо соответственно. После подтверждения прогрессирования заболевания центральной лабораторией 10 из 13 пациентов группы плацебо перешли в группу с регорафенибом. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени и более, ассоциированными с регорафенибом на этапе двойного слепого исследования, были диарея (13%), ладонно-подошвенная реакция (13%), астения (9%), тромбоцитопения (9%), воспаление слизистой оболочки (9%) и фебрильная нейтропения (9%). Один случай смерти наступил ввиду тромбоцитопении. Несмотря на то, что первичная конечная точка не была достигнута (ожидаемая ВБП в 8 недель оказалось ниже, чем ожидалось), это исследование показало многообещающие результаты эффективности регорафениба при прогрессирующей саркоме Юинга: медиана ВБП – 11,4 недель (в сравнении с плацебо), длительная активность (наблюдение в течение 24 недель) и умеренная токсичность.

Продолжается изучение эффективности иммунотерапии в саркомах. Еще в 2017 г. в исследовании SARC028 пембролизумаб показал клинически значимую эффективность у пациентов с недифференцированной плеоморфной саркомой и дедифференцированной липосаркомой [4]. Также в исследовании 2018 г. Alliance A091401 были продемонстрированы первые результаты эффективности ниволумаба (ингибитор связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L21) и ипилимумаба (ингибитор CTLA-4 Т-клеток) среди отдельных типов сарком: недифференцированная плеоморфная саркома, миксофибросаркома, лейомиосаркома и ангиосаркома [5]. Однако частота ответов в среднем не превышает более 28% и отмечена среди мягкотканых сарком. Также определенно, как и в цитотоксической терапии, наблюдается как чувствительность, так и резистентность в зависимости от гистологического типа.

На ESMO 2020 в открытом нерандомизированном исследовании AcSé были продемонстрированы результаты эффективности пембролизумаба среди редких гистологических типов сарком, частота встречаемости которых менее 0,2 на 100 000 человек в год [3]. Основными критериями включения в исследование были возраст старше 18 лет, а также прогрессирование заболевания, резистентного к стандартному лечению. Пациенты получали пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1-й день с интервалом в 21 день, продолжительность терапии составила максимум 2 года. Первичной конечной точкой была объективная частота ответа в соответствии с RECIST v1.1, вторичные конечные точки включали клинический эффект, продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ) и безопасность. Всего с июля 2017 года по февраль 2020 года было включено 80 пациентов. Включенных пациентов разбили на пять групп в соответствии с гистологическим типом: 24 пациента с хордомой, 13 с альвеолярной саркомой мягких тканей (ASPS), 6 пациентов с десмопластической мелкокруглоклеточной опухолью (DSRCT), 6 пациентов с SMARCA4 – злокачественной рабдоидной опухолью (SMBT), остальные случаи – в группу других типов (эпителиоидная саркома, миксоидная липосаркома, хондросаркома, ангиосаркома и другие единичные отдельные случаи). В среднем было выполнено пять введений (диапазон от 1 до 33), причем 54 (67,5%) пациента прекратили участие в исследовании после, в среднем, четырех введений. Наилучший ответ в виде частичного эффекта получен у 13 пациентов (16,25%; 95% ДИ от 8,9% до 26,2%), а стабилизация заболевания у 29 (36,25%). Развитие наилучшего ответа зависело от гистологического типа: 2 (8%) ответа при хордоме, 5 (39%) при ASPS, 1 (17%) при DSCRCT, 3 (50%) при SMBT и 2 (6%) при других типах (р=0,010). На момент среза данных 1-летние показатели ВБП в пяти группах были следующими: 35%, 58%, 0%, 62,5%, и 8% соответственно гистотипам. Медиана ВБП составила 5,7 месяца, 14 месяцев, 5 месяцев, не достигла при SMBT и 2,7 месяца при других типах соответственно (р=0,00016). 1-летние показатели ОВ были 72%, 90%, 50%, 83% и 40% (р=0,02) соответственно. Медиана выживаемости была достигнута только для хордомы (20 месяцев), DSRCT (7,4 месяца) и в группе других гистотипов (5,4 месяца). Таким образом, среди всех случаев сарком в данном исследовании была продемонстрирована пролонгированная активность пембролизумаба при отдельных гистологических типах сарком: альвеолярной саркоме, хордоме, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли (DSRCT), SMARCA4 – злокачественной рабдоидной опухоли (SMBT). Поскольку саркомы не всегда ассоциированы с экспрессией PD-L1, высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB), клеточной инфильтрацией или третичными лимфоидными структурами, трансляционные исследования для понимания детерминант иммунного ответа продолжаются.

Источники:

  1. Ludwig JA, Federman N, Anderson P, Macy ME, Davis LE, Riedel RF, Muscal JA, Daw NC, Ratan R, Toretsky J, Ianopulos X, Hsu FJ, Breitmeyer JB, Meyers P. 1620O Phase I study of TK216, a novel anti-ETS agent for Ewing sarcoma. Annals of Oncology. September 1, 2020. Volume 31, Supplement 4, S972. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.1846.
  2. Duffaud F, Blay J-Y, Mir O, Chevreau CM, Boudou Rouquette P, Kalbacher E, Penel N, Perrin C, Laurence V, Bompas E, Saada-Bouzid E, Delcambre C, Bertucci F, Cancel M, Schiffler C, Monard L, Bouvier C, Vidal V, Gaspar N, Chabaud S. LBA68 Results of the randomized, placebo (PL)-controlled phase II study evaluating the efficacy and safety of regorafenib (REG) in patients (pts) with metastatic relapsed Ewing sarcoma (ES), on behalf of the French Sarcoma Group (FSG) and UNICANCER. Annals of Oncology. September 1, 2020. Volume 31, Supplement 4, S1199. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2309.
  3. Blay J-Y, Chevret S, Penel N, Bertucci F, Bompas E, Saada-Bouzid E, Eymard J-C, Lotz J-P, Coquan E, Schott R, Soulié P, Linassier C, Le Cesne A, Brahmi M, Hoog-Labouret N, Legrand F, Simon C, Lamrani-Ghaouti A, Ray-Coquard IL, Massard C. 1619O High clinical benefit rates of single agent pembrolizumab in selected rare sarcoma histotypes: First results of the AcSé Pembrolizumab study. Annals of Oncology. September 1, 2020. Volume 31, Supplement 4, S972. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.1845.
  4. Tawbi HA, Burgess M, Bolejack V, Van Tine BA, Schuetze SM, Hu J, D'Angelo S, Attia S, Riedel RF, Priebat DA, Movva S, Davis LE, Okuno SH, Reed DR, Crowley J, Butterfield LH, Salazar R, Rodriguez-Canales J, Lazar AJ, Wistuba II, Baker LH, Maki RG, Reinke D, Patel S. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov; 18(11): 1493-1501. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30624-1. Epub 2017 Oct 4. Erratum in: Lancet Oncol. 2017 Dec; 18(12 ): e711. Erratum in: Lancet Oncol. 2018 Jan; 19(1): e8. PMID: 28988646.
  5. D'Angelo SP, Mahoney MR, Van Tine BA, Atkins J, Milhem MM, Jahagirdar BN, Antonescu CR, Horvath E, Tap WD, Schwartz GK, Streicher H. Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials. Lancet Oncol. 2018 Mar; 19(3): 416-426. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30006-8. Epub 2018 Jan 19. PMID: 29370992; PMCID: PMC6126546.
  6. Duffaud F, Mir O, Boudou-Rouquette P, Piperno-Neumann S, Penel N, Bompas E, Delcambre C, Kalbacher E, Italiano A, Collard O, Chevreau C, Saada E, Isambert N, Delaye J, Schiffler C, Bouvier C, Vidal V, Chabaud S, Blay JY; French Sarcoma Group. Efficacy and safety of regorafenib in adult patients with metastatic osteosarcoma: a non-comparative, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019 Jan; 20(1): 120-133. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30742-3. Epub 2018 Nov 23. PMID: 30477937.