Новости онкологии

16.11.2020

Оланзапин: лучшая профилактика тошноты и рвоты у взрослых, детей и подростков

Румянцев Алексей Александрович Румянцев Алексей Александрович
Лидер группы по лекарственному лечению опухолей женской половой системы
Института онкологии Хадасса Москва, врач отделения клинической фармакологии
и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва


Проблема оптимальной профилактики тошноты и рвоты остается одной из наиболее актуальных и злободневных для всех практикующих врачей-онкологов. Развитие тяжелой тошноты, а тем более рвоты на фоне проведения даже успешной противоопухолевой терапии может оказать поистине опустошающее влияние на повседневную жизнь пациента и его близких. До появления современных режимов противорвотной терапии её развитие отмечалась более чем у 90% пациентов, получавших высокоэметогенную химиотерапию [1]. За последнее десятилетие арсенал лекарственных препаратов, доступных онкологам и пациентам, значительно расширился, однако проблема остается до конца нерешенной – до 50% пациентов по-прежнему испытывают тошноту на фоне лечения [2].

Одним из последних «прорывов» в лечении тошноты и рвоты у онкологических пациентов стал оланзапин – препарат, который изначально был разработан как лекарственное средство для лечения различных заболеваний психической сферы. Оланзапин обладает ингибирующей активностью в отношении 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT6 рецепторов, различных подтипов дофаминовых рецепторов (D1-4), H1-гистаминовых рецепторов, а также холинергического и адренергического путей передачи сигнала в центральной нервной системе – то есть спектр его фармакологической активности включает многие «мишени», участвующие в развитии тошноты и рвоты на фоне проведения противоопухолевой терапии. Результаты многих клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность оланзапина в профилактике тошноты и рвоты у онкологических пациентов [3-6].

В сентябре 2020 года в Journal of Clinical Oncology были представлены результаты рандомизированного исследования, посвященного изучению эффективности оланзапина в комбинации со «стандартной» противорвотной терапией апрепитантном, ондансетроном и дексаметазоном. В исследование включались пациенты в возрасте от 5 до 18 лет, которым была назначена высокоэметогенной химиотерапия. Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группу оланзапина или контрольную группу, дизайн исследования схематично изображен на рисунке 1. Оценка эффективности лечения проводилась при помощи специальных опросников после первого курса химиотерапии. Первичной конечной точкой исследования была частота полного контроля тошноты и рвоты (отсутствие рвоты и потребности в использовании дополнительных противорвотных препаратов в течение 120 часов после проведения курса химиотерапии) [7].

Дизайн рандомизированного исследования, посвященного изучению эффективности оланзапина в комбинации со «стандартной» противорвотной терапией апрепитантном, ондансетроном и дексаметазоном

По результатам исследования частота полного контроля тошноты и рвоты в общем периоде (0-120 часов) составила 64% в группе оланзапина по сравнению с 38% в контрольной группе (p<0,001). В остром (0-24 часа) и отсроченном (24-120 ч) периодах данные показатели составили 78% и 59% (p=0,001), 74% и 47% (p<0,001) соответственно. Первичная конечная точка исследования была достигнута, оланзапин показал существенное улучшение результатов противорвотной терапии у детей и подростков. Кроме этого, было отмечено существенное увеличение количества пациентов, у которых был достигнут полный контроль тошноты на фоне лечения (74% и 52% соответственно, p<0,001). Терапия оланзапином хорошо переносилась пациентами, однако было отмечено повышение риска сонливости 1-2 степени на фоне применения оланзапина (35% и 11% соответственно, p<0,001), при этом не было зарегистрировано ни одного случая сомноленции 3-4 степени [7].

Это исследование стало еще одним «кирпичиком» в том фундаменте, который поддерживает нас в том, что оланзапин может и должен применяться в качестве стандартного средства профилактики тошноты и рвоты в рутинной онкологической практике. Он обладает рядом несомненных достоинств, как с клинической, так и с экономической точек зрения:

  • наибольшая эффективность по сравнению с другими препаратами с точки зрения контроля тошноты на фоне противоопухолевой терапии [3-7];
  • возможность применения в комбинации с апрепитантом и другими антагонистами NK1 рецепторов для достижения максимально возможного контроля тошноты и рвоты;
  • высокая эффективность для лечения уже развившейся («прорывной») тошноты и рвоты на фоне проведения противоопухолевой терапии [8];
  • благоприятный профиль безопасности, особенно при использовании более современной дозировки – 5 мг/сутки;
  • курсовая стоимость препарата составляет не более 100-150 рублей.

Одно из исследований, посвященных применению оланзапина в качестве противорвотного средства на фоне высокоэметогенной химиотерапии, было проведено в России – рандомизированное исследование II фазы (n=94), чей дизайн предусматривал прямое сравнение комбинации оланзапина, ондансетрона и дексаметазона со стандартной терапией апрепитантом, ондансетроном и дексаметазоном. По результатам исследования было продемонстрировано явное преимущество оланзапина перед апрепитантом с точки зрения контроля тошноты (рисунок 2). Результаты исследования были представлены в виде устного доклада на ежегодной конференции ASCO в 2019 году (поддержано грантом RUSSCO/РакФонд 2018-01-YS-ECI) [9].

Преимущество оланзапина перед апрепитантом с точки зрения контроля тошноты

С большим удовольствием хотелось бы отметить, что решением Рабочей группы RUSSCO по профилактике тошноты и рвоты на фоне химиотерапии в 2020 году оланзапин был внесен в клинические рекомендации как одна из предпочтительных опций первоначальной профилактики тошноты и рвоты для всех пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию. Препарат рекомендован к применению в дозе 5 мг × 1 раз в сутки (в первый день – не менее чем за час до начала химиотерапии или накануне вечером), прием оланзапина следует продолжать до 4-го дня курса включительно; оланзапин назначается в сочетании со стандартными препаратами для профилактики тошноты и рвоты – блокаторами 5-HT3 рецепторов, дексаметазоном. Оланзапин может применяться как в составе режимов с апрепитантом, так и без последнего [10].

Считаю внесение оланзапина в клинические рекомендации особенно важным в контексте того, что вследствие низкой доступности препаратов апрепитанта в нашей стране фактическим – печально укоренившимся – стандартом проведения противорвотной терапии является двойная комбинация ондансетрона и дексаметазона – вне зависимости от эметогенного потенциала назначенного режима химиотерапии [10]. Обоснованная замена апрепитанта на оланзапин может существенно помочь онкологическому сообществу в решении этой проблемы, от чего, несомненно, выиграют как врачи, так и пациенты – те люди, в интересах которых мы и должны осуществлять свою профессиональную деятельность.

Источники:

  1. Griffin AM, Butow PN, Coates AS, Childs AM, Ellis PM, Dunn SM, et al. On the receiving end V: Patient perceptions of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol. 1996 Feb 1; 7(2): 189-95.
  2. Bloechl-Daum B, Deuson RR, Mavros P, Hansen M, Herrstedt J. Delayed Nausea and Vomiting Continue to Reduce Patients’ Quality of Life After Highly and Moderately Emetogenic Chemotherapy Despite Antiemetic Treatment. J Clin Oncol. 2006 Sep 20; 24(27): 4472-8.
  3. Hashimoto H, Abe M, Tokuyama O, Mizutani Y, Uchitomi Y, et al. Olanzapine 5 mg plus standard antiemetic therapy for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (J-FORCE): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Feb; 21(2): 242-249.
  4. Navari RM, Gray SE, Kerr AC. Olanzapine Versus Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Randomized Phase III Trial. J Support Oncol. 2011 Sep; 9(5): 188-95.
  5. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, Liu H, Powell SF, Bajaj M, et al. Olanzapine for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med. 2016 Jul 14; 375(2): 134-42.
  6. Rumyantsev A, Glazkova E, Nasyrova R, Ignatova E, Chitia L, et al. Olanzapine (OLN) versus aprepitant (APR) in patients receiving high-emetogenic chemotherapy: Final results of randomized phase II trial. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019), 11504-11504.
  7. Olanzapine for Prevention of Vomiting in Children and Adolescents Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy: Investigator-Initiated, Randomized, Open-Label Trial. J Clin Oncol 2020 [published online, Sept 15].
  8. Navari RM, Nagy CK, Gray SE. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer. 2013 Jun; 21(6): 1655-63.
  9. Владимирова Л. Ю., Гладков О. А., Королева И. А., Румянцев А. А., Семиглазова Т. Ю., Трякин А. А. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10), 37.
  10. Румянцев А.А., Тюляндина А.С., Федянин М.Ю., Трякин А.А., Покатаев И.А. и соавт. Доступность современной антиэметогенной терапии в России: анализ государственных закупок для оценки клинической практики. Практическая онкология. 2019, Т.20, №3.