28.09.2020
Главным событием конгресса ESMO 2020 в лечении метастатической уротелиальной карциномы явилось представление результатов 2 крупных рандомизированных исследований, где анализировалась эффективность комбинации иммунотерапии с химиотерапией в сравнении с только химиотерапией у ранее не леченных больных.
Исследование III фазы KEYNOTE-361 [1] сравнило эффективность и безопасность химиоиммунотерапии с пембролизумабом в первой линии терапии распространенной/нерезектабельной или метастатической уротелиальной карциномы. Пациенты из 201 центра 21 страны рандомизировались 1:1:1 в следующие группы:
Было рандомизировано 1010 пациентов. Медиана ВБП для П+ХТ, П и ХТ была 8,3 мес., 3,9 мес. и 7,1 мес. соответственно. Медиана ОВ была 17,0 мес., 15,6 мес. и 14,3 мес. соответственно; HR (95% CI) для П+ХТ vs ХТ было 0,78 (0,65-0,93; P=0,0033) для ВБП и 0,86 (0,72-1,02; P=0,0407) для ОВ. Частота объективного ответа составила 54,7% для П+ХТ, 30,3% для П и 44,9% для ХТ. Медиана продолжительности ответа – 8,5 (2,0+…35,5+) мес., 28,2 (2,1+…36,1+) мес. и 6,2 (1,8+…36,3+) мес. соответственно. 3-5 степени нежелательных явлений, зависимых от лечения, выявлены у 75,1% с П+ХТ, 16,9% с П и 71,6% с ХТ.
В итоге этого большого исследования были сделаны выводы о том, что различия в ВБП и ОВ при добавлении П к ХТ vs ХТ не достигли статистической значимости.
В другом крупном рандомизированном исследовании III фазы DANUBE [2] проводилось сравнение дурвалумаба (анти-PD-L1) с или без тремелимумаба (анти-CTL4) в сравнении с химиотерапией (гемцитабин + цисплатин или карбоплатин до 6 циклов) у больных метастатической или местнораспространенной уротелиальной карциномой в качестве первой линии противоопухолевой терапии. Всего было рандомизировано 1032 больных. Отмечен тренд к улучшению выживаемости в группе пациентов дурвалумаба vs ХТ в популяции с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (>25%), медиана выживаемости 14,4 и 12,1 мес. соответственно и в группе дурвалумаб + тремелимумаб vs. ХТ в ITT популяции, медиана выживаемости 15,1 vs. 12,1 мес. соответственно.
Несмотря на некоторые обнадеживающие данные исследования IMvigor130 [3], KEYNOTE-361 и DANUBE продемонстрировали только тренд к улучшению выживаемости при одновременном проведении химиоиммунотерапии vs химиотерапия в 1-линии терапии метастатической уротелиальной карциномы.
В 202 г. на ASCO были доложены результаты исследования III фазы JAVELIN Bladder 100 (n=700) [4], в котором авелумаб (анти-PD-L1) значительно увеличивал ОВ – 21,4 мес. в сравнении с 14,3 мес. при проведении поддерживающей терапии (BSC) у больных распространенной уротелиальной карциномой после проведения первой линии химиотерапии (гемцитабин + цисплатин/карбоплатин). На ESMO 2020 был представлен подгрупповой анализ этого исследования. Преимущество в ОВ было продемонстрировано во всех подгруппах больных, включая пациентов с объективным ответом (ПО/ЧО; 23,8 vs 15,0 мес.; HR 0,69 [0,53-0,89]) или при наличии стабилизации болезни (19,9 vs 14,0; HR 0,70 [0,46-1,05]) в качестве наилучшего ответа на 1-ю линию химиотерапии; у пациентов с висцеральными (18,9 vs 14,0; HR 0,82 [0,62-1,09]) и невисцеральными метастазами (28,3 vs 15,2; HR 0,54 [0,38-0,76]). Кроме того, ниже в таблице представлены другие данные.
| Подгруппы больных | Медиана ОВ (95% ДИ), мес. ОШ (95% ДИ) | |
|---|---|---|
| Авелумаб + BSC | BSC | |
| Гемцитабин + цисплатин | 25,3 (18,6–NE) | 16,5 (13,4–26,8) |
| Гемцитабин + карбоплатин | 19,9 (16,0–24,0) | 12,9 (9,4–16,2) |
| ECOG | ||
| 0 | 26,0 (20,1–NE) | 17,8 (14,3–23,7) |
| ≥1 | 18,2 (13,3–21,4) | 11,6 (9,6–14,1) |
| Клиренс креатинина | ||
| ≥60 mL/min | 22,5 (18,2–NE) | 14,6 (13,3–18,7) |
| <60 mL/min | 20,8 (18,8–NE) | 13,5 (11,6–18,6) |
| PD-L1 статус | ||
| + | NE (20,3–NE) | 17,1 (13,5–23,7) |
| – | 18,8 (13,3–22,5) | 13,7 (10,8–17,8) |
| Неизвестен | 20,1 (10,6–NE) | 12,8 (9,6–NE) |
Было убедительно показано преимущество (от 5 до 9 месяцев) поддерживающей терапии авелумабом во всех подгруппах пациентов в сравнении с поддерживающей терапией, что несомненно может стать новым стандартом в лечении пациентов с метастатическим уротелиальным раком.
Успех такого подхода привел к созданию другого исследования [5]. В нем была тестирована гипотеза, что индукция авелумаба перед проведением химиотерапии + авелумаб в поддерживающей терапии улучшает результаты лечения у пациентов, не подходящих для терапии цисплатином. 85 пациентов с нерезектабельной/метастатической уротелиальной карциномой были рандомизированы в группу А: 2 цикла индукции авелумабом 10 мг/кг 1 раз в 2 недели с последующим проведением 6 циклов карбоплатин + гемцитабин (CG) + авелумаб (карбоплатин AUC5 в 1 день, гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни и авелумаб 10 мг/кг в день 15) 1 раз в 3 недели, в дальнейшем поддерживающая терапия авелумабом 10 мг/кг 1 раз в 14 дней (n=42) до прогрессии или непереносимой токсичности, в сравнении с группой В: 6 циклов химиотерапии CG (n=43). Медиана возраста составила 74 года, висцеральные метастазы у 65%, нарушение функции почек у 60%)и ECOG 2 у 35%. Частота объективного ответа была 57% (24/42) в группе A и 53% (23/43) в группе B (p=0,73). 13 пациентов (31%) в группе A спрогрессировали или умерли до 1 оценки ответа vs 4 пациента (9,3%) в группе B. Медиана ВБП была 6,9 мес. (95% CI 2,2 to 8,4) в группе A vs 7,4 мес. (95% CI 5,8 to 9,7) в группе B (p=0,712). Медиана ОВ составила 10,5 мес. (95% CI 6,9 to NR) с авелумабом/CG и 13,2 мес. (95% CI 12,5 to 18,4) у больных с химиотерапией CG (p=0,264). Нежелательные явления, связанные с лечением, ≥3 ст. наблюдались у 71% пациентов в группе A и у 65% в группе B.
Как известно, пациенты с метастатической уротелиальной карциномой имеют ограниченные опции в 3-й линии после прогрессии на платиносодержащей химиотерапии и иммунотерапии. Сатицузумаб говитекан (SG) является конъюгатом третьего поколения моноклонального антитела анти-Trop-2 и ингибитора топоизомеразы SN-38. Проведенное ранее однокогортное исследование TROPHY-U-01 (n=35) [6] продемонстрировало 29% частоту объективного ответа. На ESMO 2020 были представлены результаты мультикогортного открытого исследования II фазы, в котором оценивалась эффективность SG (10 мг/кг в 1 и 8 дни 28-дневного цикла) у пациентов с нерезектабельной местнораспространенной или метастатической карциномой ECOG 0-1 и клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Когорта 1 включала больных с прогрессией после химиотерапии и иммунотерапии, с неограниченным количеством предшествующих линий лечения. 113 пациентов получили в среднем 3 цикла терапии. Центральная радиологическая оценка подтвердила 27% (ПО – 6%, ЧО – 21%) объективных ответов. Медина продолжительности ответов составила 5,9 мес., ВБП – 5,4 мес. и ОВ – 10,5 мес. Основными нежелательными явлениями ≥3 ст. были нейтропения (35%), анемия (14%), фебрильная нейтропения (10%) и диарея (10%).
В целом, подводя итоги конгресса ESMO 2020, можно сделать вывод о скромной эффективности одновременного химиолучевого лечения в 1-й линии терапии метастатической уротелиальной карциномы. Подтверждена хорошая результативность поддерживающей терапии (авелумаб) после 1-й линии платиносодержащей терапии. Обнадеживающие данные продемонстрировал конъюгат моноклонального антитела анти-Trop-2 и ингибитора топоизомеразы SN-38 Сатицузумаб говитекан у тяжело предлеченных пациентов с метастатической уротелиальной карциномой.
Литература:
