Новости онкологии

14.06.2019

ASCO 2019: заметки радиотерапевта

Деньгина Наталья Владимировна Деньгина Наталья Владимировна
Заведующая радиологическим отделением
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»,
директор по лечебной работе Центра Томотерапии «ЭрСпей»,
кандидат медицинских наук,
Ульяновск


Дни самого крупного онкологического конгресса в мире (в 2019 году ASCO насчитал 45 тысяч участников), к которому научное сообщество готовится целый год, пролетели практически незаметно, вновь оставив ощущение праздника и настоящего восхищения работой организаторов, которые всегда продумывают все до мелочей, начиная от регулярной подачи автобусов из разных уголков Чикаго, указателей, безукоризненного технического и информационного обеспечения и заканчивая едой, отличным кондиционированием залов и многочисленными станциями для подзарядки телефонов. Непосредственной информации для радиотерапевтов в этот раз было не так много, но запоминающихся в целом сессий – достаточно.

Опухоли головы и шеи

Одной из наиболее интересных сессий по ОГШ стала, на мой взгляд, дискуссия в отношении актуальности (в данный момент) де-интенсификации лечения больных ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком головы и шеи. Выступающие за де-интенсификацию д-р Nathan из университета Луизианы и д-р Burtness из онкологического центра Йельского университета привели абсолютно логичные аргументы, основываясь на имеющихся весьма известных данных, в частности, Faraji et al. о постоянно возрастающем количестве ВПЧ-позитивных ОГШ как среди мужчин, так и среди женщин [1], или Ang et al. 2010 года о значительно лучших отдаленных результатах стандартного лечения и прогнозе для ВПЧ-позитивных опухолей по сравнению с ВПЧ-негативными [2], о роли индукционной химиотерапии в качестве биомаркера чувствительности к ионизирующему излучению (Marur et al., 2017 [3]), о выраженных побочных эффектах стандартного радикального или адъювантного химиолучевого лечения, делающих его поистине мучительным для пациентов, и т.д. Основной стратегией для де-интенсификации в настоящее время представляется снижение ранней и отсроченной токсичности за счет уменьшения доз химиотерапии как компонента лечения, уменьшения продолжительности облучения (опять-таки за счет уменьшения дозы) и, возможно, избегания мультимодального лечения в целом.

Но их оппоненты, профессор Vincent Gregoire, бывший президент ESTRO, и д-р Richmond из медицинской школы Гарварда, были настолько убедительны, что подавляющее большинство слушателей в зале сошлись во мнении: время для де-интенсификации пока еще не настало по причине отсутствия четких доказательств безопасности данного подхода. Основными доводами против стали следующие:

  1. Распространенность ВПЧ-ассоциированных опухолей головы и шеи чрезвычайно разнообразна и неоднородна в мире, от 60-80% в странах развитого мира до всего лишь 10-15% в развивающихся странах. При этом мало что произошло с привычкой курения: в большинстве стран Азии и на немалой территории Европы курильщики преобладают, поэтому процент ВПЧ-позитивных некурящих больных (потенциально подходящих для модифицированного де-интенсифицированного лечения) невелик. По результатам крупного исследования из Северной Америки, Бразилии и Европы, основанным на данных регистров, отдаленные показатели лечения ВПЧ-позитивных курильщиков хуже, чем у некурящих – а ведь именно они пока преобладают, составляя до 80% больных [4].
  2. При определении показаний к адъювантному лучевому или химиолучевому лечению очень важно иметь полную и адекватную информацию, прежде всего, о крае резекции, поскольку это определяющий фактор развития рецидива. Но при этом существуют весьма значительные расхождения в определении негативного края резекции, варьирующие в рекомендациях различных профессиональных сообществ и зависящие от локализации процесса и типа хирургии. Так, для традиционной открытой хирургии достаточным считается отступ 1 см, при эндоскопическом иссечении опухоли многие сообщества считают близким краем 5 мм и менее, при этом отступ более 1 мм считается адекватным при раке складочного отдела гортани, тогда как в ротовой полости он должен составлять не менее 4 мм, а при раке ротоглотки – не менее 5 мм. Подобные неоднозначные представления рождают немало вопросов, к примеру, означает ли трансоральная хирургия (TORS) обязательное проведение адъювантного лечения, при каком отступе можно безопасно отказаться от послеоперационного облучения при отсутствии признаков поражения лимфоузлов и т.д. Пока четких ответов на эти вопросы не существует, и до 70% прооперированных больных нуждаются в адъювантном лучевом или химиолучевом лечении.
  3. Два крупных рандомизированных исследования 2018 года (европейское De-ESCALaTE и американское RTOG 1016) по сравнению результатов химиолучевого лечения с применением цетуксимаба (которое рассматривается как де-эскалация ввиду признанной меньшей токсичности) со стандартным радикальным облучением с цисплатином у больных ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки явились своеобразным провалом де-интенсификации, показав достоверное ухудшение показателей общей выживаемости.
  4. По данным опроса пациентов (Brotherston et al. [5]), многие больные (более трети) просто не готовы идти на риск даже минимального снижения выживаемости путем отказа от более интенсивного лечения.

Говорить об актуальности вопросов де-интенсификации в России можно будет хотя бы тогда, когда обследование на ВПЧ будет охватывать большую часть контингента больных ОГШ; в настоящее время ни определение p-16 как суррогатного маркера ВПЧ, ни выявление ДНК вируса не входят в стандарт обследования даже больных раком ротоглотки, а осведомленность врачей о ценности этого анализа для определения дальнейшей тактики лечения пациентов невелика.

Среди представленных в виде устных абстрактов результатов новых исследований обращают на себя внимание следующие.

Два исследования от китайских авторов были посвящены химиолучевому лечению рака носоглотки с индукционной химиотерапией или без нее. Jun Ma et al. в своем исследовании 3 фазы постарались определить роль комбинации гемцитабин/цисплатин, которая обычно используется в лечении больных рецидивным или метастатическим раком носоглотки, в качестве индукционной терапии пациентов с местнораспространенным процессом III-IVB стадии [6]. В исследование были включены 480 больных из 12 центров и рандомизированы в группу стандартного химиолучевого лечения (с цисплатином в дозе 100 мг/м2 раз в 3 недели) или группу индукционной химиотерапии (гемцитабин 1 г/м2 в 1, 8 дни и цисплатин 80 мг/м2 в 1 день, 3 цикла с интервалом 3 недели) с последующим ХЛЛ. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости (первичная конечная точка) продемонстрировали явные преимущества исследуемого подхода: 85,8% против 77,2%, HR=0,53; p=0.003; перевес был и в общей выживаемости (94,6% против 90,3%), и в выживаемости без метастазов (91,1% против 84,4%) за 3 года. При этом переносимость лечения была очень хорошей (почти 97% больных закончили лечение полностью), правда, при более выраженной и более частой миелосупрессии и гастроинтестинальной токсичности в качестве ранних осложнений в группе индукции.

Отличие второго исследования 3 фазы (n=476) по индукционной химиотерапии при раке носоглотки III-IVB стадии от первого состояло в схеме лекарственного лечения (использовалась стандартная комбинация цисплатин/5-фторурацил, 2 цикла в качестве индукции) и в уменьшении дозы цисплатина для последующего химиолучевого лечения (80 мг/м2 цисплатина раз в 3 недели). Трехлетние результаты впервые были представлены на конгрессе ASCO 2017 года, и в этот раз авторы показали 5-летние данные [7]. Интересно отметить, что облучение проводилось либо конвенционально (2-D), либо с помощью IMRT; этот факт более всего смущал и самих авторов, поэтому они провели дополнительный анализ в подгруппах 2D и IMRT и статистически достоверных отличий в основных показателях не выявили. И снова высокодостоверное преимущество показала индукционная ХТ: разница в 5-летней выживаемости превысила 10% (73,4% против 63,1%; p=0,005), как и выживаемость без метастазов (82,8% против 73,1%; p=0,013) и общая выживаемость с разницей в 4%. Явных различий в частоте ранних осложнений 3-4 степени между группами не было; интересно, что среди поздних осложнений единственно достоверным оказалось более частое повреждение глаз в группе стандартного химиолучевого лечения – вполне вероятно, что именно эти пациенты получали 2D конвенциональное облучение. В любом случае, результаты этих двух исследований могут изменить существующую стандартную практику лечения больных местнораспространенным раком носоглотки в сторону более широкого применения индукционной химиотерапии. Для радиотерапевтов это хорошая новость: даже при наличии порой огромных очередей на облучение можно спокойно вносить больного в лист ожидания с учетом минимум 6-7 недель индукционного лечения, да еще и появляется возможность облучать меньший опухолевый объем при условии положительного ответа опухоли на химиотерапию.

Ожидаемое, неоднократно упоминаемое и анонсируемое (до самого выступления авторов) рандомизированное исследование 2 фазы ORATOR включало, впрочем, малое число больных из нескольких центров Канады и Австралии – по 34 пациента в каждой группе. Авторы намеревались продемонстрировать возможности трансоральной хирургии (TORS) с более традиционным методом лучевой терапии в плане уменьшения нарушений глотания при раннем раке ротоглотки и показать преимущества элегантного хирургического вмешательства в сравнении с варварским радикальным облучением [8]. Оценка производилась с помощью специальных шкал и опросников. Пациенты с Т1-2 получали либо радикальный курс лучевой терапии (при поражении лимфоузлов – на фоне химиотерапии), либо TORS ± адъювантное лучевое/химиолучевое лечение в зависимости от полученного морфологического результата. Попытка не удалась: последствия облучения оказались менее значительны в плане усугубления дисфагии, чем TORS, хотя разница не соответствовала уровню клинически значимых изменений. Облучение показало преимущества и в плане меньшего болевого синдрома с меньшим потреблением анальгетиков, и менее выраженного тризма, и более низкого риска кровотечений. При этом показатели выживаемости, общей и безрецидивной, за 5 лет не отличались между группами. Эти данные подтверждают необходимость полноценного информирования пациентов о возможном влиянии данных двух методов на последующее качество жизни с предоставлением пациенту собственного выбора.

Немелкоклеточный рак легкого

Одна из сессий по местнораспространенному раку легкого (который по-прежнему во всем мире диагностируется примерно в трети случаев) была посвящена вопросам меняющейся парадигмы лечения этой коварнейшей опухоли, хотя одновременная химиолучевая терапия пока остается стандартом для большинства больных с III стадией, позволяя достичь медианы выживаемости в 20 месяцев, средней безрецидивной выживаемости в 10-12 месяцев и потолка 5-летней общей выживаемости в 15-20%. Основные проблемы стандартного лечения связаны с высокой агрессивностью опухоли, трудностями облучения опухолей грудной клетки из-за непосредственной близости высоко радиочувствительных критических органов (здоровой легочной ткани, сердечной мышцы и сосудов) и высокой токсичностью именно химиолучевого лечения, особенно для более пожилых пациентов с солидным стажем курения и сниженными функциональными возможностями сердца и легких. Результаты исследования PACIFIC привнесли солидную порцию оптимизма, продемонстрировав весомое улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости при добавлении дурвалумаба у больных нерезектабельным НМРЛ III стадии без признаков прогрессирования после химиолучевого лечения по сравнению с плацебо [9]. При этом более раннее начало введения дурвалумаба (в пределах 14 дней после окончания химиолучевой терапии) приводило к улучшению общей выживаемости, как показал дополнительный анализ. В связи с этим введение дурвалумаба в дозе 10 мг/кг веса каждые 2 недели в течение года, начатое в ближайшие 2 недели после окончания химиолучевой терапии, не просто становится новым терапевтическим подходом для этих больных, но и рождает новые варианты интеграции иммунотерапии в лечение первичных пациентов с местнораспространенным НМРЛ.

  1. Проведение иммунотерапии одновременно с химиолучевым лечением с последующей консолидацией. Этот подход в настоящее время тестируется в исследовании PACIFIC 2 и еще как минимум в 8 других исследованиях с различными иммунопрепаратами, и весь мир с нетерпением ожидает их результатов. На конгрессе в качестве постера были представлены результаты проспективного мультицентрового исследования I фазы по применению пембролизумаба одновременно с ХЛТ у 23 больных нерезектабельным НМРЛ III стадии [10]. Авторы не наблюдали дозолимитирующей токсичности ни в одной из когорт пациентов, лечение оказалось толерантным, с наиболее частым осложнением в виде иммуноиндуцированного пневмонита у 4 больных. При этом предварительные данные по средней безрецидивной выживаемости оказались многообещающими: 20,3 месяца у тех больных, кто получил 2 и более дозы препарата.
  2. Комбинация иммунотерапии со стереотаксической лучевой терапией при I стадии НМРЛ: восемь продолжающихся исследований, в основном, I/II фазы и PACIFIC 4 (III фаза, сравнение с плацебо).
  3. Иммунотерапия после завершенного химиолучевого лечения в консолидирующем/поддерживающем режиме с менее частым введением препарата, но в течение более длительного периода (3 исследования, в т.ч. PACIFIC 6).
  4. Полное замещение химиотерапевтического компонента иммунотерапией. И химиопрепараты для ХЛТ при НМРЛ, и ингибиторы контрольных точек отлично взаимодействуют с ионизирующим излучением, проявляя радиосенсибилизирующие свойства, но если дозы химиопрепаратов для одновременной ХЛТ являются скорее субоптимальными, радиосенсибилизирующими ввиду высокой токсичности, то введение стандартных доз иммунопрепаратов на фоне облучения грудной клетки не приводит к дозолимитирующей токсичности (см. выше), поэтому теоретически можно предположить более высокую эффективность подобной комбинации при приемлемой токсичности, даже при интенсификации лучевой терапии (гипофракционирование). В настоящее время 4 исследования I фазы и 1 – II фазы исследуют безопасность и предварительную эффективность данного подхода.

Протонная vs фотонная лучевая терапия

Первый слайд, которым открывалась сессия по данной теме, содержал короткое «У нас есть вопросы!» И действительно, за те десятилетия, в течение которых мир обзавелся 54 центрами протонной терапии (23 из них – в Соединенных Штатах), потратив и продолжая тратить немалое количество средств на их строительство и поддержание, вопросов в итоге накопилось немало: кому же в большей степени показана протонная терапия и на каком этапе лечения? Есть ли разница в токсичности? Какова оптимальная логистика попадания в центры протонной терапии, насколько это доступно и какова, в конце концов, реальная стоимость этого лечения??

Протонная терапия насчитывает уже 65-летнюю историю – с 1954 года, когда впервые в Lawrence Berkley National Lab был запущен первый протонный ускоритель для проведения лучевой терапии больным с доброкачественными новообразованиями, а спустя три года, в 1957 году, в шведском университете Uppsala впервые было использовано основное свойство протонов – пик Брэгга. Но до сих пор в силу невысокой доступности лечение представляется почти экзотическим, а некоторые развитые страны, например, Канада и Израиль, до сих пор не имеют ни одного протонного центра.

Дискуссия развернулась в рамках сессии по детской нейроонкологии, и, по сути, авторы спорить друг с другом не собирались, ибо это та самая ниша, которую протоны заняли максимально прочно – опухоли головного мозга у детей. Несмотря на практически идентичную относительную биологическую эффективность протонного излучения в сравнении с фотонным (ОБЭ – показатель, определяющий, во сколько раз какое-либо излучение по своему биологическому эффекту отличается от стандартного рентгеновского или гамма-излучения в ту или иную сторону; ОБЭ для протонов = 1.1), протоны обладают одним чудесным свойством: на пути своего следования в тканях до мишени они вызывают крайне мало актов ионизации, сохраняя ткани практически нетронутыми, так же как и за пределами мишени вследствие резкого падения градиента дозы. Протоны способны практически полностью элиминировать «выходящую» дозу излучения, составляющую при использовании фотонов 10-50% от предписанной. Подобное щажение здоровых тканей мозга жизненно важно у детей для снижения осложнений со стороны растущих структур, чувствительных к малым и умеренным дозам. Интегральная доза, то есть энергия излучения, поглощенная во всей массе облучаемого вещества, в том числе и здоровых тканях, всегда меньше при использовании протонов. К примеру, было установлено, что при облучении опухолей орбиты методом IMRT (фотонами) интегральная доза в 3,5 раза выше, чем при применении протонов (Ladra, 2014 [11]). Это имеет большое значение, особенно в детской нейроонкологии, поскольку даже относительно небольшие дозы излучения на критически важных структурах мозга способны значительно снизить качество жизни юных пациентов в будущем. Но при этом протоны обнаружили дополнительный спектр токсичности, который отсутствует у старых добрых фотонов. В первую очередь это плохо изученная проблема резкого скачка относительной биологической эффективности в конечном участке пучка протонов за пределами мишени, способного привести к тяжелейшим осложнениям, в частности, к некрозу ствола головного мозга при локализации опухолей в задней черепной ямке, такие случаи описаны в литературе. Изучение каждого из них позволило снизить риск подобной токсичности до минимума, в 2018 году были опубликованы рекомендации Национального Института Рака по предотвращению повреждений ствола [12]. По этой и многим другим причинам обучение работе на протонных ускорителях не должно сводиться только к демонстрации нажатия кнопок. Это должна быть кропотливая и достаточно длительная работа по обучению команды врачей, физиков, инженеров и других специалистов. Но самую, пожалуй, большую проблему могут доставить неудобства, связанные с малым количеством протонных центров и отдаленностью их от тех конкретных больных, которым реально может понадобиться такое лечение. Даже если маленький пациент, прооперированный, к примеру, по поводу медуллобластомы или глиомы высокой степени злокачественности, которому требуется незамедлительное начало лучевой терапии через 3 недели максимум, доберется до ближайшего протонного центра, не факт, что центр не будет переполнен, да и «финансовая токсичность» лечения в отсутствие поддержки страховой компании зачастую является непреодолимым фактором. Так и выходит, что фотонная лучевая терапия опухолей любых локализаций, неуклонно совершенствующаяся на протяжении многих десятилетий, видимо, еще долго будет оставаться лидером по востребованности и использованию. Только клинические контролируемые исследования III фазы способны в сравнении показать преимущества и недостатки протонной и фотонной терапии, но они, к сожалению, слишком дороги и потому малочисленны.

Каннабиноиды в онкологии

Сессия по применению каннабиса в онкологии проходила в большом зале, который оказался абсолютно полон, явившись подтверждением немалого интереса к этой теме. По данным опросов онкологических больных [13], не менее четверти из них принимают марихуану на фоне противоопухолевого лечения, причем треть начали делать это впервые. Основная причина – попытка уменьшить боль и тошноту, но более четверти пациентов полагают, что марихуана обладает и противоопухолевым эффектом. Однако лишь 15% врачей способны дать хоть какие-либо пояснения по этой теме, что говорит о следующем: мы не обладаем достаточными знаниями о роли каннабиса в ведении и лечении наших пациентов – отсюда и огромный интерес.

А меж тем противоопухолевая активность каннабиноидов при опухолях легких была продемонстрирована еще в 1975 году Munson и соавторами, но затем последовал более чем 20-летний пробел в подобных работах. Впоследствии была выявлена повышенная экспрессия каннабиноидных рецепторов СВ1 и СВ2 у больных с агрессивными формами рака яичников, легкого, молочной железы, колоректального рака. При этом данные по влиянию каннабиноидов на опухолевый процесс были весьма противоречивы: исследования на животных первого десятилетия ХХI века показали их стимулирующее воздействие на опухоль, тогда как последующие работы продемонстрировали супрессию опухоли, синергию с такими препаратами, как темозоломид, паклитаксел, гемцитабин, 5-фторурацил, и протективное воздействие, в частности, на нормальную мозговую ткань. Предполагается немалое количество механизмов противоопухолевой активности каннабиноидов, а также их радиосенсибилизирующее действие – но, увы, пока есть лишь единичные исследования, поэтому противоопухолевый эффект каннабиса точно неизвестен. Правда, имеются данные о его иммуносупрессивном эффекте: по результатам ретроспективного исследования на 140 больных, получавших иммунотерапию ниволумабом, каннабис был единственным фактором, ассоциированным со сниженным ответом на лечение (15,9% против 37,5% [14]).

Однако основной целью к назначению каннабиноидов в тех странах, где это разрешено, остается уменьшение негативных симптомов, сопровождающих опухолевый процесс и развивающихся в процессе противоопухолевого лечения. В проспективном анализе по безопасности и эффективности каннабиса на большой популяции больных установлен позитивный эффект у 95,9% больных: улучшение сна у 71%, уменьшение слабости у 56%, снижение депрессии и тревожности у 74%, тошноты и рвоты у 55%, и 36% больных отказались от приема опиатов [15]. В отношении уменьшения болевого синдрома имеется немало статей, обзоров, абстрактов с весьма неоднозначными мнениями авторов, но основной вывод таков: наиболее вероятно, что каннабиноиды играют роль в уменьшении нейропатической боли и, возможно, других видов боли. Маловероятно, что количество клинических исследований по применению каннабиса у онкологических больных резко увеличится в ближайшее время из-за политики однозначного запрета на его употребление во многих странах – но будем следить за новыми данными, в частности, из США, где широкое медицинское использование марихуаны легализовано в 33 штатах, а ограниченное применение в медицинских целях – в 14 штатах. Лекторы сошлись во мнении, что медицинское сообщество должно настаивать на ослаблении жестких ограничений по проведению клинических исследований с использованием медицинской марихуаны. Полагаю, что радиотерапевты с большим нетерпением ожидали бы данных о возможностях каннабиса в уменьшении боли на фоне, например, химиолучевого лечения больных с ОГШ, а также в предотвращении развития как ранних (мукозиты), так и поздних лучевых осложнений, в частности, лучевых пневмонитов.

Литература:

  1. Faraji F, et al. The prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal cancer is increasing regardless of sex or race, and the influence of sex and race on survival is modified by human papillomavirus tumor status. Cancer. 2019 Mar 1; 125(5): 761-769.
  2. Ang KK, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010 Jul 1; 363(1): 24-35.
  3. Marur S, et al. E1308: Phase II Trial of Induction Chemotherapy Followed by Reduced-Dose Radiation and Weekly Cetuximab in Patients With HPV-Associated Resectable Squamous Cell Carcinoma of the Oropharynx – ECOG-ACRIN Cancer Research Group. J Clin Oncol. 35: 490-497.
  4. D’Souza G, et al. Effect of HPV on head and neck cancer patient survival, by region and tumor site: A comparison of 1362 cases across three continents. Oral Oncology 2016; 62: 20-27.
  5. Brotherston DC, et al. Patient preferences for oropharyngeal cancer treatment de-escalation. Head Neck. 2013 Feb; 35(2): 151-9.
  6. Jun Ma, et al. Gemcitabine and cisplatin (GP) induction chemotherapy (IC) plus concurrent chemoradiotherapy (CCRT) versus CCRT alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC): A phase 3, multicenter, randomized controlled trial. J Clin Oncol. 37, 2019 (suppl; abstr 6003).
  7. Ming-Yuan Chen, et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: Long-term results of a phase 3 multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol. 37, 2019 (suppl; abstr 6004).
  8. Nichols AC, et al. A phase II randomized trial for early-stage squamous cell carcinoma of the oropharynx: Radiotherapy versus trans-oral robotic surgery (ORATOR). J Clin Oncol. 37, 2019 (suppl; abstr 6006).
  9. Antonia SJ, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377: 1919-1929.
  10. Jabbour SK, et al. Prospective phase I multi-institutional trial of PD-1 blockade with pembrolizumab during concurrent chemoradiation for locally advanced, unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 37, 2019 (suppl; abstr 8511).
  11. Ladra MM, et al. A dosimetric comparison of proton and intensity modulated radiation therapy in pediatric rhabdomyosarcoma patients enrolled on a prospective phase II proton study. Radiother Oncol. 2014 Oct; 113(1): 77-83.
  12. Haas-Kogan D, et al. National Cancer Institute Workshop on Proton Therapy for Children: Considerations Regarding Brainstem Injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 May 1; 101(1): 152-168.
  13. Pergam SA, et al. Cannabis use among patients at a comprehensive cancer center in a state with legalized medicinal and recreational use. Cancer. 2017 Nov 15; 123(22): 4488-4497.
  14. Taha T, et al. Cannabis Impacts Tumor Response Rate to Nivolumab in Patients with Advanced Malignancies. Oncologist. 2019 Apr; 24(4): 549-554.