Новости онкологии

22.04.2019

Больные «долгожители». Сколько их среди получающих ингибиторы контрольных точек иммунитета?

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела межидисциплинарной онкологии
ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии,
онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева»,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Эпоха иммунотерапии в онкологии ознаменовалась возрождением надежды на возможность лекарственного излечения больных с диссеминированными опухолями. Внимание онкологов переместилось с медиан выживаемости, являвшихся основным измерением успеха при проведении паллиативной химиотерапии и таргетной терапии, на «хвосты» кривых выживаемости. Все чаще стал упоминаться термин «плато выживаемости», подразумевающий, что спустя определенное время от начала лечения среди больных перестают наблюдаться отрицательные события (прогрессирование, смерть) и кривая выживаемости начинает «идти» параллельно оси времени. Впервые за долгие годы после первых (и, увы, последних) драматических успехов химиотерапии при диссеминированных опухолях (герминогенные опухоли, гемобластозы, опухоли трофобласта) вновь зазвучало даже слово «излечение» по отношению к заболеваниям, которые ранее не оставляли больным шанса даже на длительное сосуществование с болезнью (меланома, рак легкого, рак почки и т.д.). Однако в большинстве исследований, посвященных ингибиторам иммунных контрольных точек (КТИ), и в группе сравнения также были пациенты с длительными ремиссиями (выживаемостью). Насколько же больше долгожителей и больных с длительными ремиссиями среди тех, кто получает ингибиторы КТИ?

Ответу на этот вопрос было посвящено исследование французских авторов, опубликованное в JCO Precision oncology.

Для оценки и сравнения частоты достижения длительных ремиссий и длительной выживаемости при использовании ингибиторов КТИ и «стандартной» терапии сравнения авторы отобрали рандомизированные исследования III фазы, опубликованные в интервале между 2000 и 2018 годами, в которых хотя бы одна из ветвей была представлена ингибиторами КТИ (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, ипилимумаб, дурвалумаб и тремелимумаб). Для формализации понятия «длительная ремиссия» под ней в рамках исследования понималась ремиссия, которая длилась как минимум в три раза дольше, чем медиана выживаемости без прогрессирования для всей группы больных, включенных в исследование. Для того чтобы отнести пациента к категории больных с длительной общей выживаемостью, необходимо было, чтобы пациент оставался жив на протяжении срока, как минимум вдвое превышающего медиану общей выживаемости для всех больных, включенных в исследование, в рамках которого проводилось лечение (рисунок 1). Выбор меньшего «множителя» для определения длительной общей выживаемости (двукратный, против трехкратного для выживаемости без прогрессирования) был объяснен авторами тем, что период наблюдения во многих исследованиях был меньше, чем трехкратная медиана общей выживаемости.

Определение длительной общей выживаемости

В результате было отобрано 19 исследований, суммарно включивших 11 640 больных, распределенных на 42 исследуемых группы (26 групп получали ингибиторы КТИ, 16 – терапию сравнения). В исследования включались больные меланомой (7 исследований), немелкоклеточным раком легкого (5 исследований), уротелиальным раком (2 исследования), раком предстательной железы (2 исследования), раком головы и шеи, желудка, почки (по одному исследованию). Из 16 групп, получавших терапию сравнения, 11 получали химиотерапию, одна – таргетную терапию, одна – вакцину, три группы получали плацебо. Двенадцать из 19 анализируемых исследований включали ранее предлеченных больных (II и более линии лечения). Кроссовер для контрольной группы был допустим в 5 исследованиях (26%).

Интересно отметить, что при средней медиане наблюдения 15,7 месяца (от 5 до 38 месяцев) средняя медиана выживаемости без прогрессирования практически не различалась между больными, получавшими ингибиторы КТИ и терапию сравнения, составив 3,8 месяца (95% CI 3,0-4,7 месяца) против 3,5 месяца (95% CI 2,9-4,0) соответственно (P=0,98, Mann-Whitney U test). Однако при этом средняя доля больных, достигших длительной ремиссии, согласно определению, принятому в исследовании, оказалась в 2,3 раза выше среди получавших ингибиторы КТИ (25% против 11% в группе стандартной терапии сравнения, р<0,001, Mann-Whitney U test). При этом среди больных, получающих различные варианты ингибиторов КТИ, частота достижения длительных ремиссий также различалась между собой. Чаще они встречались среди пациентов, получавших анти-PD-1/PD-L1 препараты, по сравнению с анти-CTLA-4 препаратами (28% против 18% соответственно). Доля больных-долгожителей также оказалась выше среди получавших ингибиторы КТИ: 30% против 23% в группе сравнения. Различалась и средняя медиана общей выживаемости, которая составила 14,6 месяца (95% CI 11-18) в группах ингибиторов КТИ против 11,0 месяцев (95% CI 7,6-14) в контрольных группах (P=0,03, Mann-Whitney U test).

При мультивариантном анализе применение анти-PD-1/PD-L1 и использование ингибиторов КТИ в качестве первой линии лечения оказались независимыми факторами, ассоциированными с достижением длительной ремиссии.

Таким образом, это достаточно элегантное исследование подтвердило имевшиеся наблюдения о том, что современная иммунотерапия, зачастую не сильно увеличивая медианы выживаемости, позволяет значимо увеличить долю больных с очень длительным сохранением контроля над заболеванием (и, возможно, излечением).