Новости онкологии

18.03.2019

Энергия SOLAR-1

В декабре 2018 года на ежегодном симпозиуме, посвященном вопросам диагностики и лечения рака молочной железы в Сан-Антонио – San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2018, были представлены обновленные данные международного клинического исследования III фазы по оценке эффективности и безопасности ингибитора PI3K альпелисиба в сочетании с фулвестрантом в 1 и 2 линиях терапии у пациентов с HR+ HER2- распространенным раком молочной железы (HR+ HER2- рРМЖ) – SOLAR-1.

Эндокринная терапия (ЭТ) является основной опцией для лечения пациентов с гормонозависимыми подтипами РМЖ. Клиническую пользу от применения препаратов, контролирующих продукцию эстрогена и/или прогестерона, получают ≈50% больных с HR+ HER2- рРМЖ [1]. Однако значимая часть пациентов прогрессирует при использовании различных вариантов эндокринной терапии, что существенно ограничивает возможности дальнейшего лечения, прямо влияет на исходы терапии и снижает качество жизни.

Развитие резистентности к ЭТ обусловлено взаимодействием множества молекулярных каскадов, вовлеченных в процессы роста и развития опухоли [1]. Так, нарушение регуляции сигнального каскада PI3K-Akt-mTOR наблюдается в более 70% случаев РМЖ. Одной из причин патологической активации сигнального пути PI3K-Akt-mTOR является мутация гена PIK3CA, кодирующего фосфатидил-инозитол-3-киназу (PI3K). Мутация гена PIK3CA распространена в 40% случаев HR+ HER2- рРМЖ и определяет резистентность опухоли к ЭТ [2]. Выявление клинической значимости мутации PIK3CA определило разработку таргетных препаратов, направленных на инактивацию PI3K.

Альпелисиб – специфичный ингибитор каталитической α-субъединицы PI3K, участвующей в патологической активации молекулярного каскада PI3K-mTOR-Akt, связанной с рефрактерностью РМЖ к ЭТ [2,3].

Эффективность и безопасность альпелисиба была изучена в международном исследовании III фазы SOLAR-1. Первые данные исследования были представлены в октябре 2018 года на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) [3].

В исследовании SOLAR-1 пациенты были разделены на 2 подгруппы: с наличием мутации PIK3CA (PIK3CA mut) и с PIK3CA дикого типа (PIK3CA wt), после рандомизированы на получение комбинации альпелисиба в сочетании с фулвестрантом или плацебо в сочетании с фулвестрантом.

В исследование пациенты включались по следующим критериям:

  • прогрессирование во время проведения (нео)адъювантной ЭТ или в срок менее 1 года после ее завершения – 1 линия HR+ HER2- рРМЖ;
  • прогрессирование на ЭТ по поводу распространенного заболевания – 2 линия терапии HR+ HER2- рРМЖ [3].

Первичной конечной точкой исследования стала оценка показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП) в подгруппе пациентов с мутацией PIK3CA [3].

Эффективность применения альпелисиба в сочетании с фулвестрантом была доказана для группы пациентов, резистентных к ЭТ c мутацией PIK3CA (рис.1) [3]. Выигрыш в медиане ВБП совместно со снижением риска рецидива на 52% (95% ДИ; ОР=0,48) по сравнению с применением плацебо в сочетании с фулвестрантом наблюдался у всех пациентов с мутацией PIK3CA [3].

ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA при терапии комбинациями альпелисиб+фулвестрант vs плацебо+фулвестрант (BIRC)

Рисунок 1. ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA при терапии комбинациями
альпелисиб + фулвестрант vs плацебо + фулвестрант (BIRC).

Для пациентов без мутации PIK3CA показатели эффективности были сопоставимы в обеих группах сравнения (табл.1) [3].

Таблица 1. Медиана ВБП у пациентов с диким типом PIK3CA, получающих терапию
альпелисибом с фулвестрантом или плацебо с фулвестрантом.

 PIK3CA wt пациенты
  Альпелисиб + фулвестрант Плацебо + фулвестрант
мВБП (месяцы)7,45,6
ОР (95% ДИ)0,85

В рамках ежегодного симпозиума SABCS 2018 были представлены более зрелые результаты исследования SOLAR-1 по оценке динамики изменения диаметров таргетных очагов, подгрупповому анализу эффективности применения комбинации альпелисиба в сочетании с фулвестрантом у пациентов с мутацией PIK3CA, сопоставимости различных методов определения мутации и обновленные результаты профиля безопасности [2].

Максимальный процент уменьшения суммы диаметров таргетных очагов от исходной у пациентов с мутацией PIK3CA в группе терапии альпелисибом составил 76%, в сравнении с 44% в группе применения фулвестранта в режиме монотерапии [2].


Подгрупповой анализ эффективности применения комбинации альпелисиба с фулвестрантом у пациентов с мутацией PIK3CA

Преимущество комбинации альпелисиба с фулвестрантом по сравнению с терапией фулвестрантом было доказано как в 1-й (ОР=0,71), так и во 2-й (ОР=0,61) линиях терапии у пациентов HR+ HER2- рРМЖ (рис.2) [2].

Медиана ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA в зависимости от линии терапии

Рисунок 2. Медиана ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA в зависимости от линии терапии.

Преимущество группы альпелисиб+фулвестрант в сравнении с плацебо+фулвестрант сохранялось у пациентов c первичной резистентностью к ЭТ при снижении риска прогрессирования на 31% (95% ДИ, ОР=0,69) (рис.3) [2].

Медиана ВБП у пациентов с первичной резистентностью к ЭТ и мутацией PIK3CA

Рисунок 3. Медиана ВБП у пациентов с первичной резистентностью к ЭТ и мутацией PIK3CA.


Оценка сопоставимости определения мутации в гене PIK3CA из ДНК, полученной методами жидкостной и тканевой биопсий

Анализ валидности определения мутации в гене PIK3CA по циркулирующей опухолевой ДНК плазмы крови показал клиническую обоснованность и сопоставимость с тканевой биопсией [2].

  Альпелисиб + фулвестрант Плацебо + фулвестрант ОР
События n/N (%) мВБП (мес.) События n/N (%) мВБП (мес.)
PIK3CA mut пациенты:
тканевая биопсия
103/169 (60,9)11,0129/172 (75,0)5,70,65
PIK3CA mut пациенты:
жидкостная биопсия
57/92 (62,0)10,975/94 (79,8)3,70,55
PIK3CA wt пациенты:
тканевая биопсия
49/115 (42,6)7,457/116 (49,1)5,60,85
PIK3CA wt пациенты:
жидкостная биопсия
92/181 (50,8)8,8103/182 (56,6)7,30,80

Безопасность применения комбинации альпелисиба с фулвестрантом

В группе пациентов с мутацией PIK3CA наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (НЯ) 3 и 4 степеней тяжести на фоне применения комбинации альпелисиба с фулвестрантом были гипергликемия (36,7% vs 0,6%), сыпь (13% vs 0,6%) и диарея (7,7% vs 0,6%) [2,3]. При этом отмена терапии в связи с развитием НЯ была зарегистрирована у 3% пациентов группы альпелисиб + фулвестрант в сравнении с 2% в группе плацебо + фулвестрант [2,3].

Обратимая гипергликемия – основное НЯ на фоне применения ингибиторов PI3K, обусловленная ролью PI3K как медиатора активации функции инсулина [2-4].

В исследовании SOLAR-1 наибольшая вероятность отклонения уровня глюкозы в плазме наблюдалась в первые 2 недели терапии и далее снижалась к исходному уровню (рис.4) [2]. У 87% пациентов с развившейся гипергликемией уровень сахара крови корректировался противодиабетическими средствами. В подавляющем большинстве – метформином (76% пациентов) [2]. Наличие у пациентов сахарного диабета не являлось критерием исключения в исследовании SOLAR-1 [2,3].

Динамика среднего изменения уровня глюкозы в плазме в зависимости от исходных характеристик пациентов

Рисунок 4. Динамика среднего изменения уровня глюкозы в плазме
в зависимости от исходных характеристик пациентов.

Альпелисиб – первый ингибитор PI3K, который продемонстрировал благоприятное соотношение риск/польза у пациентов с мутацией PIK3CA HR+ HER2- рРМЖ, резистентных к ЭТ (групп исходной и вторичной резистентности).

В рамках исследования SOLAR-1 было доказано, что для определения мутации в гене PIK3CA применима ДНК, выделенная как из образцов опухолевой ткани, так и из плазмы крови пациента.


Литература:

  1. AlFakeeh A, Brezden-Masley C. Overcoming endocrine resistance in hormone receptor-positive breast cancer. Curr Oncol. 2018 Jun; 25(Suppl 1): S18-S27.
  2. Juric D, Ciruelos EM, Rubovszky G, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): Phase 3 SOLAR-1 trial results. Presented at: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, Texas. Abstract GS3-08.
  3. André F, Ciruelos EM, Rubovszky G, et al. Alpelisib + fulvestrant for HR+, HER2- advanced breast cancer: Results of the phase III SOLAR-1 trial. Ann Oncol. 2018; 29 (Suppl 7): Abstract LBA3_PR.
  4. Niswender KD, Morrison CD, Clegg DJ, et al. Insulin activation of phosphatidylinositol 3-kinase in the hypothalamic arcuate nucleus: a key mediator of insulin-induced anorexia. Diabetes. 2003 Feb; 52(2): 227-31.

1099991/onco/html/01.19/1