Новости онкологии

20.07.2016

Сравнение профиля безопасности и качества жизни больных раком тела матки, имеющих высокий риск рецидива заболевания и получающих сочетанную химиолучевую или только лучевую терапию в адъювантном режиме (результаты рандомизированного исследования 3 фазы PORTEC-3)

В большинстве случаев рак тела матки выявляют на ранних стадиях заболевания, когда основным и единственным методом лечения больных является хирургическое вмешательство [1]. Адъювантная терапия проводится при наличии таких факторов риска, как высокая степень злокачественности новообразования, инвазия в миометрий или лимфовенозное пространство, зрелый возраст пациентки [2-4]. В клиническом исследовании PORTEC-2 было показано, что проведение лучевой терапии на влагалище снижает риск развития рака тела матки у женщин, находящихся в группах высокого и промежуточного риска рецидива заболевания [5, 6]. Около 15% всех больных раком тела матки имеют высокий риск рецидива заболевания, под которым подразумевается наличие новообразования I стадии высокой степени злокачественности с глубоким уровнем инвазии или инвазией в лимфовенозное пространство, новообразования II или III стадии или неэндометриоидный гистологический вариант новообразования [1]. У пациентов данной группы чаще возникает отдаленное метастазирование и летальный исход, обусловленный раком тела матки [7-10]. Такие гистологические варианты рака эндометрия, как серозный и светлоклеточный варианты, характеризуются неблагоприятным прогнозом в связи с высоким риском развития метастазов. Тем не менее, показатели выживаемости больных данными патологиями, выявленными на ранней стадии онкологического процесса, соответствуют выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки 3 степени злокачественности [11].

На протяжении нескольких десятилетий стандартом адъювантной терапии больных раком тела матки, входящих в группу высокого риска рецидива заболевания, было проведение дистанционной лучевой терапии на область малого таза. Рандомизированные исследования, направленные на сравнение эффективности проведения адъювантной химиотерапии с дистанционной лучевой терапией, не выявили каких-либо значимых различий между обоими методами [12, 13]. В связи с тем, что при проведении только адъювантной химиотерапии возрастает риск развития рецидива в малом тазу, было высказано предположение о целесообразности проведения сочетанной адъювантной химиотерапии и лучевой терапии на область таза [14, 15]. В клиническом исследовании 2 фазы RTOG9708 у 46 больных раком тела матки, имеющих высокий риск рецидива заболевания, оценивалась эффективность проведения сочетанной дистанционной лучевой терапии с 2 циклами химиотерапии цисплатином, с последующим проведением 4 курсов химиотерапии цисплатином-паклитакселом [16]. По результатам данного исследования показатель 4-летней общей выживаемости (ОВ) составил 85%, безрецидивной выживаемости (БРВ) – 81%; профиль безопасности проводимого лечения был приемлемым. В клиническом исследовании NSGO-EC-9501/EORTC-55991 сравнивалась эффективность и безопасность дистанционной лучевой терапии с сочетанием дистанционной лучевой терапии и 4 курсов химиотерапии на основе препаратов платины. Результаты исследования, которые были опубликованы в объединенном анализе совместно с исследованием MaNGO ILIADE-III, показали значимое преимущество в БРВ больных, получавших сочетанную терапию [17]. Ни по одному из этих исследований не было опубликовано детального анализа, касающегося профиля безопасности проводимого лечения и качества жизни пациенток.

Целью авторов настоящего исследования (PORTEC-3) было сравнение как выживаемости, так и профиля безопасности сочетанной химиолучевой терапии с проведением только дистанционной лучевой терапии у больных раком тела матки, имеющих высокий риск рецидива заболевания. Окончательные результаты по ОВ и БРВ еще ожидаются, но спектр нежелательных явлений и качество жизни пациентов уже проанализированы [18].

Исследование PORTEC-3 представляет собой многоцентровое открытое рандомизированное исследование 3 фазы, в котором приняли участие больные раком тела матки, имеющие высокий риск рецидива заболевания (новообразование 1А стадии 3 степени злокачественности с инвазией миометрия или инвазией в лимфовенозное пространство, новообразование 1В стадии 3 степени злокачественности; новообразование II, IIIA или IIIC [или IIIB при инвазии параметрия] стадии или серозный или светлоклеточный гистологические варианты новообразования IA [с инвазией], IB, II или III стадии). Всем пациенткам в плане лечения была выполнена экстирпация матки с придатками. Участницы исследования были рандомизированы в соотношении 1:1 на 2 группы, одной из которых была проведена только лучевая терапия (РОД 1,8 Гр, 5 дней в неделю, СОД 48,6 Гр), а второй – сочетанная химиолучевая терапия (2 курса химиотерапии цисплатином в дозе 50 мг/м2 на 1 и 4 неделе лучевой терапии с последующим проведением 4 курсов адъювантной химиотерапии карбоплатином AUC5 + паклитакселом 175 мг/м2). Лечение проводилось спустя 4-8 недель после операции. При стратификации больных учитывались стадия и гистологический вариант заболевания, выполненная лимфаденэктомия. В зависимости от развития тех или иных нежелательных явлений предполагалась редукция дозы препаратов и увеличение интервала между курсами. Оценка эффективности лечения проводилась каждые 3 мес. на протяжении первых 2 лет, затем каждые 6 мес. на протяжении последующих 5 лет. Основными критериями эффективности были показатели ОВ и БРВ. Помимо этого оценивались профиль безопасности проводимого лечения и качество жизни пациентов. Оценка качества жизни больных выполнялась с помощью опросника EORTC QLQ-C30 на момент начала лечения, непосредственно после завершения курса лучевой терапии, а также спустя 6, 12, 24, 36 и 60 месяцев после рандомизации.

С сентября 2006 г. по декабрь 2013 г. в данное исследование было рандомизировано 686 больных. Из них критериям включения соответствовали 660 (330 в каждой группе) пациенток. Качество жизни было оценено у 570 (86%) участниц исследования. Медиана наблюдения составила 42,3 (25,8-55,1) мес. Пациентки обеих групп были сопоставимы между собой по основным характеристикам. По результатам данного исследования на момент завершения лучевой терапии, а также спустя 6 мес. после рандомизации показатели качества жизни были значительно ниже в группе больных, получавших сочетанное лечение. Спустя 12 и 24 мес. после рандомизации данные показатели были аналогичными между сравниваемыми группами, за исключением физического функционирования, которое оставалось незначительно более низким у пациенток в группе сочетанной терапии.

Спустя 24 мес. после рандомизации у 48/194 (25%) больных, получавших сочетанное лечение, сохранялось онемение и покалывание в кончиках пальцев рук/ног, тогда как в группе больных, получавших только лучевую терапию, подобные жалобы предъявляли только 11/170 (6%) больных (p<0,0001). Во время лечения нежелательные явления 2 и более степени были выявлены у 309/327 (94%) пациенток в группе сочетанной химиолучевой терапии и 145/326 (44%) больных в группе лучевой терапии. Нежелательные явления 3 и более степени были выявлены у 198/327 (61%) и 42/326 (13%) пациенток соответственно (p<0,0001), среди которых чаще всего (45%) наблюдалась гематологическая токсичность. Спустя 12 и 24 мес. после рандомизации значительной разницы в спектре нежелательных явлений 3 и более степени между сравниваемыми группами выявлено не было. Исключение составили проявления сенсорной полинейропатии 2 и более степени, которые через 24 мес. после рандомизации сохранялись у 25/240 (10%) больных в группе сочетанной химиолучевой терапии и у 1/247 (<1%) пациентки в группе лучевой терапии (p<0,0001).

На основании проведенного исследования авторы пришли к выводу, что проведение сочетанной химиолучевой терапии у больных раком тела матки является потенциально возможным. За исключением того, что у 25% больных в течение длительного времени сохранялись симптомы сенсорной полинейропатии, пациентки быстро восстанавливаются после проведенного лечения. Как бы то ни было, перед тем как делать окончательные выводы, авторы исследования ожидают получение результатов по ОВ и БРВ.

Литература

  1. Colombo, N, Creutzberg, C, Amant, F et al. ESMO-ESGO-ESTRO consensus conference on endometrial cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016; 27: 16-41.
  2. Blake, P, Swart, AM, Orton, J et al. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet. 2009; 373: 137-146.
  3. Creutzberg, CL, van Putten, WL, Koper, PC et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet. 2000;355: 1404-1411.
  4. Keys, HM, Roberts, JA, Brunetto, VL et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004; 92: 744-751.
  5. Nout, RA, Smit, VT, Putter, H et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2010; 375: 816-823.
  6. Nout, RA, Putter, H, Jurgenliemk-Schulz, IM et al. Five-year quality of life of endometrial cancer patients treated in the randomised post operative radiation therapy in endometrial cancer (PORTEC-2) trial and comparison with norm data. Eur J Cancer. 2012; 48: 1638-1648.
  7. Straughn, JM, Huh, WK, Orr, JW Jr et al. Stage IC adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of surgically staged patients with and without adjuvant radiation therapy. Gynecol Oncol. 2003; 89: 295-300.
  8. Greven, KM, Randall, M, Fanning, J et al. Patterns of failure in patients with stage I, grade 3 carcinoma of the endometrium. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990; 19: 529-534.
  9. Creutzberg, CL, van Putten, WL, Warlam-Rodenhuis, CC et al. Outcome of high-risk stage IC, grade 3, compared with stage I endometrial carcinoma patients: the postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma trial. J Clin Oncol. 2004; 22: 1234-1241.
  10. Bosse, T, Peters, EE, Creutzberg, CL et al. Substantial lymph-vascular space invasion (LVSI) is a significant risk factor for recurrence in endometrial cancer – a pooled analysis of PORTEC 1 and 2 trials. Eur J Cancer. 2015; 51: 1742-1750.
  11. Creasman, WT, Kohler, MF, Odicino, F et al. Prognosis of papillary serous, clear cell, and grade 3 stage I carcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol. 2004; 95: 593-596.
  12. Susumu, N, Sagae, S, Udagawa, Y et al. Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer: a Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2008; 108: 226-233.
  13. Maggi, R, Lissoni, A, Spina, F et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006; 95: 266-271.
  14. Mundt, AJ, McBride, R, Rotmensch, J et al. Significant pelvic recurrence in high-risk pathologic stage I-IV endometrial carcinoma patients after adjuvant chemotherapy alone: implications for adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50: 1145-1153.
  15. Secord, AA, Geller, MA, Broadwater, G et al. A multicenter evaluation of adjuvant therapy in women with optimally resected stage IIIC endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2013; 128: 65-70.
  16. Greven, K, Winter, K, Underhill, K et al. Final analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative irradiation combined with cisplatin/paclitaxel chemotherapy following surgery for patients with high-risk endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2006; 103: 155-159.
  17. Hogberg, T, Signorelli, M, de Oliveira, CF et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer – results from two randomized studies. Eur J Cancer. 2010; 46: 2422-2431.
  18. Boer, S, Powell, M, Mileshkin, L et al. Toxicity and quality of life after adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2016; published online 07 July 2016; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30120-6.