Новости онкологии

08.12.2015

Периферическая нейропатия, индуцированная химиотерапией

Старая сказка о главном… или что-то новое? (часть I)

Периферическая нейропатия является одним из специфических осложнений противоопухолевой химиотерапии. В зависимости от степени своей тяжести она может не только ограничивать дозу цитостатиков, но и значительно снижать качество жизни пациентов. Несмотря на то, что данная проблема хорошо известна и, казалось бы, много что изучено по диагностике, профилактике и лечению нейротоксичности, число исследований, посвященных этому осложнению, говорит об обратном. К сожалению, проблема периферической нейропатии, индуцированной цитостатиками, до сих пор остается актуальной.

В октябре и ноябре 2015 г. в Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты двух проведенных независимо друг от друга исследований, касающихся данной патологии.

Инициацией проведения первого исследования послужили общеизвестные данные о нейропатии, индуцированной оксалиплатином. С одной стороны, это чаще всего острая нейропатия, характеризующаяся дистальными или периферическими парестезиями/дизестезиями, развивающаяся во время или сразу после окончания инфузии оксалиплатина и проходящая в течение нескольких дней. С другой стороны – это развивающаяся у многих пациентов хроническая сенсорная нейротоксичность, существенно влияющая на качество их жизни [1-4]. Тем не менее, более глубокое понимание клинических проявлений токсичности может помочь как врачам, так и пациентам в выборе эффективной стратегии защиты против данного нежелательного явления.

При проведении своего исследования Pachman D.R. с соавторами поставили перед собой ряд вопросов. Например, насколько значимы все четыре компонента острой нейропатии, индуцированной оксалиплатином (повышенная чувствительность при контакте с холодными предметами, дискомфорт при приеме холодных продуктов, дискомфорт в горле и мышечные судороги), и как все эти симптомы коррелируют друг с другом? Всегда ли симптомы острой нейропатии полностью обратимы? Является ли степень тяжести нейропатии на 2-м и последующих курсах химиотерапии такой же, как и на 1-м? Являются ли частота и тяжесть острой нейропатии, возникшей после первого введения оксалиплатина, предикторами частоты и тяжести проявлений острой нейропатии на последующих курсах? Помимо этого, авторами исследования были поставлены вопросы, касающиеся хронической периферической нейропатии. Насколько часто встречаются и какую степень выраженности имеют отсроченное онемение, покалывание и болевой синдром и как они коррелируют друг с другом? Где наиболее всего выражены проявления нейротоксичности, индуцированной оксалиплатином, – в верхних или нижних конечностях? Существует ли взаимосвязь между острой и хронической нейропатией, как говорилось в ряде ранее проведенных исследований [5-7]?

Ответы на все эти вопросы исследователи попытались получить при анализе данных пациентов, принявших участие в плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании 3 фазы (North Central Cancer Treatment Group trial N08CB), целью которого было изучить, насколько внутривенные (в/в) введения кальция и магния (CaMg) смогут предотвратить развитие нейропатии, индуцированной оксалиплатином [8]. В исследовании приняли участие 346 больных раком толстой кишки, которым после хирургического лечения было проведено 12 курсов химиотерапии FOLFOX в 2-недельном режиме. Пациенты были рандомизированы в 3 группы (приблизительно по 115 человек в каждой группе): группа в/в введения CaMg до и после FOLFOX; группа в/в введения плацебо до и после FOLFOX; группа в/в введения CaMg до и в/в введения плацебо после FOLFOX.

В исследовании не участвовали пациенты с уже имеющимися симптомами периферической нейропатии, наследственной нейропатией или уже получавшими химиотерапевтическое лечение с включением препаратов платины, таксанов или винкаалкалоидов.

Для оценки острой нейропатии, индуцированной оксаплиплатином, пациенты заполняли опросник в день проведения каждого курса FOLFOX и в последующие 5 дней после курса. Вопросы касались чувствительности при контакте с холодными предметами, дискомфорта при приеме холодных продуктов, дискомфорта в горле и мышечных судорог. Каждый пункт опросника оценивался от 0 (жалоб нет) до 10 (выраженные жалобы) баллов [9-12]. Хроническая периферическая нейропатия оценивалась в начале каждого курса FOLFOX (включая 1-й курс), а затем в последующие 1, 3, 6, 12 и 18 месяцы после последнего дня проведения химиотерапии по схеме FOLFOX. Для оценки степени выраженности периферической нейропатии, индуцированной химиотерапией, исследователи использовали валидированный опросник EORTC QLQ-CIPN20, имеющий подшкалы для характеристики сенсорной, моторной и вегетативной нейтротоксичности.

По результатам исследования North Central Cancer Treatment Group trial N08CB в/в введения CaMg не предотвращают развитие периферической нейропатии [8].

Тем не менее, те или иные особенности острой и хронической нейропатии были подробно проанализированы у 346 больных, принявших участие в том исследовании, и опубликованы Pachman D.R. с соавторами [13].

Острая нейропатия, индуцированная оксалиплатином

Из 346 пациентов, заполнивших опросники, 308 (89%) испытали по меньшей мере один симптом острой периферической нейропатии уже на 1-м курсе FOLFOX. Из них равное (71%) количество пациентов жаловались на чувствительность при контакте с холодными предметами и дискомфорт при приеме холодных продуктов. Дискомфорт в горле и мышечные судороги испытывали 63% и 42% пациентов соответственно. Лишь у 38 (11%) пациентов не было ни одного симптома острой периферической нейропатии на 1-м курсе химиотерапии и у 3 (1%) пациентов не было проявлений острой периферической нейропатии на протяжении всех курсов FOLFOX. Интересно, что для самих пациентов чувствительность при контакте с холодными предметами и дискомфорт при приеме холодных продуктов являлись более серьезными проблемами, чем дискомфорт в горле и мышечные судороги.

По результатам данного исследования были выявлены некоторые новые признаки острой периферической нейропатии, индуцированной FOLFOX. Например, симптомы нейропатии развивались в течение дня после введения первой дозы оксалиплатина, а «пик» нейропатии приходился на 3-й день курса. Несмотря на то, что потом симптомы постепенно регрессировали, у ряда больных они сохранялись к началу 2-го курса химиотерапии и являлись более выраженными, чем на 1-м курсе (p<0,001). Аналогичная ситуация с «пиком» нейропатии на 3-й день происходила и на 2-м курсе химиотерапии, и симптомы ее опять же не только не разрешались, но и усугублялись к следующему курсу. С 3 по 12 курсы химиотерапии ситуация несколько менялась: «пик» повторялся, но при этом тяжесть нейропатии не нарастала (рис.1). То, что симптомы не разрешались, а наоборот усиливались с каждым последующим курсом, идут в противоречие с ранними утверждениями о том, что симптомы острой нейропатии, индуцированной оксалиплатином, обратимы между курсами.

Рис. 1. Выраженность симптомов острой периферической нейропатии
на протяжении 12 курсов химиотерапии по схеме FOLFOX [13].

При анализе корреляции между различными симптомами острой периферической нейропатии оказалось, что существует умеренная взаимосвязь между чувствительностью при контакте с холодными предметами и приемом холодной пищи (r=0,69), чувствительностью при контакте с холодными предметами и дискомфортом в горле (r=0,61) и приемом холодной пищи и дискомфортом в горле (r=0,69). Подобные корреляции с другими симптомами не касались мышечных судорог.

Степень выраженности нейропатии на 1-м курсе химиотерапии была предиктором ее выраженности на последующем курсе.

Пациенты, испытавшие острую нейропатию, особенно ярко проявившуюся после первого введения оксалиплатина, имели большую вероятность приобрести хроническую нейропатию (p<0,0001).

Хроническая нейропатия, индуцированная оксалиплатином

При анализе хронической нейропатии, индуцированной FOLFOX, оказалось, что у большинства пациентов она была более сенсорной, чем моторной, и ее симптомы прогрессивно усугублялись с каждым последующим курсом химиотерапии (p<0,001). Из всех проявлений хронической нейротоксичности покалывание в кончиках пальцев было наиболее выражено (сравнение шло с онемением и болевым синдромом) (p<0,001). Полученная информация подтвердила результаты ранее проведенных исследований [7, 14, 15, 16, 17].

Интересно, что во время проведения курсов химиотерапии сенсорная нейропатия была более развита в верхних конечностях (кончики пальцев рук и сами руки), чем в нижних (p<0,001). Спустя 6 месяцев после завершения химиотерапии наступал обратный эффект – сенсорная нейропатия была более развита в нижних конечностях (кончики пальцев ног и сами ноги). Если сравнить, например, с хронической нейропатией, индуцированной паклитакселом, то там, напротив, нейротоксичность более выражена в нижних конечностях, причем как во время лечения, так и после его завершения. Подобный феномен ранее описывался в литературе, но, возможно, не так подробно [14, 16].

По результатам данного исследования большая часть симптомов периферической нейропатии ярче всего была представлена в течение первых 3 месяцев после завершения пациентами последнего курса химиотерапии. По истечении этих 3 месяцев симптомы начинали постепенно регрессировать. Данный феномен, известный как «coasting» («движение по инерции») известен при описании нейротоксичности, индуцированной цисплатином, и также упоминается в ряде исследований, посвященных оксалиплатину [18, 19]. Несмотря на то, что феномен был описан ранее, исследование, опубликованное Pachman D.R. с соавторами, является первым, предоставляющим детали о его временных рамках и клиническом течении.

Интересно, что феномен «движения по инерции» обычно не встречается у пациентов, получающих терапию паклитакселом. После прекращения терапии паклитакселом нейропатия, как правило, постепенно регрессирует. Как бы то ни было, некоторые пациенты, получающие терапию паклитакселом и оксалиплатином, испытывают серьезные симптомы нейропатии годами.

Возможно, нам еще очень многое что предстоит сделать, чтобы не только понять особенности нейропатии, индуцированной цитостатиками, но и уметь должным образом обеспечивать их профилактику и лечение. Тем не менее, нельзя недооценить тот вклад, который был внесен авторами данного исследования, проанализировавшими более глубоко одно из специфических осложнений противоопухолевой химиотерапии.

Литература:

  1. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA, et al. Long-term neurotoxicity effects of oxaliplatin added to fluorouracil and leucovorin as adjuvant therapy for colon cancer: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trials C-07 and LTS-01. Cancer, 2012, 118: 5614-5622.
  2. Mols F, Beijers T, Lemmens V, et al. Chemotherapy-induced neuropathy and its association with quality of life among 2- to 11-year colorectal cancer survivors: Results from the population-based PROFILES registry. J Clin Oncol, 2013, 31: 2699-2707.
  3. Pietrangeli A, Leandri M, Terzoli E, et al. Persistence of high-dose oxaliplatin-induced neuropathy at long-term follow-up. Eur Neurol, 2006, 56: 13-16.
  4. Tofthagen C, Donovan KA, Morgan MA, et al. Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy's effects on health-related quality of life of colorectal cancer survivors. Supp Care Cancer, 2013, 21: 3307-3313.
  5. Argyriou AA, Cavaletti G, Briani C, et al. Clinical pattern and associations of oxaliplatin acute neurotoxicity: A prospective study in 170 patients with colorectal cancer. Cancer, 2013, 119: 438-444.
  6. Park SB, Goldstein D, Lin CS, et al. Acute abnormalities of sensory nerve function associated with oxaliplatin-induced neurotoxicity. J Clin Oncol, 2009, 27: 1243-1249.
  7. Velasco R, Bruna J, Briani C, et al. Early predictors of oxaliplatin-induced cumulative neuropathy in colorectal cancer patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014, 85: 392-398.
  8. Loprinzi CL, et al. Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study of intravenous calcium and magnesium to prevent oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity, (N08CB/Alliance). J Clin Oncol, 2014, 32: 997-1005.
  9. de Boer AG, van Lanschot JJ, Stalmeier PF, et al. Is a single-item visual analogue scale as valid, reliable and responsive as multi-item scales in measuring quality of life? Qual Life Res, 2004, 13: 311-320.
  10. Hauser K, Walsh D. Visual analogue scales and assessment of quality of life in cancer. J Support Oncol, 2008, 6: 277-282.
  11. Kindler CH, Harms C, Amsler F, et al. The visual analog scale allows effective measurement of preoperative anxiety and detection of patients' anesthetic concerns. Anesth Analg, 2000, 90: 706-712.
  12. Locke DE, Decker PA, Sloan JA, et al. Validation of single-item linear analog scale assessment of quality of life in neuro-oncology patients. J Pain Symptom Manage, 2007, 34: 628-638.
  13. Pachman DR, Qin R., Seisler DK, et al. Clinical Course of Oxaliplatin-Induced Neuropathy: Results From the Randomized Phase III Trial N08CB (Alliance). J Clin Oncol, 2015, 33: 3416-3422.
  14. Land SR, Kopec JA, Cecchini RS, et al. Neurotoxicity from oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: NSABP C-07. J Clin Oncol, 2007, 25: 2205-2211.
  15. Leonard GD, Wright MA, Quinn MG, et al. Survey of oxaliplatin- associated neurotoxicity using an interview-based questionnaire in patients with metastatic colorectal cancer. BMC Cancer, 2005, 5: 116.
  16. Tofthagen C, McAllister RD, McMillan SC. Peripheral neuropathy in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin. Clin J Oncol Nurs, 2011, 15: 182-188.
  17. Wolf SL, Barton DL, Qin R, et al. The relationship between numbness, tingling, and shooting/burning pain in patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) as measured by the EORTC QLQ-CIPN20 instrument, N06CA. Supp Care Cancer, 2012, 20: 625-632.
  18. Quasthoff S, Hartung HP. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. J Neurol, 2002, 249: 9-17.
  19. Choi J, Kong K, Mozaffar T, et al. Delayed oxaliplatin-associated neurotoxicity following adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. Anticancer Drugs, 2006, 17: 103-105.