Материалы конгрессов и конференций

X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ГЕРЦЕПТИН В КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМАХ ХИМИОТЕРАПИИ
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Л.А. Чурилова, А.Ф. Лазарев
Алтайский филиал ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
ГУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», Барнаул

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной злокачественной опухолью у женщин. Мировая статистика показывает, что ежегодно около 1 миллиона женщин заболевают РМЖ, из них 400 тысяч умирают. В настоящее время подходы к хирургическому и консервативному лечению РМЖ претерпели значительные изменения. По мнению Bernard Fischer, основоположника современной «альтернативной» или «системной» гипотезы развития РМЖ, мастэктомия с регионарной лимфодиссекцией имеет не столько лечебное, сколько диагностическое значение для оценки степени распространения опухоли и выделения группы больных, имеющих риск рецидива заболевания для последующего системного лечения. Эта гипотеза имела чрезвычайно важные последствия для современного представления о «естественной истории» РМЖ, позволяющей считать его хроническим, протекающим в течение многих лет заболеванием, характеризующимся значительной гетерогенностью и являющимся для большинства больных системным к моменту клинической манифестации [1]. Для того, чтобы воздействовать не только на первичную опухоль, но и на возможные микро-/макрометастазы, нередко используют химио- и гормонотерапию в дополнение к локально-регионарным методам лечения (операция и лучевая терапия).

Несмотря на успехи в лечении РМЖ, проблема резистентности злокачественной опухоли к консервативным методам лечения остаётся нерешённой. В последнее время стало известно, что лучевая терапия, а также химио- и гормонотерапия могут инициировать или усиливать экспрессию белков и связанные с ними механизмы, защищающие злокачественную клетку от гибели. Одним из таких белков является рецептор к эпидермальному фактору роста (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Описаны четыре трансмембранных EGFR, похожих между собой по структуре и функции и образующих семейство c-erbB. Для РМЖ наиболее актуальным является c-erbB-2 (HER2-neu) [20]. Экспрессия HER2-neu злокачественными клетками молочной железы нередко свидетельствует о резистентности к гормоно-, химио- и лучевой терапии, высоком риске диссеминации опухолевого процесса, ожидаемом укорочении безрецидивного периода, а также снижении продолжительности жизни пациентов [12]. Всё перечисленное даёт повод к предположению, что препараты, направленные на блокирование HER2-neu, позволят значительно улучшить результаты лечения и прогноз течения заболевания у больных РМЖ.

Практическое применение при раке молочной железы получил трастузумаб (герцептин) – гуманизированное моноклональное антитело против HER2-neu [11]. Механизмы действия герцептина до конца не изучены, но известно, что он, присоединяясь к HER2-neu, блокирует путь сигнальной трансдукции, приводя к торможению опухолевого роста, и иногда, гибели клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса, обусловленного герцептином, включают также комплемент-зависимую цитотоксичность и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. В связи с тем, что герцептин обладает лишь цитостатическим воздействием на клетки злокачественной опухоли, нельзя ожидать выраженного противоопухолевого эффекта от монотерапии герцептином, но предполагается, что герцептин может усиливать эффект цитостатиков, гормонотерапии и лучевой терапии. Действительно, доклинические исследования продемонстрировали как минимум аддитивный, а также синергичный эффекты при использовании герцептина с цисплатином, карбоплатином, доцетакселом, паклитакселом, этопозидом, винбластином, метотрексатом, тиотепой, доксорубицином, облучением [14]. Антагонизм наблюдался лишь в комбинации с 5-фторурацилом.

Клинические исследования с использованием герцептина в лечении больных раком молочной железы обнадёживают. В табл. 1 представлены наиболее известные международные клинические исследования и описаны схемы применения герцептина либо в монотерапии, либо в комбинации с химиопрепаратами.

Таблица 1.
Международные рандомизированные адъювантные исследования по изучению комбинаций герцептина.

NSABP-31 ACx4 Паклитаксел 1 раз/3 нед.х4 (1 группа)
Паклитаксел 1 раз/3 нед.х4+герцептин 1 раз/нед. (52 нед.) (2 группа)
NCCTG N9831 ACx4 Паклитаксел 1 раз/нед.х12 (А группа)
Паклитаксел 1 раз/нед.х12→герцептин 1 р/нед. (52 нед.) (В группа)
Паклитаксел 1 раз/нед.х12+герцептин 1 р/нед. (52 нед.) (С группа)
BCIRG 006 ACx4 Доцетаксел 1 раз/3 нед.х4
Доцетаксел 1 раз/3 нед.х4+герцептин 1 р/нед.х12→герцептин 1 раз/3 нед.х14
Доцетаксел 1 раз/3 нед. + карбоплатин 1 раз/3 нед.х6+герцептин 1 раз/нед.х18→герцептин 1 раз/3 нед.х12
HERA Операция + (нео)адъювантнаяхимиотерапия + лучевая терапия Герцептин 1 раз/3 нед. (52 нед.)
Герцептин 1 раз/3 нед. (104 нед.)
Наблюдение

В одно из самых крупных клинических исследований – HERA (Herceptin adjuvant) были вовлечены более 5000 женщин, получавших лечение по поводу рака молочной железы в 478 медицинских центрах из 39 стран. Полученные результаты внушили онкологам оптимизм: риск развития рецидива снизился на ~50%, риск смертельного исхода заболевания – на 24–33% [18]. Не менее обнадёживающими оказались и другие клинические исследования, когда герцептин применялся в комбинации с цитостатиками. При изучении производных платины в сочетании с герцептином эффективность составила 50-79%, медиана времени до прогрессирования 8,8-13,4 месяца [14, 15, 16]. Комбинация гемцитабина с герцептином показала общую эффективность 38-64%, медиана времени до прогрессирования составила 5,8-9+ месяцев [13]. Капецитабин и герцептин продемонстрировали общую эффективность 53-62% [2], таксаны и герцептин - 41-81% [5, 7 10], а винорельбин и герцептин - 58-84% [4, 9].

Результаты исследований NCCTG N9831 и NSABP B-13 (герцептин назначали одновременно с паклитакселом после режима АС) показали, что абсолютная разница безрецидивной выживаемости через 3 и 4 года составила 12% и 18%, а времени до первого метастазирования - соответственно 9% и 16%. Риск рецидива по сравнению с группой контроля снизился на 52% [19]. В случае одновременного назначения герцептина с паклитакселом вероятность рецидива снижалась на 36% по сравнению с его последовательным назначением (исследование NCCTG N9831) [17]. Добавление герцептина к стандартным режимам химиотерапии в неоадъювантном режиме позволило увеличить частоту полного морфологического ответа с 26,3% до 65,2% по сравнению со стандартными схемами химиотерапии [7].

Как известно, повышение клинического эффекта при сочетании цитостатиков нередко сопровождается усилением побочных эффектов. По данным исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831 побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании режимов лечения с герцептином наблюдали в 2,2-4,0%, а без герцептина - в 0,6% [18, 19, 21, 22]. Повреждающее действие герцептина на миокард до конца не выяснено. Предполагается, что причиной кардиотоксичности могут быть перекрестные антигенные реакции, обусловленные экспрессией Her2 на кардиомиоцитах [3].

Следует отметить, что не во всех случаях герцептин является эффективным, несмотря на высокую экспрессию HER2-neu. Предполагается, что димеризация HER2-neu с другими представителями семейства EGFR может являться причиной неэффективности герцептина, сопровождающейся активацией пути сигнальной трансдукции и усиления роста опухоли. Скорее всего, это не единственная причина резистентности злокачественной опухоли к герцептину. Поэтому необходимы дальнейшие усилия в изучении механизмов резистентности к герцептину и поиске путей преодоления резистентности. Перспективным представляется направление по разработке наиболее эффективных комбинаций герцептина с цитостатиками, лучевой терапией, ингибиторами EGFR-тирозинкиназы (иресса, тарцева, лапатиниб, CI-1033, PKI 166), ингибиторами ангиогенеза (авастин, сунитиниб), антителами к другим молекулам семейства ErbB (цетуксимаб, пертузумаб).

Резюмируя вышесказанное, можно сделать следующие выводы:

  • герцептин является многообещающим препаратом, который можно использовать в лечении Her2-позитивного РМЖ;
  • герцептин в комбинации с таксанами позволяет увеличить продолжительность жизни больных, длительность безрецидивного периода и препятствовать возникновению отдаленных метастазов;
  • назначение герцептина в комбинации с таксанами целесообразно молодым больным РМЖ с хорошей сердечной деятельностью, а для пожилых пациенток с сердечной недостаточностью можно использовать монотерапию герцептином (вне зависимости от предыдущих курсов химиотерапии), либо в комбинации с неантрациклиновыми цитостатиками.

Список литературы:

1. Моисеенко В.М. Естественная история роста рака молочной железы. Практическая онкология: Избранные лекции// Под ред. Тюляндин С.А.а и Моисеенко В.М. М. 2004 с.22-23.

2. Bangemann N, Kuhle A, Ebert A, et al. Capecitabine combined with trastuzumab in the therapy of intensively pretreated HER2-overexpressing metastatic breast cancer [abstract]. Ann Oncol. 2000;(suppl. 4):143.

3. Behr TM, Behe M, Wormann B. Trastuzumab and breast cancer. N Engl J Med. 2001 Sep 27;345(13):995-996.

4. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol. 2003; 21: 2889-2895.

5. Burstein HJ, Harris LN, Gelman R, et al. Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamide for HER2-overexpressing stage II or III breast cancer: A pilot study. J Clin Oncol. 2003; 21: 46-53.

6. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim N, et al. Prospective data of additional patients treated with neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by FEC chemotherapy with trastuzumab in HER-2 positive operable breast cancer, and an update of initial study population. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, 2005.

7. Buzdar AU, Ibrahim N, Francis D, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy. Result of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol. 2003; 23: 3676-3685.

8. Carey LA, Dees ES, Sawyer L, et al. Response to trastuzumab (herceptin) given with paсlitaxel (taxol, T) immediately following 4AC as initial therapy for primary breast cancer (BrCa). Breast Cancer Res Treat. 2002; 76 (suppl 1): 424a.

9. Jahanzeb M, Mortimer JE, Yunus F, et al. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer. Oncologist. 2002; 7: 410-417.

10. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol. 2003; 21:3965-3971.

11. Mc Keage K, Perry C. Trastuzumab. A review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs. 2002; 62(1): 209-243.

12. Nicholson RI, Hutcheson IR, Knowlden JM, et al. Nonendocrine pathways and endocrine resistance: observations with antiestrogens and signal transduction inhibitors in combination. Clin Cancer Res. 2004 Jan 1;10(1 Pt 2):346-354.

13. O’Shanghnessy JA, Unkelja S, Marsland T, et al. Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine in chemotherapy-pretreated patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2004;5:142-147.

14. Pegram MD, Konecny GE, O'Callaghan C, et al. Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2004 May 19;96(10):739-749.

15. Pegram MD, Pienkowski T, Northfelt DW, et al. Results of two open-label, multicenter phase II studies of docetaxel, platinum salts, and trastuzumab in HER2-positive advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2004; 96:759-769.

16. Perez EA Carboplatin in combination therapy for metastatic breast cancer. Oncologist. 2004;9(5):518-527.

17. Perez EA, Suman VJ, Rowland KM, et al. Two concurrent phase II trials of paclitaxel/carboplatin/trastuzumab (weekly or every-3 – 3-week schedule) as first-line therapy in women with HER2-оverexpressing metastatic breast cancer: NCCTG study 983252. Clin Breast Cancer. 2005; 6:425-432.

18. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.

19. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-1684.

20. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 1995; 19: 183-232.

21. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002; 20:1215-1221.

22. Untch M, Himel J, Kahlert S, et al. Antracycline and trastuzumab in breast cancer treatment. Oncology. (Williston Park) 2004; 18:59-64.