Материалы конгрессов и конференций

X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ
МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

С.М. Портной
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Определение. Под местно-распространенным раком молочной железы (РМЖ) понимается РМЖ при наличии, по крайней мере, одного из следующих признаков: распространение опухоли на кожу молочной железы, распространение опухоли на подлежащую грудную стенку, метастазы в ипсилатеральных надключичных лимфатических узлах, метастазы в ипсилатеральных подключичных лимфатических узлах; ипсилатеральные аксиллярные метастазы, спаянные между собой или фиксированные к другим структурам; большая опухоль в маленькой молочной железе (1). Под такое определение местно-распространенного РМЖ подпадает рак IIIa стадии, IIIb стадии, IIIc стадии и, частично, IIb стадии по последней классификации TNM.

Статистика. По оценке Hortobagyi G.N. и соавт., (1) ежегодно в мире выявляются 300000-350000 новых больных местно-распространенным РМЖ. В России в структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ занимает 1-ое место. Заболеваемость и смертность от этой болезни за 30 лет выросли в 4 раза: в 1970 г. стандартизованные показатели заболеваемости и смертности на 100000 населения составляли 9,6 и 4,2 (2); в 2001 они составили 38,3 и 16,9 соответственно (3). За 13 лет доля РМЖ III стадии среди вновь выявленных заболеваний в относительном выражении сократилась с 30,2 % в 1990 г. до 25,4% в 2003 г., хотя абсолютное число больных раком III стадии выросло за этот период с 9634 до 11760 (4, 5).

Клинико-морфологические факторы прогноза. Фиксация опухоли к грудной стенке, изъязвление опухоли, отёк и краснота кожи молочной железы существенно отягощают прогноз болезни, что позволило Наagensen С. & Stout A.P. (6, 7) отнести эти симптомы к признакам иноперабельности.

По данным ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России самый частый из этих признаков – отек кожи. Наличие отёка кожи у больных без системной терапии сопровождается 5-летней безрецидивной выживаемостью (БРВ), равной 23%, общей выживаемостью (ОВ), равной 30%; 10-летние БРВ и ОВ равны 0%. Судьба больных, не получавших по разным причинам системную адъювантную терапию, свидетельствуют о том, что с появлением отёка и/или гиперемии кожи молочной железы РМЖ становится системной болезнью на 100% и его лечение невозможно без системной терапии (8). Клинические симптомы, относящиеся к критериям T и N по системе TNM, оказываются самыми сильными прогностическими признаками (рис. 1).

Местно-распространённый РМЖ отличается от локализованного не только степенью распространённости опухоли, при этом варианте возрастает частота опухолей с неблагоприятным прогнозом и снижается частота относительно благоприятных прогностических факторов. Так, по данным ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, частота редких морфологических форм рака с относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, тубулярный и медуллярный) при раннем РМЖ (T1-2N0M0) составляет 11%, а при местно-распространенном РМЖ - 2%. Анеуплоидные опухоли при раннем РМЖ наблюдались в 62% случаев, а при местно-распространенном РМЖ - в 85%, причём доля анеуплоидных многоклоновых опухолей составила 4% и 17% соответственно (8).

Рис. 1. Весовые коэффициенты (по Шеннону) прогностически значимых признаков у больных, не получавших адъювантной терапии.

Молекулярно-биологические прогностические и предсказательные факторы. Среди огромного количества молекулярно-биологических исследований, относящихся к прогнозированию РМЖ и поиску факторов, предсказывающих чувствительность опухоли к различным способам лечения, необходимо выделить появление молекулярно-генетической классификации РМЖ. К ее достоинствам следует отнести интегральную оценку огромного количества молекулярно-биологических характеристик опухоли как известных ранее, так и новых.

Итак, Perou C.M. и соавт. (9), Sorlie T. и соавт. (10) представили классификацию РМЖ, основанную на вариациях набора экспрессируемых генов и корреляции генетических характеристик опухоли с отдаленными результатами. Исследовались 85 образцов тканей, в том числе 4 образца нормальной ткани молочной железы, 3 фиброаденомы, 2 протоковых рака in situ, 51 образец опухоли от больных местно-распространенным РМЖ. Из 8102 генов выбран набор «существенных» генов (427) - генов с наибольшей вариацией в их экспрессии между различными опухолями. Статистический анализ включал также изучение корреляции между выраженностью экспрессии каждого из генов с длительностью жизни пациента. Такому анализу подверглись 1753 гена.

Все опухоли были разделены на две большие группы. Первая включала 3 подгруппы, опухоли каждой из них характеризовались низкой экспрессией (или отсутствием экспрессии) РЭ и некоторых дополнительных транскрипционных факторов, экспрессируемых РЭ+ опухолями:

  • 1a. Опухоли подобные базальному эпителию молочной железы. Характеризуются высокой экспрессией кератинов 5 и 17, ламинина, протеина 7, связывающего жирные кислоты;
  • 1b. Подгруппа ERBB2+. Опухоли с высокой экспрессией некоторых генов 17q22.24, включая ERBB2 и GRB7;
  • 1c. Опухоли, подобные нормальным клеткам молочной железы. Имеют самую выраженную экспрессию многих генов, известных для жировой ткани и клеток других неэпителиальных тканей. Эти опухоли демонстрировали также выраженную экспрессию генов базального эпителия и низкую экспрессию генов люминального эпителия.

Вторая группа опухолей описывается как опухоли РЭ+, подобные люминальному эпителию. Группа также делится на 3 подгруппы:

  • 2a. Люминальный подтип А. Клетки демонстрируют высочайшую экспрессию гена РЭ ? и эстроген-регулируемого LIV-1;
  • 2b. Люминальный подтип В. Клетки имеют умеренную или низкую экспрессию генов, специфичных для люминального типа, включая кластер РЭ;
  • 2c. Люминальный подтип С. Клетки имеют те же характеристики, что и клетки люминального типа В, отличаются от последних высокой экспрессией генов, координирующая функция которых неизвестна, имеющих сходные черты с генами, экспрессирующимися в опухолях, подобных базальному эпителию, и подтипе ERBB2+.

При анализе корреляции экспрессии генов с выживаемостью оказалось, что из 1753 генов влияние на выживаемость имеют 264 гена. Больные с опухолями, подобными базальному эпителию, и с опухолями подтипа ERBB2+ имеют самую короткую длительность жизни. Люминальный подтип С характеризовался более низкой выживаемостью по сравнению с люминальными типами А и В (9, 10).

При планировании лечения местно-распространенного РМЖ большее значение могут иметь не прогностические факторы, а факторы, предсказывающие эффект того или иного лечения. Примером исследования, оценивающего предсказательные возможности молекулярно-генетической классификации РМЖ, является работа Rouzier R. и соавт. (11). 82 больным РМЖ I-III стадий проводилась предоперационная ХТ паклитакселом, а затем 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфаном. До начала ХТ производилась биопсия опухоли, определялся профиль экспрессируемых генов и по ним - принадлежность опухоли к молекулярно-генетическому типу. Опухоли базального подтипа и подтипа erbB2+ имели самую высокую частоту полных морфологических регрессий - по 45%; опухоли люминального типа - 6%, опухоли, подобные нормальным клеткам, не имели ни одного случая полных морфологических регрессий. Ни один из 61 гена, ассоциировавшегося с полной морфологической регрессией опухолей базального подтипа, не ассоциировался с таким же эффектом у опухолей подтипа erbB2+, что говорит о разных молекулярных механизмах чувствительности опухолей к ХТ в этих подгруппах.

Вошло в практику суррогатное выделение предложенных подтипов РМЖ, основанное на иммуногистохимическом исследовании РЭ, РП и HER2neu: люминальный тип характеризуется как РЭ+ HER2neu-, HER2neu+ подтип - любые значения РЭ и РП при гиперэкспрессии HER2neu, базальный подтип – РЭ-РП-, HER2neu-. Гиперэкспрессия HER2neu давно рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза (12), прогностическое значение базального подтипа РМЖ оценено дополнительно относительно недавно, показано неблагоприятное течение опухолей, имеющих такие характеристики (13).

Ревизия результатов системной терапии в зависимости от принадлежности опухоли к тому или иному подтипу показала предсказательную значимость новой классификации. Люминальный тип РМЖ. Анализ публикаций по неоадъювантной химиотерапии, проведенный Cuffer T. и соавт. (14), показал, что достижение полного морфологического эффекта у больных с РЭ+ опухолями возможно значительно реже (5-8%), чем у больных с РЭ- опухолями (21-23%). Семиглазовым В.Ф. и соавт. представлены результаты неоадъювантной терапии больных гормонально-зависимым местно-распространенным РМЖ: эффективность эндокринной терапии ингибиторами ароматазы не уступала эффективности химиотерапии по схеме АТ (15). В то же время нет оснований утверждать, что химиотерапия не нужна больным с РЭ+ опухолями. При метаанализе рандомизированных исследований было показано, что адъювантная полихимиотерапия примерно в равной степени как при РЭ-, так и при РЭ+ опухолях улучшает безрецидивную и общую выживаемость (16).

HER2neu+ подтип РМЖ. У больных с поражением подмышечных лимфатических узлов адъювантная ХТ, включающая антрациклины (CEF) имела преимущества перед схемой CMF при амплификации HER2neu, причем вероятность рецидива болезни была ниже почти в 2 раза (относительный риск 0.52; р=0.003). У больных с отсутствием амплификации HER2neu результаты лечения были одинаковы (17). Резистентность HER2neu+ подтипа РМЖ к химиотерапии, основанной на применении алкилирующих препаратов, была так же продемонстрирована в публикации Rodenhuis S. с соавт. Это самое крупное рандомизированное исследование по сравнению адъювантной высокодозной химиотерапии с обычной химиотерапией. В исследование были включены 885 больных РМЖ III стадии с поражением 4 и более лимфатических узлов. Контрольная группа больных получала 5 курсов ХТ по схеме FEC, вторая группа больных получала 4 курса по схеме FEC, а затем – курс высокодозной ХТ (циклофосфан 6 г/м², тиофосфамид 480 мг/м² и карбоплатин 1600 мг/м²) и переливание клеток-предшественников гемопоэза. При сравнении групп в целом было отмечено некоторое снижение риска развития рецидива болезни в группе больных, получавших высокодозную ХТ (относительный риск 0,84, р=0,076). Когда была проанализирована экспрессия HER2neu, оказалось, что у больных с гиперэкспрессией имеется тенденция к повышению риска рецидива (относительный риск 1,26, р=0,22) при высокодозной ХТ, а у больных с отсутствием гиперэкспрессии HER2neu высокодозная ХТ имеет выраженные преимущества как по показателю безрецидивной (относительный риск 0,68, р=0,002), так и общей выживаемости (относительный риск 0,72, р=0,02). Причем примерно равное снижение риска болезни наблюдалось как у больных с HER2neu- РЭ-, так и с HER2neu- РЭ+ опухолями (18).

Гиперэкспрессия HER2neu в опухоли обусловливает низкую чувствительность к тамоксифену, но не к ингибиторам ароматазы. В частности, при проведении неоадъювантной эндокринной терапии у больных РМЖ, имевших РЭ+ опухоли и гиперэкспрекспрессию ErbB-1 и/или ErbB-2 эффективность летрозола составила 88% против 21% при применении тамоксифена, р=0,0004 (19).

Особенностью данного подтипа РМЖ является чувствительность к лечению герцептином. Как было показано рядом масштабных рандомизированных исследований, герцептин примерно вдвое снижает вероятность рецидива болезни (20).

Базальный подтип РМЖ, РЭ-РП- HER2neu-. Такая характеристика демонстрирует отсутствие молекулярных «мишеней» в опухолях и, соответственно, - отсутствие возможностей таргетной терапии, необходимость проведения химиотерапии в полном объеме.

Список литературы:

1. Hortobagyi G.N., Singletary S.E., Buchholz T.A. Locally advanced breast cancer. In: Advanced therapy of breast disease. Sec. ed. 2004 BC Decker Inc Hamilton. London. 498-508.

2. Злокачественные новообразования в СССР и союзных республиках «Cтатистический справочник» в 2 частях. Под редакцией Н.Н.Трапезникова, Г.Ф.Церковного, Б.В.Билетова, В.В.Двойрина. Медицина, М, 1989 г.

3. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г. Под ред. Давыдова М.И. и Аксель Е.М. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. М.: Медицинское информационное агентство, 2003.

4. Двойрин В.В.. Статистика рака молочной железы в России. Вестник онкологического научного центра АМН России, 1994, №1, 3-12.

5. Аксель Е.М. Злокачественные образования молочной железы: Состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. Маммология – 2006, №1, 9-15.

6. Haagensen C., Stout A.P. Carcinoma of the breast. I - Results of treatment. Ann. Surg., 1942, 116, 801 - 815.

7. Haagensen C., Stout A.P. Carcinoma of the breast. II - Criteria of operability. Ann. Surg., 1943, 118, 859-870 & 1032-1051.

8. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение). Автореф. дис. ... д.м.н. М., 1997.

9. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature. 2000, 406, 747–752.

10. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98, 10869–10874.

11. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res. 2005;11(16):5678-5685.

12. Chang J.C., Hilsenbeck S.G. Prognostic and predictive markers. In: Diseases of the breast 3-d edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2004. P.675-696.

13. Azambuja E., Castro G.Jr, Durbecq V. et al. The triple negative profile dilemma and its clinical outcome in early breast cancer. 5-th European breast cancer conference. Nice – France 21-25 March 2006. Abstract book. A.293.

14. Cufer T., Pajk B., Borstnar S. Individualized systemic treatment. 5-th European breast cancer conference. Nice – France 21-25 March 2006. Abstract book. Abst. 237.

15. V. Semiglazov, A. Kletsel, V. Semiglazov et al. Primary endocrine therapy vs. chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients. 5-th European breast cancer conference. Nice – France 21-25 March 2006. Abstract book. Abst. 238.

16. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials // Lancet. 2005. Vol. 365. 1987-1717.

17. Pritchard KI, Shepherd LE, O'Malley FP et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006. 354(20):2103-2111.

18. Rodenhuis S, Bontenbal M, van Hoesel QG, et al., Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer. Ann Oncol. 2006;17(4):588-96.

19. Ellis M.J., Coop A., Singh B., et al. Letrozole Is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy Than Tamoxifen for ErbB-1– and/or ErbB-2–Positive, Estrogen Receptor–Positive Primary Breast Cancer: Evidence From a Phase III Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, 18, 2001: 3808-3816.

20. Baselga J.,Perez E.A., Pienkowski T., Bell R. Adjuvant Trastuzumab: A Milestone in the Treatment of HER-2-Positive Early Breast Cancer. Oncologist. 2006;11(suppl1):4-12.