Е.Л. Чойнзонов, Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин
ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск
В последнее время за рубежом и в России успешно развивается новый метод лечения онкологических больных - комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ), которая характеризуется подведением к патологическому очагу или на «ложе» удаленной опухоли высокой однократной дозы ионизирующего излучения. С внедрением нового метода связана надежда на улучшение результатов комбинированного лечения злокачественных новообразований. К настоящему времени мировой опыт насчитывает несколько тысяч пациентов, которым проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ или с ИОЛТ и дополнительной дистанционной гамма–терапией (ДГТ).
ИОЛТ осуществляется преимущественно пучком быстрых электронов различной энергии на ускорителях или бетатронах, генерирующих электронное излучение. К настоящему времени в ряде стран США, Италии, Германии создана специальная аппаратура для проведения ИОЛТ онкологическим больным, которая пока не получила широкого распространения из-за высокой стоимости ускорителей.
Быстрые электроны применяются в клинической радиологии более полувека и имеют ряд важных преимуществ из-за физических характеристик электронного излучения:
В России комбинированное лечение с ИОЛТ, а также ИОЛТ и ДГТ применяется в МНИОИ им. П.А. Герцена, МРНЦ РАМН в Обнинске на линейных ускорителях, куда больного для облучения доставляют под наркозом, что сопряжено как с неудобствами, так и с определенным риском для пациента. В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в Томске и Челябинском онкологическом центре комбинированное лечение с ИОЛТ проводится на малогабаритных бетатронах, созданных в НИИ интраскопии при Томском Политехническом Университете, которые размещены непосредственно в операционных блоках, что позволяет проводить облучение больного на операционном столе, контролируя состояние пациента дистанционно c помощью монитора.
В НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН исследования по освоению комбинированного метода лечения злокачественных новообразований различных локализаций с применением ИОЛТ терапии начались с 1989 г. За период с 1990 по 2000 гг. проводились пробные клинические испытания комбинированного лечения больных с ИОЛТ на ложе удаленной опухоли быстрыми электронами средней энергией 6 МэВ малогабаритного бетатрона МИБ 6Э. На первом этапе освоения нового метода лечения изучалась переносимость однократных доз ИОЛТ от 10 до 20 Гр у больных с опухолями в области головы и шеи, при раке желудка, легкого, саркомах мягких тканей как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с ДГТ. В последующие годы дана клиническая оценка эффективности нового метода комбинированного лечения с ИОЛТ, а также с ИОЛТ и ДГТ при злокачественных новообразованиях различных локализаций, изучены лучевые повреждения нормальных тканей в отдаленный период наблюдения.
В условиях проведения комбинированного лечения с ИОЛТ, когда радиационное поле располагается непосредственно в глубине тканей и приближается к сосудам, нервам и другим критическим структурам и, кроме того, дополняется определенной суммарной дозой от дистанционной гамма–терапии, актуален вопрос о планировании курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ).
Радиобиологические критерии планирования ИОЛТ. Общая задача для всех видов лучевой терапии состоит в том, чтобы достичь поражения максимального числа опухолевых клеток при допустимой степени поражения нормальной ткани. На первом этапе решения этой задачи следует оценить предельные значения доз, не приводящих к серьезным лучевым осложнениям.
В традиционной лучевой терапии достижению такой цели служат различные математические и радиобиологические модели, позволяющие найти предельно допустимые дозы при различных режимах фракционирования. К таким моделям, прежде всего, следует отнести модель «время – доза – фракционирование» (ВДФ), линейно–квадратичную модель (ЛКМ), модель Liversage W [5].
Несмотря на то, что ИОЛТ приобрела к настоящему времени значительный клинический опыт, до сих пор отсутствует общепринятая методика оценки предельно допустимых однократных доз ИОЛТ. Клиническая практика, безусловно, нуждается в этом.
На первом этапе исследования выбор предельных однократных доз ИОЛТ не был в достаточной мере обоснован: их значения достигали 25 Гр и даже 30 Гр при площади облучения больше 80 см². В результате после проведения ИОЛТ указанными дозами отмечалась высокая (до 35%) частота лучевых осложнений [1,6], тогда как общепринятой толерантной дозой в условиях применения классического курса лучевой терапии, считается величина, которая приводит к 5% частоте лучевых повреждений в течение 5-летнего периода наблюдения за больным.
Поэтому не случайно на V Международном симпозиуме по проблеме ИОЛТ в Лионе в 1994 г. в качестве максимальной дозы при ИОЛТ была рекомендована однократная доза 20 Гр. Однако при этом не были сделаны теоретические оценки допустимых значений предельных доз.
На основе нескольких известных математических моделей нами проведена сравнительная оценка допустимых однократных доз ИОЛТ и рассмотрены возможные способы сложения их от ИОЛТ и ДГТ. Исследования проведены для моделей ВДФ, ЛКМ, а также моделей, предложенных Strandqvist M., Liversage W.
В результате исследований установлено, что все четыре рассмотренные модели дают либо совпадающие, либо близкие значения предельно допустимой однократной дозы. По критерию ранних лучевых осложнений получены следующие значения предельных однократных доз при использовании указанных математических моделей: 18 Гр, 22 Гр, 18 Гр и 20 Гр соответственно.
По критерию поздних лучевых повреждений нормальных тканей результаты позволяют получить предельные значения по модели ВДФ - 13,3 Гр и по модели ЛКМ - 15 Гр. Поэтому все четыре модели могут быть применены для оценки допустимой однократной дозы при ИОЛТ по критерию ранних лучевых реакций. Для прогноза поздних лучевых осложнений и для планирования дозовых нагрузок при сочетании ИОЛТ с наружным облучением может быть использована модель ВДФ и ЛКМ. При этом следует иметь в виду, что наиболее щадящий режим облучения, как следует из сравнения полученных результатов, обеспечивает модель ВДФ. Вследствие этого планирование дозовых нагрузок при ИОЛТ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН осуществляется на основе математической модели ВДФ.
Для реального планирования комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в клинической практике нами для врачей–радиологов, онкологов, медицинских физиков издано пособие «Радиобиологические критерии планирования ИОЛТ и ДГТ у больных со злокачественными новообразованиями», утвержденное на секции по онкологии МЗ РФ[2].
Клинические исследования. Клиническая оценка биологического эффекта смешанного курса облучения проведена у 169 больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух, раком слизистой полости рта, немелкоклеточным раком легкого, саркомами мягких тканей за 5-летний период наблюдения. В исследуемых группах определяли показатели средних величин курсовых доз смешанного облучения у больных с указанными локализациями злокачественных новообразований, длительность перерыва между этапами облучения, средние величины показателя фактора ВДФ. Изучали общую и безрецидивную выживаемость больных за 5-летний период наблюдения и уровень лучевых повреждений нормальных тканей в основных и контрольных группах. Доказано, что комбинированное лечение с применением смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) достоверно снижает частоту местных рецидивов и повышает показатели безрецидивной выживаемости злокачественных новообразований за 5-летний период наблюдения по сравнению со 115 больными вышеуказанными локализациями в контрольных группах при стандартном комбинированном лечении с послеоперационным курсом ДГТ СОД 40-44 Гр. В условиях превышения дозы смешанного облучения по показателям фактора ВДФ свыше 100-120 условных ед. риск возникновения лучевых повреждений критических структур резко возрастал, что позволило рекомендовать для практического применения оптимальную величину курсовой дозы смешанного облучения 60-65 Гр по изоэффекту, показатели ВДВ - 100-120 условных ед.
Результаты исследования подтвердили, что комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ наиболее показано больным саркомами мягких тканей как вследствие частых местных рецидивов при данной локализации, так и вследствие того, что мишень для смешанного облучения имеет четкие границы в рамках широкого иссечения опухоли. При этом отчетливо проявилось преимущество применения ИОЛТ и ДГТ в сравнении с контрольной группой, в которой проводилось комбинированное лечение со стандартным курсом фотонной терапии, СОД 40-44 Гр. У больных саркомами мягких тканей отмечено достоверное увеличение показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости до 71,4% и 68,6%, что согласуется с данными ведущих онкологов и радиологов МНИОИ им. П.А. Герцена [4]. Клинический опыт проведения смешанного облучения у больных саркомами мягких тканей показал, что повторная процедура проведения ИОЛТ быстрыми электронами 6 МэВ в однократной дозе от 15-20 Гр при возникновении нового очага опухоли вне зоны прежнего облучения возможна и вполне удовлетворительно переносится больными даже в преклонном возрасте.
За последние годы комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ получило дальнейшее развитие и применение при злокачественных новообразованиях других локализаций, в частности, при раке тела и шейки матки, опухолях костей, раке молочной железы. Первичные исследования комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных с указанной патологией позволили определить однократную величину дозы 10-15 Гр при ИОЛТ на «ложе» удаленной опухоли и суммарную величину дозы ДГТ при смешанном облучении, частоту и степень лучевых реакций нормальных тканей.
Разработан способ комбинированного лечения местно-распространенных форм дифференцированного рака щитовидной железы и его рецидивов [3]. Целью исследования явилось повышение эффективности лечения нерадикально оперированного рака щитовидной железы и рецидивов опухоли. Решение задачи осуществляется за счет применения ИОЛТ однократной дозой 8 Гр с целью увеличения суммарной очаговой дозы на мишень – «ложе» удаленной первичной опухоли или рецидива рака щитовидной железы. Реализация способа осуществляется следующим образом: во время операции проводится однократное лучевое воздействие, направленное на микрофокусы оставшейся опухолевой ткани или для подавления её продолженного роста. Для предотвращения лимфогенной диссеминации в послеоперационном периоде проводится ДГТ в стандартном режиме фракционирования дозы на область мишени и зону регионарного лимфооттока.
Под наблюдением находились 32 больных раком щитовидной железы с остатками опухоли после выполненной ранее условно-радикальной операции или с рецидивом опухоли. По морфологическому строению рака щитовидной железы больные распределялись следующим образом: папиллярный рак - у 21 пациента (65,6%), фолликулярный рак - у 9 (28%) и медуллярный рак - в 2 (6,4%) случаях. Больным на операции проводили ИОЛТ быстрыми электронами средней энергией 6 МэВ на «ложе» удаленной опухоли однократной дозой 8 Гр, что составляет по изоэффекту 17,5 Гр стандартного курса облучения или 29 условных ед. фактора ВДФ. Облучение области удаленной опухоли щитовидной железы велось с одного-двух полей и выполнялось тубусом из сплава алюминия диаметром 5 см или овальным полем 5х7 см. Расчет поглощенной дозы проводился по 80% изодозе, которая располагалась на глубине 1,7 см от поверхности поля облучения. Длительность проведения процедуры ИОЛТ составляла от 8 до 10мин.
После заживления послеоперационной раны и снятия швов на область очага-мишени и зону регионарного метастазирования проводили ДГТ с одного поля облучения размерами 10-12ґ20-22 см в стандартном режиме фракционирования дозы: РОД – 2,0 Гр 5 раз в неделю. Общее число сеансов ДГТ для каждого больного определяли по формуле: N = 8,9 (3,4–Х-0,169) (1), где N – число сеансов послеоперационной ДГТ, Х – временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ при условии, что доза от смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) на область удаленной опухоли щитовидной железы или рецидива рака составляет за курс лечения 60 Гр по изоэффекту, или 100 условных ед. ВДФ. Формула (1) была получена на основе известной формулы [2].
По достижении СОД 20 Гр ДГТ экранировали свинцовыми блоками критические органы – гортань, трахею.
В области спинного мозга суммарная доза за курс лечения в предлагаемом способе не превышала суммарную дозу стандартного курса послеоперационного облучения больных раком щитовидной железы.
Таким образом, поглощенная курсовая доза смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) достигала в мишени (области удаленной остаточной или рецидивной опухоли щитовидной железы) 60 изоГр или 100 условных ед фактора ВДФ.
Проведенная клиническая апробация комбинированного лечения с ИОЛТ у 32 больных РЩЖ показала, что однократная доза 8 Гр ИОЛТ быстрыми электронами 6 МэВ вполне удовлетворительно переносится пациентами. Осложнения наблюдали лишь в 1 (3%) случае в виде отека со стороны слизистой гортани и трахеи с развитием субкомпенсированного стеноза гортани, который купировали медикаментозным путем в течение суток. В последующем всем больным для профилактики отека слизистой оболочки гортани или трахеи в ближайшем послеоперационном периоде назначали медикаментозную терапию, в результате чего подобных острых осложнений в дальнейшем не наблюдали ни в одном случае. Клиническая апробация разработанного способа комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных с наличием остаточной опухоли после нерадикально оперированного высокодифференцированного рака щитовидной железы или с рецидивами опухоли показала, что переносимость данного метода лечения вполне удовлетворительная. Местные лучевые реакции у больных после ИОЛТ были умеренными и купировались симптоматической терапией. Осложнений и лучевых повреждений в отдаленный период у больных не наблюдали. Все пациенты после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ прослежены за период наблюдения, медиана которого составила 7 лет.
Таким образом, в институте онкологии ТНЦ СО РАМН накоплен большой клинический опыт применения комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований различных локализаций, который обобщен в монографиях: «Интраоперационная лучевая терапия» 1999 г., «Опухоли полости носа и околоносовых пазух» 2002 г, «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований» 2006 г., а также в многочисленных журнальных публикациях. Однако многие вопросы, касающиеся применения нового метода комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований различных локализаций, требуют ещё своего решения. Существуют проблемы по выбору объёма тканей при проведении ИОЛТ и ДГТ в зависимости от стадии заболевания, морфологического строения опухоли, склонности к инвазии опухоли в окружающие нормальные ткани. Нет данных по оптимальному соотношению вклада изоэффективных доз от ИОЛТ и ДГТ в курсовую дозу, по использованию нетрадиционных режимов фракционирования дозы ДГТ на этапах комбинированного лечения и ответов на многие другие вопросы. Поэтому исследования по изучению эффективности нового метода комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в НИИ онкологии Томского научного центра будут продолжены.
Список литературы:
1. Бойко А.В., Черниченко А.В. Чиссов В.И. с соавт. Интраоперационная лучевая терапия: технологическое обеспечение, возможности, перспективы // Вестник рентгенологии и радиологии, 1996, № 2, стр. 45–48.
2. Лисин В.А., Мусабаева Л.И., Нечитайло М.Н. Радиобиологические критерии планирования интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма–терапии при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями // Пособие для врачей, Томск – 2004, 20с.
3. Способ комбинированного лечения местно-распространенных форм дифференцированного рака щитовидной железы и его рецидивов // Дубский С.В., Мусабаева Л.И., Чойнзонов Е.Л., Лисин В.А.// Патент РФ № 2271236 от 10марта 2006 г.
4. Чиссов В.И. Пути развития органосохраняющего лечения в онкологии // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск,2004.-Ч.1-С. 42-46.
5. Liversage W. E. A critical book at the ret. // Brit. J. Radiol., 1971, № 44, p. 91–100.
6. Kobayashi M., Araki K., Matsuura K., et al. Bone degeneration after IORT// JS IORT 98. Revista de Medicina. Ist Congress of the international society of intraoperative radiation therapy. Pamplona, Spain.- 1998.- P. 24.
