Материалы конгрессов и конференций

X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

НЕЙТРОННАЯ ТЕРАПИЯ КАК СПОСОБ ПРЕОДОЛЕНИЯ РАДИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ НОВООБРАЗОВАНИЙ. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
УРАЛЬСКОГО ЦЕНТРА НЕЙТРОННОЙ ТЕРАПИИ

А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Э.П. Магда, З.З. Мунасипов, Г.В. Мокичев, Е.Ю. Кандакова,
Т.М. Шарабура, А.С. Доможирова, Д.Н. Астафьев, А.И. Степанова
ПНИЛ «Радиационная онкология» ЮУНЦ РАМН,
Челябинский областной онкологический диспансер,
ВНИИТФ - Федеральный ядерный центр им. акад. Е.И. Забабахина

Ведение. Современные достижения в области клинической радиобиологии и радиационной онкологии, качественный скачок в развитии медицинской техники привели к значительному повышению качества и эффективности лучевой терапии. Дальнейшее развитие связано с использованием различных видов ионизирующих излучений, усовершенствованием режимов фракционирования, широким применением радиосенсибилизаторов, индивидуальным компьютеризированным планированием программ облучения пациента. Применение плотноионизурующего излучения является наиболее перспективным и оптимальным методом лечения больных с тяжелыми радиорезистентными формами, такими как распространенные опухоли головы и шеи, в том числе слюнных желез, саркомы мягких тканей, рецидивные и метастатические опухоли, некоторые формы опухолей головного мозга.

История вопроса и структура центра. Контингент больных с тяжелыми радиорезистентными формами злокачественных опухолей достигает 30%, что по Российской Федерации составляет 40-50 тыс. человек в год. На сегодняшний день использование нейтронной терапии получило поддержку в 28 специализированных центрах мира, из них 3 находятся в России (Обнинск, Томск, Челябинск-Снежинск).

В 1995 г. завершены пусконаладочные работы, и в течение 1996-97 гг. проведены исследования нейтронных полей и радиобиологические эксперименты. Последние проводились сотрудниками Уральского научно-практического центра радиационной медицины г. Челябинска. По результатам этих работ в 1997 г. получено разрешение Секции № 21 Учёного совета при МЗ РФ (лучевая терапия) на проведение клинических испытаний.

В ходе подготовки к созданию этого уникального центра проведены масштабные общестроительные работы по реконструкции и расширению производственных площадей НИО-5 ВНИИТФ: смонтирован единственный в стране нейтронный генератор НГ-12 (рис. 1), выделены помещения для медицинских нужд, выведен нейтронный пучок для медицинских целей, смонтированы лечебный стол и кресла для производства лечебных укладок онкологическим больным. Подготовлен для работы инженерный персонал, отработана система режимного пропуска больных и медицинских работников на закрытый объект Минатома РФ.

В 1996 г. строительные и монтажные работы, а также радиобиологические исследования, дозиметрический контроль на комплексе нейтронного генератора НГ-12И в НИО-5 ВНИИТВ-ФЯЦ РФ были полностью завершены. В 1996 г. была проведена серия радиобиологических экспериментов по определению относительной биологической эффективности (ОБЭ) нейтронов в процедурном боксе. Эти работы проводились совместно со специалистами Уральского научно-практического центра радиационной медицины, руководимого профессором, д.б.н. А.В. Аклеевым. ОБЭ определялось по отношению 50% летальной дозы (ЛД50) гамма-излучения Со60, используемого в радиологических установках областного онкологического диспансера, к ЛД50 нейтронного излучения, генерируемого установкой НГ-12И. В качестве биологического объекта использовались мыши, т.е. ОБЭ определялся на организменном уровне. На основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы: средняя энергия нейтронов в свободном пространстве равна 10,2 МэВ, на глубине 5 см тканеэквивалентного фантома – 7,8 МэВ. Расчеты, сделанные на основе спектральных измерений, дали величину поглощенной тканевой дозы для РИП, равной 105 см, – 3,3 сГр/мин.

Рис. 1. Компоновочная схема генератора НГ-12И

Рис. 1. Компоновочная схема генератора НГ-12И:
  1. мишень медицинского канала;
  2. мишень для физических измерений;
  3. мишень для модельных измерений;
  4. исследуемая модель;
  5. биологическая защита медицинского бокса;
  6. высоковольтное оборудование генератора;
  7. отклоняющий магнит;
  8. коллиматор физического канала.

Рис. 2. Схема конструкции биологической защиты и лечебного бокса.

Рис. 2. Схема конструкции биологической защиты и лечебного бокса.

Доля гамма-излучения в суммарной дозе - 4-8% для воздуха и 15-20% - для водных тканеэквивалентных фантомов на глубине 30 см. Распределение глубинных нейтронных доз близки для всех типов тканеэквивалентных фантомов (прямоугольного, сферического). Глубина половинного ослабления дозы равна 9,5 см. Изучение распределения доз по сечениям пучков показало, что неоднородность рабочей части пучков не превышает 20%, полутеней (ослабление на 50%) составляет 5-10% линейных размеров сечений, дозы вне прямого пучка ослабевают более чем в 100 раз. Коэффициент качества (ослабление нейтронного излучения) биологической защиты бокса для облучения больного составляет 500-1500 (рис. 2).

Уральский центр нейтронной терапии представляет собой реально работающее клиническое объединение, соответствующее современным требованиям, оснащённое уникальным оборудованием и действующее на конверсионной основе. Необходимо особо отметить, что это первый в России центр нейтронной терапии, открытый в практическом лечебном учреждении.

Методика лечения. В состав Уральского центра нейтронной терапии входят Челябинский областной онкологический диспансер (г. Челябинск) и Федеральный ядерный центр - ВНИИТФ им. акад. Е.И. Забабахина (г. Снежинск-Челябинск-70), находящиеся на расстоянии 95 км друг от друга. Курс сочетанной фотонно-нейтронной терапии начинается с этапа фотонного облучения в Челябинском областном онкологическом центре с использованием гамматерапевтических аппаратов «Рокус-М», «Агат-Р», медицинских линейных ускорителей электронов Рhilips SL-15 и SL-20. Нейтронная терапия присоединяется либо в конце I этапа расщепленного курса, либо после 10-14-дневного перерыва. В день госпитализации пациенты в сопровождении медицинского персонала санитарной машиной доставляются в ЦМСЧ-15 г. Снежинска, где они и находятся в течение периода лечения (5 дней). Непосредственно для сеанса нейтронной терапии больные доставляются на территорию Федерального ядерного центра. Этап нейтронного облучения проводится в Центре нейтронной терапии на базе Федерального Ядерного центра (г. Снежинск) в режиме мультифракционирования с РОД 0,3 Гр 2 раза в день до СОД 2,4 Гр (по относительной биологической эффективности соответствует 14,6 изоГр гамма-излучения). Вклад нейтронного облучения в суммарную дозу фотонно-нейтронной терапии составил, таким образом, 15–20%. После окончания курса нейтронного облучения продолжается фотонная терапия в Челябинском областном онкологическом центре. Источником нейтронов Е 10-12 МэВ является генератор НГ-12. Поток нейтронов, который равен 1,5х1012 нейтр/сек. получали при бомбардировке тритиевой мишени, формируя составным коллиматором (45 см железа + 15 см борированного полиэтилена + 5 см железа). Расстояние от источника до облучаемой поверхности составляет 105 см. В качестве опорного метода нейтронных измерений использовался метод нейтроноактивационных детекторов, а также дозиметры смешанного нейтронного и гамма-излучений ДКС–0.5М на основе малогабаритных ионизационных камер из полиэтилена и графита, методика твердотельных делительных конверторов и термолюминесцентные дозиметры (для гамма-излучения). Численные расчеты дозиметрических характеристик поля нейтронов генератора проводились методом Монте-Карло. Средняя энергия нейтронов в свободном пространстве равна 10,5 Мэв, доля гамма-излучения составляет 4-8%. Разработаны два лечебных места - в позиции пациента сидя и лежа.

При комплексной оценке возможных вариантов облучения опухолей на генераторе НГ-12И был разработан оригинальный набор из 16 коллиматоров, обеспечивающий реализацию практические всех возможных схем нейтронного компонента фотонно-нейтронного облучения опухолей.

До начала клинических работ нами был проведен комплекс радиобиологических исследований для определения ОБЭ пучка нейтронов генератора НГ-12И, который оказался равен 6. Эта величина позволяла надеяться на реализацию радиобиологических преимуществ нейтронной терапии в сочетании с высокой энергией (сопоставимой с энергией излучения СО60) нашего прибора.

Первые непосредственные результаты применения сочетанной фотонно–нейтронной терапии показали высокую эффективность метода по сравнению с возможностями конвенциальной лучевой терапии при лечении запущенных радиорезистентных опухолей. В1999-2003 гг. пропускная способность центра составляла не более 50 пациентов в год, что было обусловлено низкой производительностью участка по изготовлению мишеней, а также недостаточно высоким потоком нейтронов. Потребность же в таком виде лечения значительно выше. В 2001 г перед учеными центра была поставлена задача увеличить мощность генератора быстрых нейтронов, что позволило бы повысить мощность дозы, сократить время процедуры, а также значительно продлить срок службы тритиевых мишеней. Был подготовлен проект реконструкции здания.

С мая 2003 г. центр находился на реконструкции. Модернизированный комплекс введен в эксплуатацию в июле 2005 г. Производительность его в 5–6 раз выше, чем до реконструкции. Новая мощная ионно-оптическая система дает возможность получить на выходе ускорительной трубки пучок ионов дейтерия током до 30 мА с энергией 250 КЭВ (до реконструкции система давала на выходе ускорительной трубки напряжение 200 КВ и пучок ионов дейтерия силой тока 10 мА). Модернизация позволила увеличить мощность потока нейтронов в 3.5 раза, уменьшить время сеанса облучения до 15-20 мин. и повысить пропускную способность комплекса до 400-500 пациентов в год.

Результаты. К настоящему моменту в нашей клинике накоплен опыт лечения 301 больного. В 1999-2003 гг. в исследование были включены преимущественно пациенты с новообразованиями головы и шеи, в том числе ротоглотки, носоглотки, дна полости рта, языка, слюнных желез (рис. 3).

Рис.3. Распределение больных в зависимости от локализации.

Рис.3. Распределение больных в зависимости от локализации.

При оценке клинических результатов оказалось, что у 62,4% больных достигнута полная резорбция опухоли, резорбция более 50% опухоли достигнута у 20,9% больных, резорбция менее 50% - у 10,1% больных, у 4% больных эффект отсутствовал. В контрольной группе эти показатели составили соответственно 51%, 14,8%, 7,8% и 15%. В результате сочетанного лучевого лечения у 73,3% больных достигнута полная ремиссия, у 6,4% больных выявлены ранние рецидивы, у 10,8% – не излеченность процесса.

Рис. 4. Непосредственные результаты фотонно-нейтронной терапии.

Рис. 4. Непосредственные результаты фотонно-нейтронной терапии.

В 20,4% случаев оценить эффект от лучевой терапии не удалось из-за неявки пациентов на контрольный осмотр (прежде всего - это жители области). Все больные с неудовлетворительными результатами лечения имели местно-распространенный опухолевый процесс (III и IV стадии). Сроки наблюдения за пациентами варьировали от 2 мес. до 3,5 лет. Результаты лечения аналогичных пациентов по традиционным методикам оказались в 1,5 раза хуже.

К настоящему времени проведена оценка лучевых реакций и лучевых осложнений после лечения, разработаны методы медикаментозного их купирования.

За 6 мес., прошедшие после реконструкции, мы пролечили 149 пациентов. За это время изменилась и структура больных, направляемых в центр нейтронной терапии. Набрана группа пациентов, которые ранее не входили в исследование: это больные с опухолями верхней трети пищевода, раком молочной железы, большая группа больных с саркомами и метастазами в ребра.

Для купирования лучевых реакций всем пациентам курс нейтронной терапии проводится на фоне лазеротерапии

Рис. 5. Распределение больных в зависимости от локализации.

Рис. 5. Распределение больных в зависимости от локализации.

Оценив очевидный положительный момент в присоединении нейтронного этапа у нейроонкологических больных и больных с опухолями головы и шеи, мы планируем экстраполировать данную методику в комбинированные схемы лечения пациентов со злокачественными новообразованиями предстательной железы, молочной железы, опухолями наружных половых органов, солитарными метастазами в печень, рецидивами рака прямой кишки.

Список литературы:

1. Быстрые нейтроны в онкологии / Под ред. проф. Л.И. Мусабаевой. -Томск: Изд-во НТЛ, 2000.- 188с.

2. Важенин А.В. Радиационная онкология, организация, тактика, пути развития. – Москва Издательство РАМН.-2003 г.-236 с.

3. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Втюрин Б.М. и др. Быстрые нейтроны реактора в сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком органов полости

рта и ротоглотки // Российский онкологический, журнал 2000.-N6.- С. 4-7.

4. Магда Э.П., Литвин В.И., Кандиев Я.З., Кирюшкин С.В., Мокичев Г.В., Подъезжих А.Л., Просоленко И.В., Рябов В.А., Семков А.Л., Важенин А.В. Дозиметрические характеристики пучка излучения установки НГ-12 //Применение нейтронов в онкологии. Томск, 1998. – 72 с.

5. Мардынский Ю.С., В.Г. Андреев. Новые подходы к лучевой терапии рака гортани // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» 8-10 декабря 1998 года, Москва.

6. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А. Нейтроны в дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований // Вопросы онкологии.-1993.- Т.39, N4-6.- С. 153-161.

7. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Сысоев А.С. и др. Быстрые нейтроны реактора в лечении злокачественных новообразований // Вопросы онкологии.-1997.- Т.43, N5.- С. 515-518.

8. Мардынский Ю.С., Сысоев А.С., Гулидов И.А и др. Проблема использования реакторных нейтронов в комплексном лечении больных раком молочной железы // Вестник РАМН.-1996.- N5.- С. 24-26.

9. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Втюрин Б.И. Использование быстрых нейтронов реактора в сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком органов полости рта и ротоглотки. - Ростов-на-Дону, 1999. - С.102-104.

10. Мусабаева Л.И., Лисин В.А. Режим фракционирования дозы при лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ злокачественных опухолей различных локализаций // Применение нейтронов в онкологии. Томск, 1998. – 72с.

11. Мухамедов М.Р., Кицманюк З.Д., Чижевская С.Ю. Комбинированное лечение местно-распространенного рака гортани с применением предоперационной фотонно-нейтронной терапии // Применение нейтронов в онкологии. Томск, 1998. – 72с.

12. Новиков В.А., Мусабаева Л.И., Кицманюк З.Д., Чойнзонов Е.Л. Комбинированное лечение злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух с предоперационной нейтронной терапией // Применение нейтронов в онкологии. Томск, 1998. – 72с.

13. Новиков В.А., Кицманюк З.Д., Чойнзонов Е.Л. Дистанционная нейтронная терапия при комбинированном лечении местно-распространенных опухолей полости носа и околоносовых пазух // Применение нейтронов в онкологии. Томск, 1998. – 72с.