Материалы конгрессов и конференций

X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ОПУХОЛЕВОЕ ПОРАЖЕНИЕ КОСТНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В.В. Родионов
Ульяновский областной клинический онкологический диспансер,
Кафедра лучевой диагностики и онкологии
Ульяновского государственного университета

При различных злокачественных опухолях наличие отдельных опухолевых клеток в костном мозге приобретает большое значение, т.к. субклинические микрометастазы являются индикатором диссеминации опухолевого процесса и предшественниками отдаленных метастазов. Скрининг микрометастазов в костном мозге способствует точному стадированию опухолевого процесса, влияет на выбор адъювантной терапии.

Данные 20 исследований, включающих в себя 2494 больных раком молочной железы (РМЖ), свидетельствуют о том, что частота выявления микрометастазов в костный мозг колеблется от 2% до 48% и в среднем составляет 35% [10]. Это связано с тем, что как эпителиальный мембранный антиген (ЕМА), так и опухоль-ассоциированный гликопротеин-12 (TAG-12) были выделены не только из эпителиальных клеток, но также из плазмоцитов и клеток-предшественников эритропоэза [24]. При первом рецидиве метастазы в костный мозг с помощью стандартных диагностических процедур диагностируются у 23% пациентов, причем этот показатель увеличивается до 80% после аутопсии больных метастатическим РМЖ [14].

Использование стандартного гистологического исследования позволяет диагностировать отдельные опухолевые клетки в костном мозге менее чем у 4% больных [10]. Среди первых исследователей W.H. Redding (1983) использовал антитела против ЕМА и выявил клетки РМЖ в костном мозге на момент выполнения хирургического вмешательства у 28% больных при отсутствии очевидных отдаленных метастазов [23]. Частота микрометастазов, выявленных иммуноцитохимическим методом, возрастает при IV клинической стадии [1]. В работе М. Osborne (1994) микрометастазы в костный мозг обнаруживались у 38% пациенток с IV стадией РМЖ при наличии метастазов в кости, у 20% больных с некостными отдаленными метастазами и у 10% больных с первично операбельным раком молочной железы [20]. В одной из своих работ S. Braun и соавторы показали, что из 33 больных РМЖ с висцеральными метастазами, опухолевые клетки в костном мозге были выявлены у 13 пациенток. В то же время микрометастазы в костный мозг были диагностированы у 18 из 19 больных с метастазами в кости и у 48 из 55 пациенток с одновременным метастатическим поражением скелета и висцеральных органов [2].

Представляется важным вопрос корреляции между выявлением опухолевых клеток в костном мозге и основными факторами риска, такими как размер опухоли и поражение регионарных лимфоузлов. I.J. Diel и соавторы (1996) обнаружили существенную связь между метастатическим поражением костного мозга и размером опухоли (p<0.001), состоянием регионарных лимфоузлов (р=0,001), степенью злокачественности (р=0.002) и постменопаузальным статусом больных (р=0,01) [9]. Группа исследователей London Ludwig Cancer Institute описала, что наличие ЕМА-позитивных клеток в костном мозге было тесно связано с поражением регионарных лимфоузлов, перитуморальной сосудистой инвазией и размерами первичного опухолевого очага [2]. S. Braun и соавторы (2000) указали на существенную корреляцию между обнаружением микрометастазов в костном мозге и воспалительной формой РМЖ, размером опухолевого очага, обширным поражением регионарных л/узлов (?10) (для каждого фактора р<0,0001) и степенью злокачественности (р=0.0044) [4]. Как показала работа W.Wiedswang (2003), частота выявления микрометастазов в регионарных лимфоузлах оказалась небольшой, кроме того, отсутствовала корреляция с поражением микрометастазами костного мозга. Авторы делают вывод о том, что микрометастазы в костный мозг являются независимым прогностическим фактором для выделения больных с агрессивным течением заболевания, нуждающихся в проведении адъювантной терапии [26].

Особый интерес представляют исследования по изучению прогностического влияния оккультных метастазов в костный мозг на показатели общей и безрецидивной выживаемости. Ряд ученых считают, что такая связь существует [3, 9, 11, 15, 18], другие придерживаются диаметрально противоположной точки зрения [8, 19, 23, 24, 25]. Используя поликлональные ЕМА-антитела, J.L. Mansi и соавторы (1987) отметили существенное сокращение продолжительности безрецидивного периода у больных с микрометастазами в костный мозг в течение 28-месячного периода наблюдения. При медиане времени наблюдения 76 (34-108) мес. многофакторный статистический анализ показал, что у больных с микрометастазами в костный мозг увеличивается вероятность развития костных (р<0.01) и других отдаленных метастазов (р<0.001), а также сокращается общая выживаемость (p<0.005) [16]. Многофакторные анализы с использованием 6-летнего и более чем 12-летнего сроков клинического наблюдения показали, что наличие ЕМА-позитивных клеток в костном мозге является независимым основополагающим прогностическим фактором наравне с размером опухоли, степенью злокачественности и состоянием регионарных лимфоузлов [17, 18].

В одном из исследований, основанном на изучении судьбы 727 больных первичным РМЖ в течение 36 (3-108) мес., было показано, что наличие TAG-12-позитивных клеток коррелирует с неблагоприятным прогнозом (р<0.001) [9]. Наличие TAG-12 позитивных клеток в костном мозге было представлено в качестве независимого прогностического фактора как для общей, так и для безрецидивной выживаемости. Причем этот показатель имел большее прогностическое значение, чем состояние подмышечных лимфоузлов, размер опухоли и степень злокачественности.

Противоречивые литературные данные поставили вопрос о клинической ценности скринингового исследования костного мозга. Мета-анализ результатов лечения и наблюдения за 2,494 пациентами из 20 исследований не выявил убедительных доказательств независимой прогностической роли метастатического поражения костного мозга в отношении показателей общей и безрецидивной выживаемости [6]. Этот мета-анализ базировался на различных, существенно отличающихся друг от друга методах диагностики опухолевых клеток в костном мозге. Обнаружение микрометастазов в костном мозге, а соответственно и прогностическая значимость данного фактора во многом зависят от множества технических причин, таких как выбор антител, лабораторного оборудования, кроме того, имеет значение число исследуемых клеток, так же как и количество пациентов, включенных в исследование. В настоящее время наиболее часто используются антитела против мембранозных муцинов [6] или моноспецифичные антитела, направленные против белковых цитокератинов, которые обладают меньшей чувствительностью, чем панель специфических антител [3, 21]. N. Harbeck и соавторы (1994) диагностировали отдельные опухолевые клетки в костном мозге у 38% пациентов (n=100), используя панель из моноклональных антител к ЕМА, TAG-12 и цитокератинам [11]. По истечении 34-месячного (7-64 мес.) срока наблюдения многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса подтвердил, что метастатическое поражение костного мозга было значимым прогностическим фактором для общей и безрецидивной выживаемости. Используя панель моноклональных антител к поверхностным антигенам и цитокератинам, R.J. Cote и соавторы (1988) отметили, что обнаружение микрометастазов в костном мозге является важным фактором риска [7]. Согласно полученным данным, обнаружение опухолевых клеток в костном мозге было единственным независимым предсказывающим фактором раннего рецидива (р<0,003). Однако данное исследование слишком малочисленно по числу включенных пациентов (n=49).

В одном из последних проспективных исследований S. Braun (2000) изучил костный мозг у 552 первичных больных РМЖ с I-III стадиями заболевания, используя для этого антитела к цитокератинам [4]. Метастазы в костный мозг были диагностированы у 199 больных (36%). Как показали результаты исследования, наличие опухолевых клеток в костном мозге после 4 лет наблюдения было ассоциировано с высоким риском развития отдаленных метастазов и увеличением смертности от прогрессирования заболевания (р<0,001), но не с риском развития местного рецидива (р=0,77). Одновременно многофакторный регрессионный анализ показал, что наличие оккультных метастатических клеток в костном мозге является прогностическим фактором неблагоприятного прогноза независимо от состояния регионарных лимфоузлов. Поражение костного мозга встречалось так же часто при метастазах в регионарные лимфоузлы, как и без таковых (р=0,13).

В исследования Pantel K. (1993) было показано, что цитокератин-позитивные опухолевые клетки редко пролиферируют [21]. Проводимые после оперативного вмешательства курсы химиотерапии не всегда уничтожают дремлющие непролиферирующие опухолевые клетки, что может объяснить рецидив заболевания даже после высокодозной химиотерапии. Пациенты (n=59) с высоким риском рецидива (метастазы в более чем 3 лимфоузлах, опухолевая инвазия лимфатических сосудов), которые получали таксаны или антрациклинсодержащие схемы, наблюдались до и после лечения [95]. Из 59 больных у 29 (49,2%) и у 26 (44,1%) обнаружились цитокератин-позитивные опухолевые клетки в костном мозге до и после химиотерапии соответственно. После химиотерапии менее чем у половины пациентов (14 из 29; 48,3%) с наличием цитокератин-позитивных опухолевых клеток костный мозг стал цитокератин-негативным, тогда как у 11 (36,7%) из 30 исходно цитокератин-негативных больных стали определяться опухолевые клетки. В двух пилотных исследованиях, посвященных высокодозной химиотерапии больных РМЖ с пересадкой стволовых клеток, в костном мозге после завершения лечения были обнаружены опухолевые клетки у 15 (83%) и 3 (30%) пациентов соответственно, у большинства из которых был зарегистрирован полный клинический ответ [12, 13]. Эти данные еще раз показали отсутствие тождества между клиническим эффектом и риском рецидива, который зависит от наличия в организме субклинических микрометастазов.

Проблема опухолевого поражения костного мозга далека от разрешения. Являются ли микрометастазы в костный мозг основанием для проведения только консервативной противоопухолевой терапии или в данной клинической ситуации возможно выполнение радикальной мастэктомии? Чем микрометастазы в костный мозг отличаются от макрометастазов? Учитывая прогностическую ценность обнаружения микрометастазов, есть ли смысл включить исследование костного мозга в рутинную практику? Имеются ли особенности проведения лекарственной терапии (химиотерапия, таргетная терапия) у больных с опухолевым поражением костного мозга? На эти и другие вопросы предстоит получить ответы в ближайшее время.

Список литературы:

1. Рак молочной железы. Микрометастазы в костный мозг / О.В. Крохина [и др.] // Вестн. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России – 2002. – №3. – С.15-20.

2. Berger U. The relationship between micrometastases in the bone marrow, histopathologic features of the primary tumor in breast cancer and prognosis / U. Berger, R. Bettelheim, J.L. Mansi // Am. J. Clin. Pathol. – 1988. – Vol. 90. – P. 1-6.

3. Braun S. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status / S. Braun, M. Muller, F. Hepp // J. Natl. Cancer Inst. – 1998. – Vol. 90. – P. 1099-1100.

4. Braun S. Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, II or III breast cancer / S. Braun, K. Pantel, P. Muller et al. // N Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 34, № 2. – P. 525-533.

5. Braun S. Lack of effect of adjuvant chemotherapy on the elimination of single dormant tumor cells in bone marrow of high-risk breast cancer patients / S. Braun, C.R.M. Kentenich, W. Janni // J. Clin. Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 80-86.

6. Brugger W. Expression of MUC-1 epitopes on normal bone marrow: implications for the detection of micrometastatic tumor cells / W. Brugger, H.J. Buhring, F. Grunebach // J. Clin. Oncol. – 1999. – Vol. 17. – P. 1535-1544.

7. Cote R.J. Monoclonal antibodies detect occult breast carcinoma metastases in the bone marrow of patients with early stage disease / R.J. Cote, P.P. Rosen, T.B. Hakes // Am. J. Surg. Pathol. – 1988. – Vol. 12. – P. 333-340.

8. Courtemanche D.J. Monoclonal antibody LICR-LON-M8 does not predict the outcome of operable breast cancer / D.I. Courtemanche, A.J. Worth, R.W. Coupland // Can. J. Surg. – 1991. – Vol. 34. – P. 21-26.

9. Diel I.J. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status / I.J. Diel, M. Kaufmann, S.D. Costa // J. Natl. Cancer Inst. – 1996. – Vol. 88. – P. 1652-1664.

10. Funke I. Meta-Analyses of Studies on Bone Marrow Micrometastases: An Independent Prognostic Impact Remains to Be Substantiated / I. Funke, W. Schraut // J. Clin. Oncol. – 1998. – Vol. 16. – P.557-566.

11. Harbeck N. Tumor cell detection in the bone marrow of breast cancer patients at primary therapy: results of a 3-year median follow-up / N. Harbeck, M. Untch, L. Pache // Br. J. Cancer. – 1994. – Vol. 69. – P. 566-571

12. Hempel D. Adoptive immunotherapy with monoclonal antibody 17-1A to reduce minimal residual disease in breast cancer patients after high-dose chemotherapy / D. Hempel, P. Muller, D. Oruzio // Blood 1997. – Vol. 90 (Suppl 1). – P. 4454 (abstr.).

13. Hohaus S. Persistence of isolated tumor cells in patients with breast cancer after sequential high-dose therapy with peripheral blood stem cell transplantation / S. Hohaus, L. Funk, M. Brehm // Blood. – 1996. – Vol. 88 (Suppl 10). – P. 501 (abstr.).

14. Kamby K. The presence of tumor cells in bone marrow at the time of first recurrence of breast cancer / K. Kamby, B. Guldhammer, I. Vejborg // Cancer. – 1987. – Vol. 60. – P.1306-1312.

15. Landys K. Prognostic value of bone marrow biopsy in operable breast cancer patients at the time of initial diagnosis: results of a 20-year median follow-up / K. Landys, S. Persson, J. Kovarik // Breast Cancer Res. Treat. – 1998. – Vol. 49. – P. 27-33.

16. Mansi J.L. Micrometastases in bone marrow in patients with primary breast cancer: evaluation as an early predictor of bone metastases / J.L. Mansi, U. Berger, D. Easton // Br. Med. J. – 1987. – Vol. 295. – P. 1093-1096.

17. Mansi J.L. Bone marrow micrometastases in primary breast cancer: prognostic significance after 6 years' follow-up / J.L. Mansi, D. Easton, U. Berger // Eur. J. Cancer. – 1991. – Vol. 27. – P. 1552-1555.

18. Mansi J.L. Outcome of primary-breast-cancer patients with micrometastases: a long-term follow-up / J.L. Mansi, H. Gogas, J.M. Bliss // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 197-202.

19. Mathieu M.C. Immunohistochemical staining of bone marrow biopsies for detection of occult metastasis in breast cancer / M.C. Mathieu, S. Friedman, J. Bosq // Breast Cancer Res. Treat. – 1990. – Vol.15. – P. 21-26.

20. Osborne M. Detection and management of bone marrow micrometastases in breast cancer / M. Osborne, P. Rosen // Oncology. – 1994. – Vol. 8. – P. 25-36.

21. Pantel K. Methodological analysis of immunocytochemical screening for disseminated epithelial tumor cells in bone marrow / K. Pantel, G. Schlimok, M. Angstwurm // J. Hematother. – 1994. – Vol. 3. – P.165-173.

22. Porro G. Monoclonal antibody detection of carcinoma cells in bone marrow biopsy specimens from breast cancer patients / G. Porro, S. Menard, E. Tagliabue // Cancer. – 1988. – Vol. 61. – P. 2407-2411.

23. Redding W.H. Detection of micrometastases in patients with primary breast cancer / W. H. Redding, R. C. Coombes, P. Monaghan // Lancet. – 1983. – Vol. 2. – P. 271-274

24. Salvadori B. Use of monoclonal antibody MBr1 to detect micrometastases in bone marrow specimens of breast cancer patients /B. Salvadori, P. Squicciarini, D. Rovini // Eur. J. Cancer. – 1990. – Vol. 26. – P.865-867.

25. Schwartz G.F. Induction chemotherapy followed by breast conservation for locally advanced carcinoma of the breast / G.F. Schwartz, C.A. Birchansky, L.T. Komarnicky // Cancer. – 1994. – Vol. 73, № 2. – P. 362-369.

26. Wiedswang G. Detection of isolated tumor cells in bone marrow is an independent prognostic factor in breast cancer / G. Wiedswang, E. Borgen, R. Karesen // J. Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 15. – P. 3469-3478.