С.В. Канаев, В.Ф. Семиглазов, Е.И. Тюряева
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
В крупных рандомизированных исследованиях (7, 8, 18, 11, 16, 17, 22) было отчетливо показано, что у пациенток, страдающих раком молочной железы I-II стадии, послеоперационное радиационное воздействие достоверно сокращает число местных рецидивов после органосохраняющих операций. Однако эта группа не является однородной: в значительных пределах колеблется размер первичной опухоли, могут присутствовать или отсутствовать рецепторы к эстрогенам и прогестерону, внутрипротоковый компонент (EIC – Extensive Intraductal Component), различаться степень злокачественности. В частности, у больных с размером опухоли <1 см (рТ1N0M0) 20-летняя выживаемость достигает 90%, и риск развития рецидива составляет лишь 10% в течение 10 лет и 12% за 20 лет (2, 12, 19, 20). В подобной ситуации возникает вопрос: действительно ли этим женщинам показано облучение после органосохраняющего хирургического вмешательства, и не будет ли оно в данном случае примером так называемой сверхтерапии или гиперлечения (3, 6). Кроме того, при таком высоком уровне выживаемости теоретически можно ожидать отсроченного канцерогенного эффекта радиации - возникновения опухоли в контралатеральной молочной железе и вторичных опухолей других локализаций (4, 9). Нельзя не считаться и с сообщениями относительно увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний из-за неблагоприятного влияния ионизирующего излучения на миокард, особенно при левосторонней локализации рака молочной железы (4, 12). Необходимо принимать во внимание и то, что пациентки, страдающие раком молочной железы со степенью распространенности, соответствующей рT1N0M0 и размером опухоли от 1 до 2 см, имеют приблизительно 25% риск развития рецидива в течение 10 лет (2, 19), а при рT2N0M0 – 30-35% (2, 18).
Учитывая все вышеизложенное, нам представлялось целесообразным оценить эффективность послеоперационного облучения у больных раком молочной железы (рT1-2N0M0) с размером опухоли до 2,5 см.
В исследовании приняли участие 317 женщин репродуктивного (Ј55 лет) и постменопаузального возраста (>55 лет). Хирургическое лечение выполнялось в объеме широкой секторальной резекции (77 больных) или сегментарной резекции, дополненной в большинстве случаев (240 из 317 человек) аксилярной лимфодиссекцией. Адъювантная лучевая терапия проводилась на гамматерапевтическом аппарате «РОКУС», разовая очаговая доза (РОД) – 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) на молочную железу – 50-60 Гр, зоны регионарного метастазирования – 40-50 Гр. У 80 пациенток осуществлено радиационное воздействие только на молочную железу, у 69 больных - как на молочную железу, так и на зоны регионарного метастазирования. 5-летняя безрецидивная выживаемость (с учетом возникновения рецидива в другом квадранте молочной железы) оказалась статистически значимо (р<0,05) выше у больных, подвергнутых облучению (97,8±1,6% против 91,0±4,1%), что согласуется с результатами многочисленных рандомизированных исследований (7, 8, 11, 16, 17, 22).
У женщин репродуктивного возраста частота рецидивов в молочной железе достоверно (р<0,05) снижалась под влиянием послеоперационного радиационного воздействия с 8,6% до 2,1%. В постменопаузальной группе отмечалась лишь тенденция к уменьшению частоты местных рецидивов. Тем не менее, необходимо отметить, что среди пациенток, подвергнутых облучению, не было рецидивов в другом квадранте молочной железы и регионарных лимфоузлах, в то время как у тех, кто не получил лучевую терапию, они наблюдались в 5,1% и 3,1% случаев соответственно, что вполне согласуется с мнением о том, что радиационное воздействие более эффективно в молодом возрасте (5).
Как оказалось, при размере первичной опухоли <1 см адъювантное лучевое лечение не уменьшает количества местно-регионарных рецидивов. В то же время при диаметре первичной опухоли от 1 см до 2,5 см радиотерапия способствует достоверному (р<0,05) снижению частоты рецидивов в молочной железе (с 6,8% до 0,9%) и регионарных лимфатических узлах (с 2,6% до 0,9%), что приводит к увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости (с 85,4±5,6% до 97,8±1,5%; р<0,05). Аналогичные данные были получены и другими авторами.
Из 317 пациенток у 215 не найдено EIC-компонента, у 84 он был выраженным, у 18 – преобладающим. При корреляционном анализе по Kendall Tau оказалось, что наличие EIC-компонента достоверно (р=0,0007) коррелирует с риском возникновения рецидива в сохраненной молочной железе. В группе, где EIC-компонент отсутствовал (99 больных подверглись облучению, 116 – нет), адъювантное радиационное воздействие существенно (р<0,05) сокращало частоту рецидивов в молочной железе и местно-регионарных зонах. Это обусловило повышение 5-летней безрецидивной выживаемости с 75,8±8% до 97,6±1,7% (р<0,01). Следовательно, послеоперационное лучевое лечение при раке молочной железы Т1-2N0M0 при отсутствии EIC-компонента является эффективным. В случае выраженного или преобладающего EIC-компонента применение облучения после органосохраняющего хирургического вмешательства не влияет на частоту рецидивов. Возможно, отсутствие эффекта радиотерапии в рассматриваемой группе связано с тем, что в нашем исследовании не предусматривалось дополнительного радиационного воздействия на ложе опухоли, как это рекомендуется другими авторами (13, 21).
По литературным данным (10, 15) одним из факторов, определяющих результаты лечения рака молочной железы, служит степень злокачественности опухоли. Среди наших пациенток у 107 (51 назначалось облучение, 56 – нет) диагностирована I степень злокачественности, у 198 (у 96 проведена радиотерапия, 102 – нет) – II степень, у 16 – III степень. Ни при I, ни при II степени злокачественности нам не удалось найти различий в частоте рецидивирования между больными, подвергнутыми радиационному воздействию, и не получавшими его.
Регрессионный анализ по Коксу, выполненный для оценки роли различных факторов (размер опухоли, степень злокачественности, наличие или отсутствие EIC-компонента, инвазия жировой клетчатки, возраст, химиотерапия, гормонотерапия, облучение), которые мы изучали во всей группе (317 женщин), показал, что фактически на эффективность лечения влияют только два из них – адъювантное радиационное воздействие (р=0,0029) и размер опухоли (р=0,0212). Аналогичный анализ, проведенный в группе пациенток с размером первичной опухоли <1 см, не смог обнаружить значимого воздействия какого-либо из исследуемых нами факторов на отдаленные результаты. В то же время, в группе больных с диаметром первичной опухоли от 1 см до 2,5 см с помощью регрессионного анализа по Коксу удалось установить, что лучевая терапия (р=0,0130) и размер опухоли (р=0,0334) действительно представляют собой реальные прогностические показатели, оказывающие отчетливое влияние на эффективность лечения.
Для выяснения роли облучения в лечении больных раком молочной железы рТ1-2N0M0 мы сопоставили отдаленные результаты в группе пациенток, получивших радиационное воздействие на молочную железу и зоны регионарного метастазирования (69 женщин) и только на молочную железу (80 больных). Оказалось, что адъювантная радиотерапия на молочную железу и зоны регионарного метастазирования не способствует изменению ни безметастатической и безрецидивной (местно-регионарные рецидивы), ни общей выживаемости сравнению с пациентками, у которых подвергалась облучению лишь молочная железа.
Критически оценивая результаты проделанной нами работы, а также учитывая данные многочисленных рандомизированных исследований (7, 8, 11, 16, 17, 22) по изучению роли послеоперационного радиационного воздействия у больных раком молочной железы I-II стадии и принимая во внимание достаточно популярную точку зрения о необходимости разделения пациенток, страдающих локализованным раком молочной железы без местно-регионарных или отдаленных метастазов, на группы риска (1, 14), мы полагаем, что назначение адъювантного лучевого лечения при размере первичной опухоли ≤1 см в диаметре, I степени злокачественности и наличии рецепторов к эстрогенам и прогестерону нецелесообразно. В то же время при диаметре от 1 см до 2,5 см применение облучения после органосохраняющей хирургической операции вполне обосновано.
Список литературы:
1. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Пожарисский К.М. и др. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы. Методические указания Минздрава России. Санкт-Петербург, 2001, с.13.
2. Allen S., Lichter M. D. Breast Cancer In: Textbook of Radiation Oncology. Eds. S.A Leibel., T.L. Phillips: - Philadelphia: W.B. Saunders company, 1998, p.1024-1038.
3. Bergh J. Time for integration of predictive factors for selection of breast cancer patients who need postoperative radiation therapy? J. Natl. Cancer Inst., 1997, v.89, p.605-607.
4. Boice J.D., Harvey E.B., Blettner M. et al. Cancer in the contralateral breast after radiotherapy for breast cancer. New. Engl. J. Med., 1992, v.326, p.781-785.
5. Buchholz T.A., Strom E.A., McNeese M.D. The Breast. In: Radiazion Oncology 8 th. ed. Ed. by J.D. Cox and K.K. Ang, St. Louis, Mosby, 2002, p.333-385.
6. Cady B., Stone M.D., Wayne J. New therapeutic possibilities in primary invasive breast cancer. Ann. Surgery, 1993, v.218, p.338-349.
7. Clark R.M., McCulloch P.B., Levine M.N. et al. Randomized clinical trial to assess the effectiveness of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1992, v.84, p.683-694.
8. Clark R.M., Whelan T., Levine M. et al. Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer: an update. Ontario Clinical Oncology Group. J. Natl. Cancer Inst., 1996, v.88, p.1659-1664.
9. Cuzick J., Stewart H., Rutqvist L. et al. Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy. J. Clin. Oncol., 1994, v.12, p.447-453.
10. Elston C.W., Ellis I.D. eds. Systemic pathology: The Breast. Edinburg, Churchill Livingstone, 1998.
11. Fisher B, Andersen S., Redmond C.K. et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med., 1995, v.333, p.1456-1461.
12. Fisher B., Osborne C. K., Holland E.F. et. al. Neoplasm of the Breast. Cancer Medicine, Eds. J. F. Holland, R.C. Bast, D. L. Morton et. al., 4th ed. Baltimore, Waverly Company, 1997, p.2364-2401.
13. Gage I., Schnitt S.J., Nixon A.J. et al. Pathologic margin involvement and the risk of recurrence in patients treated with breast-conserving therapy. Cancer, 1996, v.78, p.1921-1927.
14. Goldhirsch A. et al. Meeting highlights: updated International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer. J. Clin. Oncol., 2003, v.21, p.1-9.
15. Kulka J., Davies D. The pathology of breast cancer. In: Oxford Textbook of Oncology. 2 nd ed. Ed. by R.L. Souhami et al., N.Y., Oxford University Press, 2002, p.1697-1706.
16. Liljegren G., Holmberg L., Bergh J. et al. 10-year results after sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I breast cancer: a randomized trial. J. Clin. Oncol, 1999, v.17, p.2326-2333.
17. Renton S.C., Gazet J.C., Ford H.T. et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur. J. Surg. Oncol., 1996, v.22, p.17-22.
18. Rosen P. Prognosis in T2N0M0 stage I breast carcinoma: A 20-year follow-up study. J. Clin. Oncol., 1991, v.9, p.1650-1656.
19. Rosen P., Groshen S., Saigo P. et al. A long-term follow-up study of survival in stage I (T1-2N0M0) and stage II (T2N0M0) breast carcinoma. lbid, 1989, v.7, p.355-366.
20. Rosen P., Groshen S., Saigo P. et al. Pathologic prognostic factors in stage I (T1N0M0) and stage II (T1N1M0) breast carcinoma: A study of 644 patients, with median follow-up of 18 years. lbid, 1989, v.7, p.1239-1251.
21. Smitt M.C., Nowels K. W., Zdeblick M.J. et al. The importance of the lumpectomy surgical margin status in long-term results of breast conservation. Cancer, 1995,v.76, p.259-265.
22. Veronesi U., Marubini E., Mariani L., et al. Radiotherapy after breast-conserving surgery in small breast carcinoma: long-term results of a randomized trial. Ann. Oncol, 2001, v.12, p.997-1003.
