М.Н. Преображенская
ГУ НИИ по изысканию новых антибиотиков им.Г.Ф.Гаузе РАМН, Москва
Важнейший современный подход при создании новых противоопухолевых лекарств основан на идентификации молекулярных мишеней, специфических для раковой клетки, и направленном поиске ингибиторов этих мишеней, что должно обеспечить более эффективную селективную (менее токсичную) терапию опухолей. Ведется активный поиск индукторов апоптоза опухолевых клеток, ингибиторов ангиогенеза, важнейших ферментов нуклеинового обмена - топоизомераз I и II, теломеразы, протеин киназ различного типа, регулирующих клеточный цикл, а также направленный поиск препаратов, преодолевающих лекарственную резистентность опухолей или предотвращающих ее развитие.
Один из наиболее плодотворных подходов при таргетной терапии основан на поиске ингибиторов важнейших мишеней опухолевых клеток среди природных соединений и, прежде всего, антибиотиков. Интересно отметить, что вероятность успеха на мировом рынке новых активных биотехнологических продуктов на 20% выше, чем для синтетических веществ (данные Center for Medicine Research Ltd.). Однако бактерия-продуцент антибиотика создает активный ингибитор какого-либо метаболического процесса для борьбы с собственным врагом (как химическое оружие), и в большинстве случаев природные цитотоксические антибиотики обладают неблагоприятными фармакологическими свойствами, в связи с чем необходима их «адаптация», т.е. трансформация для применения у человека и животных. Это относится и к антибактериальным и к противоопухолевым антибиотикам. Таким образом, в большинстве случаев создание принципиально нового лекарственного препарата состоит из открытия (выделения) новой высоко активной (часто токсичной) структуры из природного источника и ее модификации с целью придания ей более благоприятных фармакологических свойств, т.е. более высокого терапевтического индекса. Перспективно также получение новых структур–аналогов природных соединений синтетическим путем.
Известны природные антибиотики, селективно воздействующие на различные фазы клеточного цикла. Особый интерес вызывают природные ингибиторы митоза различного механизма действия (связывающиеся с белком микротрубочек, как эпотилоны, дискодермолид или антибиотики, ингибирующие митотические кинезины, регулирующие деление клеток и влияющие на динамику полимеризации, как терпендолы). Представляют большой интерес ингибиторы белков теплового шока (heat-shock proteins – molecular chaperons), регулирующих активность различных целлюлярных белков (например, гельданомицин). Новый класс противоопухолевых препаратов – ингибиторы гистон-деацилаз (HDACs). Они контролирует процесс транскрипции. Наиболее приближены к клинике SAHA и FK228. Ряд антибиотиков являются ингибиторами топоизомераз. Наибольший интерес представляют ингибиторы топоизомеразы I (морской алкалоид ламелларин, который активен в отношении MDR опухолей). Нами получены синтетические аналоги антрациклиновых антибиотиков, обладающие высокой цитотоксичностью и ингибирующие топоизомеразу I. Перспективно дальнейшее изучение производных природных антрациклиновых антибиотиков. В то время как доксорубицин и родственные антибиотики, прежде всего, воздействуют на топоизомеразу II, некоторые модифицированные антрациклины имеют другой механизм действия, взаимодействуя с топоизомеразой I. Они способны преодолевать множественную лекарственную устойчивость (например, некоторые производные карминомицина). Большое значение имеет химическая модификация антрациклиновых антибиотиков, направленная на то, чтобы эти соединения не являлись субстратом для белков эффлукса и преодолевали лекарственную резистентность опухолей.
Оливомицин, который при клинических испытаниях в 80-х годах оказался слишком токсичным, является необычно мощным ингибитором большого числа опухолей, в том числе имеющих молекулярные детерминанты анти-апоптоза. Он блокирует транскрипцию под действием РНК-полимераз I и II, подавляет биосинтез ДНК. Химическая модификация оливомицина с целью получения его производных с более благоприятным терапевтическим индексом является чрезвычайно перспективной. Это же относится к мощному ингибитору F0FF1АТФ-азы цитотоксичному антибиотику олигомицину, на основе которого могут быть созданы новые противоопухолевые препараты.
Особый интерес представляет поиск ингибиторов протеин киназ, прежде всего, протеин киназы С (ПКС). ПKC относится к киназам, активирующим гликопротеины, участвующие в выбросе лекарственных веществ из клетки (в т.ч. раковой) и определяющие множественную лекарственную устойчивость опухолей. Таким образом, совместное применение противоопухолевых веществ ингибиторов ПКС может привести к существенному повышению эффективности химиотерапии. Модельными соединенями при поиске ингибиторов такого типа были антибиотики ребеккамицин и стауроспорин, но сейчас синтетически получены сотни высоко активных аналогов или родственных структур. Среди этих аналогов природных антибиотиков интенсивно изучается связь «структура – активность».
Среди продуктов химической модификации или синтеза аналогов природных структур затем проводится отбор соединений с учетом таких параметров как оптимальная доза, терапевтический индекс, связывание с белками крови, клиренс, объем распределения, растворимость, абсорбция, взаимодействие с Р450, метаболизм и ряд других, в том числе, стоимость производства. Перспективен поиск противоопухолевых антибиотиков, эффективных при пероральном применении.
