Материалы конгрессов и конференций

IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ИЗМЕНЕНИЕ АРСЕНАЛА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ
ЗА ПОСЛЕДНИЕ 15 ЛЕТ И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Переводчикова Н.И.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Прогресс в химиотерапии опухолевых заболеваний, в первую очередь, определяется разработкой и созданием новых противоопухолевых препаратов.

Начиная с 90-х годов XX века, работы по созданию препаратов противоопухолевого действия интенсифицировались, что, в первую очередь, связано с прогрессом в области молекулярной биологии, позволившим понять ряд закономерностей канцерогенеза и открывшим перспективу создания принципиально новых противоопухолевых средств.

Усовершенствование методик клинических испытаний на основе принципов доказательной медицины с организацией международных мультицентровых рандомизированных исследований позволило ускорить объективную оценку новых противоопухолевых препаратов и новых терапевтических режимов, что способствовало их скорейшей передаче в клинику.

За последние 15 лет в практику вошел ряд новых, но уже прочно зарекомендовавших себя противоопухолевых препаратов, в том числе препараты широкого спектра действия, такие как таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ингибиторы топоизомеразы (иринотекан и топотекан), новые производные платины (карбоплатин и оксалиплатин), винкаалкалоиды (винорельбин), новые антиметаболиты (гемцитабин, пеметрексид, капецитабин) и препараты более узкого спектра действия, такие как флударабин, пентостатин, кладрибин, араноза, фотемустин, темозоломид, а также новые гормональные препараты – ингибиторы ароматазы третьего поколения (летрозол, анастрозол, экземестан).

Эти препараты, без которых уже невозможна современная противоопухолевая терапия, относятся к классическим противоопухолевым препаратам, работающим на макромолекулярном уровне, нарушая синтез либо функции РНК и ДНК или клеточных белков, что ведет к повреждению опухолевой клетки.

Вместе со старыми, но не потерявшими своего значения препаратами этого типа (алкилирующие соединения, производные платины, антифолаты, антагонисты пиримидинов и пурина, антрациклины) и современными гормональными препаратами (антиэстрогены, антиандрогены, агонисты RH-LH), – эти препараты составляют основу арсенала противоопухолевых средств, используемых в современной клинической химиотерапии.

В клинической практике используются также препараты группы модификаторов биологических реакций: цитокины (интерфероны и интерлейкины) и неспецифические иммуномодуляторы, а также бисфосфонаты. Последние не являются собственно противоопухолевыми препаратами, но, ингибируя резорбцию костной ткани, с успехом применяются при костных метастазах.

На рубеже XX и XXI века созданы первые противоопухолевые препараты, работающие на молекулярном уровне, мишенями которых являются рецепторы факторов роста опухоли, механизмы передачи ростового сигнала, механизмы апоптоза и неоангиогенеза.

Примерами таких молекулярно-нацеленных или «таргетных» препаратов, уже реально вошедших в клиническую практику, являются моноклональные антитела (МКА) к рецепторам эпидермального фактора роста (трастузумаб или Герцептин – МКА к HER-2/neu и цетуксимаб или Эрбитукс – МКА к HER-1), малые молекулы-блокаторы тирозинкиназ EGFR – гефитиниб (Иресса) и эрлотиниб (Тарцева), ингибитор тирозинкиназы с-KIT, всех ABL киназ и рецептора тромбоцитарного фактора роста – иматиниб мезилат или Гливек, принципиально изменивший возможности терапии миелолейкоза и гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST), а также МКА к рецепторам сосудистого эндотелиального фактора роста препарат бевацизумаб (Авастин), обладающий противоопухолевой активностью при колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) и некоторых других опухолях.

Практическое применение в онкогематологии получил ритуксимаб (Мабтера) – МКА к антигену CD20 В-лимфоцитов.

Если учесть, что современная противоопухолевая химиотерапия это, как правило, использование нескольких препаратов, чаще одномоментное в виде комбинаций либо последовательное, очевидно, что увеличение числа активных противоопухолевых препаратов существенно расширяет возможности терапии онкологических больных. При этом для выбора оптимального терапевтического режима особое значение приобретает оценка факторов, позволяющих предсказать возможный ответ на терапию, т.е. оценка так называемых предсказательных или предсказывающих факторов.

Примером реальной возможности предсказания ответа на терапию является определение рецепторов эстрогена и прогестерона, а также оценка гиперэкспрессии/амплификации HER-2/neu при раке молочной железы. Если при рецептороположительном раке молочной железы эффективность гормонотерапии составляет около 60%, то при отрицательном рецепторном статусе вероятность ответа не превышает 10%.

Исследования последнего времени, показавшие преимущество ингибиторов ароматазы третьего поколения по сравнению с тамоксифеном у больных раком молочной железы с ЭР(+)/ПР(-)-опухолями, послужили основанием к пересмотру тактики адъювантной терапии при раке молочной железы [1, 2, 3].

Использование Герцептина, эффективность которого при HER-2/neu положительных опухолях составляет около 26%, при HER-2/neu отрицательном раке молочной железы бесперспективно. Опухоли с HER-2/neu положительным статусом мало чувствительны к тамоксифену, но обладают чувствительностью к антрациклинам.

Целесообразность использования таргетных препаратов определяется наличием специфической мишени, т.е. соответствующих молекулярно-генетических характеристик опухоли у данного больного, однако сам по себе этот фактор еще не определяет эффективность терапии, и проблема правильного позиционирования таргетной терапии в современной комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний составляет предмет дальнейших исследований.

Фармакогенетические исследования показали, что переносимость некоторых препаратов, так же как и их эффективность, могут зависеть от особенностей генотипа пациента. Примерами таких препаратов являются иринотекан и 5-фторурацил [4, 5, 6].

Исследование новых опухолевых маркеров, оценка прогностического и предсказательного значения профиля экспрессии генов в опухоли и определение генотипа больного позволяют надеяться на усовершенствование возможностей выбора оптимальной терапевтической тактики для онкологических больных [7].

Что же изменилось в возможностях лечения опухолевых заболеваний с введением в практику новых противоопухолевых препаратов?

Принципиально изменились возможности терапии опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани. Современная терапия позволяет получить ремиссии у 65-75% больных острым нелимфобластным лейкозом (ОМЛЛ) и у 85% больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), причем у 25-40% больных, у которых достигнута полная ремиссия, она сохраняется 5 и более лет.

Использование дифференцирующих агентов (ретиноиды) при остром промиелоцитарном лейкозе позволило превратить этот ранее фатальный тип лейкоза в прогностически благоприятный вариант заболевания. При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) медиана выживаемости увеличилась до 83-89 мес., 5-летняя выживаемость составляет 70-84%, 10-летняя выживаемость, ранее едва достигавшая 5%, теперь составляет 40%, а у больных с полным цитогенетическим ответом – 80%.

При использовании иматиниба (Гливека) гематологический эффект достигается у 90-95% больных в хронической стадии и у 30% при бластном кризе, у половины больных с возвратом в хроническую стадию болезни.

При лимфоме Ходжкина (лимфогранулематозе) излечение достигается у 60% больных, а в группе больных с локальными стадиями этот показатель достигает 80-90%. При неходжкинских лимфомах (НХЛ), отличающихся многообразием вариантов, улучшение прогноза и результатов лечения связано с применением новых цитостатических агентов (Флудара), а также с использованием таргетной терапии (ритуксимаб).

Существенные изменения произошли в возможностях терапии солидных опухолей.

Колоректальный рак. С введением в практику новых противоопухолевых препаратов наиболее значительно изменились возможности химиотерапии колоректального рака (КРР).

Производные фторпиримидинов, в первую очередь 5-фторурацил, в течение длительного времени остававшиеся основой противоопухолевой химиотерапии КРР, не потеряли своего значения и в наши дни. Появились новые препараты этого класса, в частности, селективно активируемый опухолью препарат капецитабин (Кселода), обладающий противоопухолевой активностью при КРР порядка 25%, удобный в связи с пероральным путем введения и охотно включаемый в современные режимы комбинированной химиотерапии.

Принципиально новыми противоопухолевыми препаратами, активными при КРР, оказались производное платины III поколения оксалиплатин (Элоксатин) и ингибитор топоизомеразы I иринотекан (Кампто). Комбинации, включающие эти препараты с производными фторпиримидина (комбинации FOLFOX, FOLFIRI, XELOX), обладают противоопухолевой активностью порядка 50-60% при КРР, а последовательное их применение позволяет увеличить медиану выживаемости больных метастатическим КРР до 20 мес. (при симптоматической терапии этот показатель составляет 8 мес., при использовании фторпроизводных пиримидина - 11,7 мес.) [8, 9].

Исследования последних двух лет показали, что включение таргетных препаратов бевацизумаба (Авастина) и цетуксимаба (Эрбитукса) в состав лекарственных комбинаций повышает эффективность химиотерапии при метастатическом КРР.

В рандомизированном исследовании комбинация IFL (иринотекан + 5ФУ/ЛВ) была эффективной у 35% больных, а та же комбинация в сочетании с бевацизумабом оказалась эффективной у 45%, при увеличении медианы выживаемости с 15,6 мес. до 20,3 мес. и медианы без прогрессирования с 6,2 мес. до 10,6 мес. [10].

Бевацизумаб (Авастин) - моноклональное антитело к рецептору VEGF – был разрешен в качестве лечебного средства в 2004 г. для больных с диссеминированным процессом в комбинации с иринотеканом (Кампто) и 5-фторурацилом.

Другой новый таргетный агент – цетуксимаб – химерическое моноклональное антитело, мишенью которого является рецептор эпидермального фактора роста, также разрешен для практического применения у больных раком толстой и прямой кишки при резистентности к комбинациям на основе иринотекана и оксалиплатина.

Этому способствовала серия исследований, показавших эффективность цетуксимаба в комбинации с иринотеканом у прежде леченных иринотеканом и рефрактерных к нему больных. Частичные ремиссии составили 22,5% и стабилизации - 7%. В монотерапии цетуксимаб также оказался эффективным: 10,5% частичных эффектов и 36,8% - стабилизаций [11].

На примере лечения КРР впервые продемонстрирован принципиально новый подход - возможность комбинаций новых таргетных препаратов. Комбинированный режим цетуксимаба и бевацизумаба имел эффективность 23% при медиане времени без прогрессирования 6,9 мес., что сопоставимо с комбинацией цетуксимаб + иринотекан + бевацизумаб (38% и 8,6 мес.) и более эффективно, чем один цетуксимаб (11% и 1,5 мес.) или цетуксимаб с иринотеканом (23% и 4 мес.).

Доказана целесообразность адъювантной послеоперационной химиотерапии при операбельном раке ободочной кишки III стадии (N+) и прогностически неблагоприятных вариантах II стадии (N0).

Адъювантная химиотерапия различными вариантами комбинации 5ФУ + лейковорин в течение 6 мес. после операции по поводу рака ободочной кишки с регионарными метастазами (Nх) снижает относительный риск рецидива заболевания на 35%, улучшая абсолютную 5-летнюю выживаемость на 11%.

Показано, что проведение адъювантной терапии комбинацией FOLFOX-4 имеет преимущество перед комбинаций ФУ/ЛВ.

Международное рандомизированное исследование MOSAIC, включающее 2246 больных раком ободочной кишки II-III ст., показало, что результаты послеоперационной адъювантной химиотерапии в режиме FOLFOX4 превосходят результаты стандартной адъювантной химиотерапии ФУ/ЛВ по показателям 3-летней безрецидивной выживаемости (снижение относительного риска на 23%). Дополнительный анализ показал, что преимущество FOLFOX4 достоверно для больных с III стадией заболевания: 3-летняя безрецидивная выживаемость 72,2% против 65,3%, показатель относительного риска 0,76 (ДИ – 0,62-0,92) [12].

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Введение в практику таксанов, гемцитабина, винорельбина, ингибиторов топоизомеразы I принципиально изменили представление о роли химиотерапии в лечении НМРЛ, и теперь эта опухоль рассматривается как опухоль, чувствительная к химиотерапии.

При неоперабельном НМРЛ использование перечисленных препаратов, преимущественно в составе платиносодержащих комбинаций, реже без производных платины позволило повысить чувствительность НМРЛ к химиотерапии с 30% до 40% с увеличением медианы выживаемости с 6-8 мес. до 8-10 мес. и 1-летней выживаемости с 30% до 40-50% [13].

Достоверно доказано улучшение результатов лучевой терапии в случае комбинации ее с химиотерапией при местно-распространенном НМРЛ.

Неоадъювантная химио- и химиолучевая терапия с последующей операцией могут считаться апробированным методом и рассматриваются как один из вариантов лечения при III стадии НМРЛ.

Появились первые данные о возможности улучшения результатов хирургического лечения НМРЛ с помощью адъювантной послеоперационной химиотерапии с использованием современных терапевтических режимов [14, 15].

Доказана возможность получения клинического эффекта при использовании таргетных препаратов гефитиниба (Ирессы) и эрлотиниба (Тарцевы), и эти препараты разрешены для клинического применения при безуспешности химиотерапии; изучается целесообразность применения бевацизумаба (Авастина) и цетуксимаба (Эрбитукса) при НМРЛ.

Гефитиниб (Ирессу) применяли в качестве монотерапии у 427 больного НМРЛ после неэффективной химиотерапии. Эффект отмечен у 9-19% больных, симптоматическое улучшение - у 35-40% [16, 17].

Оказалось, что гефитиниб эффективен при наличии соматических мутаций тирозинкиназных доменов EGFR гена, наиболее часто встречающихся у никогда не куривших женщин, имеющих аденокарциному и, особенно, бронхиолоальвеолярный рак [18, 19, 20].

В ноябре 2004 г. препарат эрлотиниб (Тарцева) был разрешен для клинического применения в монотерапии местно-распространенного и диссеминированного НМРЛ после безуспешной химиотерапии. Обоснованием были результаты многоцентрового рандомизированного исследования, сравнивавшего эффективность эрлотиниба с плацебо, при котором было показано, что эффективность эрлотиниба составляет 8,8% с достоверным увеличением выживаемости до 6,7 мес. по сравнению с 4,7 мес. в контрольной группе [21].

Рак молочной железы (РМЖ). Усовершенствование методов адъювантной терапии раннего РМЖ нашло свое отражение в снижении смертности от этой опухоли, несмотря на рост заболеваемости в ряде западных стран.

Разработаны новые подходы к адъювантной и неоадъювантной терапии, в частности, показана целесообразность использования в адъювантной терапии таксанов [22, 23]. Возобновился интерес к новым методологическим подходам. Доказана нецелесообразность использования высокодозной терапии, изучаются возможности интенсификации химиотерапии на основе «уплотненных» (dose-dense) режимов, когда стандартное число доз препарата вводится более часто (с меньшими интервалами), с использованием КСФ.

Уточняются показания к адъювантному применению ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан) у рецептороположительных больных в менопаузе, в частности при ЭР(+)/ПР(-) раке молочной железы [3, 24, 25].

Показана возможность улучшения отдаленных результатов с помощью продленной адъювантной терапии летрозолом менопаузальных пациенток с рецептороположительными опухолями после завершения 5-летней адъювантной терапии тамоксифеном [26].

Получены первые сведения об успешном использовании трастузумаба в адъювантной терапии HER-2 позитивных больных ранним РМЖ.

При метастатическом РМЖ с введением в практику таксанов, винорельбина, капецитабина, гемцитабина, трастузумаба возросла до 70% вероятность достижения клинической ремиссии, расширились возможности проведения 2-ой и последующих линий химиотерапии.

Расширился выбор препаратов для современной гормонотерапии больных с рецептороположительными опухолями. Кроме селективных модуляторов эстрогенных рецепторов, тамоксифена и торемифена, а также суперагонистов RH-LH (золадекс), в практику вошли селективные ингибиторы ароматазы третьего поколения (летрозол, анастрозол, экземестан) и селективный супрессор эстрогенных рецепторов фульвестрант (Фазлодекс), т.е. появились резервы, позволяющие продлевать гормонотерапию у рецептороположительных больных, сохраняя при этом качество их жизни.

Однако медиана выживаемости при метастатическом раке молочной железы продолжает оставаться на уровне 24-26 мес., несмотря на то, что для 3% больных, леченных с полным клиническим эффектом, возможна 5-летняя безрецидивная выживаемость.

Рак яичников (РЯ). Биологические особенности РЯ определяют необходимость комплексного лечения, как правило, включающего химиотерапию и операцию, на всех этапах заболевания. Основой современной химиотерапии остаются производные платины: цисплатин, карбоплатин и в последнее время - оксалиплатин.

Таксаны существенно улучшили возможности химиотерапии РЯ. Доказано преимущество комбинации таксола с цисплатином перед ранее использовавшейся комбинацией циклофосфана с цисплатином. «Золотым стандартом» стала комбинация таксола (175 мг/м²) и карбоплатина (AUC 5-7), позволяющая получить клинический эффект у 70-80% больных при полной ремиссии у 30-50%.

Противоопухолевой активностью при РЯ обладают также доцетаксел, топотекан, гемцитабин, липосомальный доксорубицин, ифосфамид, гексален.

При оптимальной циторедуктивной операции и последующей химиотерапии медиана выживаемости больных составляет 39 мес.

Однако, несмотря на то, что улучшение выживаемости больных РЯ в поздних стадиях заболевания доказано на популяционном уровне (по данным SEER в США увеличение медианы выживаемости с 12 мес. в 1975 г. до 37 мес. в 1996 г.), общие результаты лечения этого заболевания не могут считаться удовлетворительными. До 70% больных, ответивших на лечение, рецидивируют и при раннем рецидиве нуждаются в смене терапевтического режима, почему актуальны поиски новых более активных препаратов и разработка новых терапевтических режимов.

Заключение. С созданием новых противоопухолевых препаратов и разработкой новых терапевтических режимов расширяются возможности химиотерапии даже при опухолевых заболеваниях, традиционно считавшихся к ней нечувствительными или мало чувствительными.

Таргетные препараты становятся апробированным составным элементом современной комбинированной химиотерапии опухолей.

Очевидно, что при солидных опухолях наиболее перспективно использование современных лекарственных препаратов в качестве элемента комплексной терапии (неоадъювантная и адъювантная химиотерапия, сочетание лекарственной и лучевой терапии).

Особое значение приобретают критерии выбора терапевтической тактики, оценки факторов, позволяющих предсказать возможный ответ на применение конкретного препарата и его переносимость. С этой точки зрения особенный интерес привлекают к себе исследования по оценке маркеров, изучению особенностей метаболизма и генетической характеристики опухоли, а также исследования по фармакогенетике, открывающие возможность индивидуализации терапевтического режима для каждого больного.

Список литературы:

1. Dowsett M., ATAC Trialists’ Group. Analysis of time to recurrence in the ATAC (arimidex, tamoxifen alone or in combination) trial according to esrtrogen receptor and progesterone receptor status. Breast Cancer Res. Treat. 82-87, 2003.

2. Osborne K. Endocrine Responsiveness: Understanding How Progesterone Receptor Can be used to Select Endocrine Therapy. The Breast, Primary Therapy of Early Breast Cancer, 5, 2005.

3. Pritchard K. Adjuvant Hormone Therapy for Postmenopausal Women Efficacy. ASCO 2005, Educational Book, 22-26, ASCO 2005.

4. Ando Y., Saka H., Ando M., et al. Polymorphism of UDP-glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity: pramacogenetic analysis. Cancer Res., 60, 6921-6926, 2000.

5. Innocenti F., Undevia S.D., Iyer L., et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J. Clin. Oncol. 22(8), 1382-1388, 2004.

6. van Kuilenberg A.B., De Abreu R.A., van Gennip A.H. Pharmacogenetic and clinical aspects of dihydropyrimidine dehydrogense deficiency. Ann. Clin. Biochem. 40 (pt.1): 41-5, 2003.

7. Van’T Veer L.J., Dae H., van de Vijver M.J., et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature, 415: 530-536, 2002.

8. Colorectal Cancer Collaborative Group Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systemic review and meta-analysis. British Med. J., 321, 531-535, 2000.

9. Tournigand C., Andre T., Achille E., et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J. Clin. Oncol. 22, 229-237 (2004).

10. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W., et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2335-2342, 2004.

11. Cunningham D., Humbler. Y., Siena S., et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22, 252, 2003, (Abstract 1012).

12. Andre T., Boni C., Mounedji-Boudiaf L., et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2343-2351, 2004.

13. Переводчикова Н.И., Маренич А.Ф. Изменение возможностей химиотерапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с введением в практику новых противоопухолевых препаратов – состояние проблемы в 2002 г. Практическая онкология, т.2, N 4, 282-294, 2002.

14. Le Chevalier T. for the IALT Investigators Results of the randomized International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT): Cisplatin-based chemotherapy (CT) vs no CT in 1867 patients (pts) with resected non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 22:2a, 2003, abstr. 6.

15. Bunn P.A. Role of adjuvant chemotherapy in stage IA-IIIA Non-small cell lung cancer? Qualified, yes! ASCO 2004 Educational book, 488-496, ASCO 2004.

16. Kris M.G., Natale R.B., Herbst R.S., et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA, 290, 2149-2158, 2003.

17. Fukuoka M., Yano S., Giaccone G., et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 21, 2237-2246, 2003.

18. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R., et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med., 350, 2129-2139, 2004.

19. Paez J.C., Janne P.A., Lee J.C., et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science, 304, 1497-1500, 2004.

20. Pao W., Miller V., Zakowski M., et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancer from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumore to gefitinib and erlotinib PNAS, v. 101, N36, 13306-13311, 2004.

21. Shepherd F.A., Pereira R. J., Ciuleanu T., et al. Erbtinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 353 (2) 123-32, 2005.

22. Henderson I.C., Berry D.A., Demetri G.D., et al: Improved outcomes from add-ing sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J. Clin. Oncol., 21 (6): 967-83, 2003.

23. Mackey J. The Role of Adjuvant Docetaxel in Early Stage Breast Cancer. ASCO 2005 Educational Book, 14-20, ASCO 2005.

24. Coombes R.C., Hall E., Gibson L., et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer N. Engl. J. Med. 350: 1081-1091, 2004.

25. Burstein H.J., Punglia R. Choosing the Best Adjuvant Endocrine Treatment Strategy for Patients with Postmenopausal Breast Cancer: A Decision Analysis. ASCO 2005 Educational Book, 40-44, ASCO 2005.

26. Goss P.E., Ingle J.N., Matrino S., et al.: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N. Engl. J. Med. 349(19): 1793-802, 2003.