Материалы конгрессов и конференций

IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

НОВЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ СТРАТЕГИИ
В ХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Ф. Гутиеррес-Дельгадо, Мексика

Математическое и экспериментальное обоснование концепции дозо-зависимой, высокодозной, а также «уплотненной», т.е. с сокращенными интервалами химиотерапии (dose-dense chemotherapy) злокачественных заболеваний было подготовлено работами Skipper-Schabel, Gompertz и Norton-Simon. В течение последнего десятилетия эффективность этих режимов химиотерапии была оценена при лечении больных с солидными опухолями и гематологическими злокачественными заболеваниями.

В этой статье будут проанализированы теоретические основы химиотерапии с сокращенными интервалами и результаты клинических исследований, подтвердивших ее эффективность у больных раком молочной железы (РМЖ).

Введение. Современная стандартная химиотерапия лишь незначительно увеличивает безрецидивный интервал у больных РМЖ. У больных с местно-распространенным заболеванием 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет от 13% до 45%, а 10-летняя – от 10% до 30%. Метастатический РМЖ остается неизлечимым заболеванием. В течение 2 и 5 лет от момента диагностики живут в среднем 30% и 5% соответственно [1].

Наиболее распространенные направления исследований, направленные на улучшение результатов лечения больных РМЖ, - это испытания новых лекарственных средств и новых дозовых режимов химиотерапии. Однако ни одна из этих двух стратегий пока существенно не улучшила выживаемость этой группы больных [2].

Концепция уплотненной химиотерапии представляется автору многообещающей стратегией противоопухолевого лечения.

Интенсивность дозы. Важность дозы препарата в химиотерапии опухолей доказана. Математические модели роста опухолевой клетки и экспериментальные данные обосновали зависимость противоопухолевого эффекта от дозы препарата, ее интенсивности и режима введения [3]. В течение последнего десятилетия эффективность этих вариантов химиотерапии была оценена при лечении больных с солидными опухолями и гематологическими злокачественными заболеваниями. Цель дозо-зависимой химиотерапии – достигнуть высокой пиковой концентрации противоопухолевого препарата. Высокодозная химиотерапия – это химиотерапия высокими дозами цитостатиков в течение короткого интервала времени с целью преодолеть резистентность опухолевых клеток; обычно используется с поддержкой колониестимулирующими факторами. Несмотря на признанную роль высокодозной химиотерапии при некоторых опухолях детского возраста и онкогематологических процессах (лейкемия, рецидивирующая миелома и лимфомы) [4-6], эффективность ее при РМЖ и других солидных опухолях невысока [2, 7].

Интенсивность дозы (dose intensity) определяется как количество препарата, вводимого в единицу времени, и выражается в миллиграммах на квадратный метр в неделю. Интенсивная химиотерапия (химиотерапия интенсивной дозой) подразумевает повторное введение препарата через какое-то время без определенной заранее частоты. Исследования, посвященные такому режиму химиотерапии, не продемонстрировали клинических преимуществ [9, 10].

Термин dose-dense chemotherapy (химиотерапия с сокращенными интервалами или уплотненная химиотерапия) подразумевает введение более высокой дозы цитостатиков с сокращенными интервалами между введением. Предполагается, что при повышении частоты введения препаратов и уменьшении интервала времени между введениями (в течение которого опухоль способна возобновить свой рост), будет увеличен цитотоксический эффект препарата.

Математика и химиотерапия. Концепция химиотерапии с сокращенными интервалами.

  1. Математическое уравнение Gompertz (1825 г.) отразило экспоненциальную кинетику роста биологических клеток. Gompertz доказал, что нормальные и злокачественные клетки растут в соответствии с характерной кривой сигмовидной формы [11].
  2. В 1964 г. Skipper и Schabel описали экспоненциальный характер роста опухолевых клеток и показали способность к формированию резистентных к лекарственным влияниям клонов клеток, используя в качестве модели линию мышиной лейкемии L1210 [12]. В 1971 г. Skipper развил математическую модель и попытался объяснить роль химиотерапии в кинетике роста клеток РМЖ. По его модели доза вводимой химиотерапии необратимо повреждает всегда определенную фракцию опухолевых клеток [13].
  3. Основываясь на клинических данных, свидетельствующих о том, что у больных ранним или местно-распространенным РМЖ, не смотря на проводимую химиотерапию, все равно возникает рецидив, Norton и Simon сделали вывод о том, что в промежутке между курсами химиотерапии опухолевые клетки способны к возобновлению своего роста. Norton и Simon предположили, что для повышения эффективности химиотерапии необходимо разработать такие методы, которые не позволили ли бы опухолевым клеткам возобновить свой рост в промежутке между циклами химиотерапии и увеличили бы количество погибших клеток путем введения максимальных доз цитостатиков [14, 15].

Плотность дозы – термин, подразумевающий введение большей дозы цитостатика с укороченным интервалом между введениями. Такое частое введение препарата приводит к тому, что у опухолевых клеток нет возможности возобновить свой рост, и количество погибших опухолевых клеток таким образом увеличивается. Главными препятствием при таком режиме является, прежде всего, гематологическая токсичность. К счастью, введение в клиническую практику колониестимулирующих факторов дает возможность избежать тяжелых побочных эффектов, связанных с цитопенией.

От математики – к клинике. Химиотерапия с сокращенными интервалами: чередующиеся или последовательные режимы химиотерапии.

В 1979 г. Goldie и Coldman предположили, что цитостатики в чередующихся режимах химиотерапии уменьшают возможность опухолевых клеток мутировать с целью приобретения резистентности [16]. Последовательная химиотерапия предполагает введение препаратов не одновременно, как обычно, а последовательно [3]. Два крупных клинических исследования изучали эффективность химиотерапии с сокращенными интервалами у больных РМЖ.

1985 NCI Миланское исследование. В 1985 г. в NCI Миланском исследовании [17, 18] сравнивались два режима химиотерапии. В первой группе больным проводились 2 3-недельных цикла CMF, после чего – 1 курс химиотерапии доксорубицином, затем - вновь 2 курса CMF и 1 курс доксорубицином (до 8 курсов CMF), т.е. проводилась чередующаяся химиотерапия. Во второй группе химиотерапия проводилась последовательно: 4 курса доксорубицином с интервалом 3 недели, затем - 8 курсов CMF. Плотность дозы в последовательном режиме была выше, чем в чередующемся и составила соответственно для доксорубицина 9 и 24 недели, а для CMF - 21 и 30 недель. После 10-летнего периода наблюдения общая и безрецидивная выживаемость во 2 лечебной группе оказалась выше.

Международное исследование 9741 (The Intergroup 9741 Trial). Для оценки эффективности химиотерапии с сокращенными интервалами и сравнения последовательного или комбинированного способов проведения химиотерапии было проведено крупное международное исследование, включившее 2005 больных РМЖ. Больные были рандомизированы на 4 группы: в группе А проводились 4 курса химиотерапии доксорубицином 60 мг/м² и циклофосфаном 600 мг/м² с интервалом 21 день, а затем 4 курса паклитакселом 175 мг/м² 1 раз в 21 день; в группе В проводилась такая же химиотерапия, но с интервалом 14 дней; в группе С проводились 4 курса химиотерапии доксорубицином, затем паклитакселом, затем циклофосфаном в тех же дозах с интервалом в 21 день; в группе Д проводилась химиотерапия, аналогичная таковой в группе С, но с интервалом в 14 дней. Больные, которым проводилась химиотерапия с короткими интервалами, получали также колониестимулирующие факторы (филграстим) с 3 по 11 день каждого цикла. Средний период наблюдения составил 36 мес. В группах с укороченными интервалами между введениями риск рецидива и смерти были значительно ниже, чем в группах со стандартным интервалом. Не было отмечено различий в общей и безрецидивной выживаемости в группах с последовательным и чередующимся режимом. Гематологическая токсичность реже встречалась в группах с сокращенными интервалами.

Выводы. Химиотерапия с сокращенными интервалами между введениями – новая концепция химиотерапии, которая, возможно, изменит результаты лечения больных РМЖ к лучшему. Первые результаты клинических исследований, изучающих эту концепцию, доказали, что это направление химиотерапии является перспективным вариантом противоопухолевого лечения. Хотя два вышеуказанных исследования доказали эффективность химиотерапии с сокращенными интервалами, необходим более длительный интервал наблюдения с целью изучения роли этой экспериментальной стратегии.

Список литературы:

1. Bonnadona G, Valagussa P, Moliterni P. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: The results of 20-years of follow-up. New Engl J Med 1995;332: 901-906.

2. Hamilton A and Hortobagyi G. Chemotherapy: What progress in the last 5 years. J Clin Oncol 2005; 23: 1760-1775.

3. Piccart-Gebhart M. Mathematics and Oncology: A Match for Life? J Clin Oncol 2003; 21: 1425-1428.

4. Blume KG. Thomas ED. A review of autologous hematopoeitic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2000, 6: 1-12.

5. Gutierrez-Delgado F, Maloney DG, Press OW, et al. Autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: comparison of radiation-based and chemotherapy-only preparative regimens. Bone Marrow Transplant 2001; 28: 455-61.

6. Gutierrez-Delgado F, Maloney DG, Holmberg LA, et al. Autologous stem cell transplantation for patients with Hodgkin’s disease, a comparison of two high-dose chemotherapy regimens. Bone Marrow Transplant 2003, 32:279-85.

7. Gutierrez-Delgado F, Holmberg LA, Hooper H, et al. High-dose busulfan, melphalan and thiotepa as consolidation for non-inflammatory high-risk breast cancer. Bone Marrow Transplant 2000; 26:51-59.

8. Hrnyuk WM, Bush H. The important of dose intensity in chemotherapy of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1984; 2: 1281-1288.

9. Budman DR, Berry DA, Cirrincione CT. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer: The Cancer and Leukemia Group B. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1205-1211.

10. Gutierrez-Delgado F, Titov D, Tjulandin SA and Garin AM. Drug dose delivery and treatment outcome relationship in standard bleomycin, etoposide and cisplatin (BEP) combination chemotherapy for nonseminomatous germ cell tumor patients. Neoplasma. 1999; 46:190-5.

11. Norton L. Conceptual and Practical implications of breast tissue geometry: Toward a more effective, less toxic therapy. The Oncologist 2005; 10: 370-381.

12. Skipper HE, Schabel FM, Wilcox X. Experimental evaluation of potential anticancer agents. XIII: On the criteria and kinetics associated with curability of experimental leukemia. Cancer Chemother Rep 1964; 35: 1-111.

13. Skipper HE. Kinetics of mammary tumor cell growth and implications for therapy. Cancer 1971; 28: 1479-1499.

14. Norton L, Simon R. The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Rep 1986; 70: 163-169.

15. Norton L, Simon R, Brereton J, et al. Predicting the course of Gompertzian growth. Nature; 1976: 542-555.

16. Goldie JH, Coldman AJ. A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep 1979; 63: 1727-1733.

17. Bonadonna G, Zambetti M, Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes. Ten-year results. JAMA 1995; 273: 542-547.

18. Bonadonna G, Zambetti M, Moliterni A et al. Clinical relevance of different sequencing of doxorubicin and cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in operable breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 1614-1620.

19. Citron ML, Berry DA, Cirincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21: 1431-1439.