М.А. Волкова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
В течение последнего десятилетия подходы к терапии обоих заболеваний принципиально изменились.
В лечении хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) в течение не менее 50 лет господствовал так называемый «выжидательный принцип», при котором лечение начиналось лишь при выраженных проявлениях заболевания: лейкоцитозе не менее 100х109/л, значительном увеличении лимфоузлов и селезенки, прогрессирующей анемии и тромбоцитопении. Такой подход обосновывался невысокой эффективностью применявшихся в то время цитостатических средств, практической невозможностью получить полную ремиссию и в то же время зачастую медленным прогрессированием заболевания и существованием примерно 20-25% больных с так называемым «застывшим» ХЛЛ, не прогрессирующим в течение многих лет, а иногда и на протяжении всей жизни больного.
Применение хлорамбуцила в качестве единственного препарата или в сочетании с преднизолоном позволяло сдерживать увеличение количества лейкоцитов и в меньшей степени рост лимфоузлов. Эта терапия, однако, мало влияла на увеличение продолжительности жизни больных. Проведенные в 1985-1990 гг. два кооперированных рандомизированных исследования, включивших 1535 ранее не получавших лечения больных в стадии А, показали, что раннее назначение хлорамбуцила в монорежиме или в сочетании с преднизолоном способно несколько отсрочить появление первых признаков прогрессирования, но не увеличивает выживаемость больных (1, 2).
Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70-80 гг. на базе алкилирующих препаратов комбинированных лечебных схем. Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Они оказались весьма эффективными в тех случаях, когда у больного в клинической картине преобладают увеличение лимфоузлов, селезенки и печени. Кроме того, эти схемы позволили увеличить число полных ремиссий с 0-20% при использовании хлорамбуцила и преднизолона до 15-60% в зависимости от стадии болезни (3, 4, 5). Однако рандомизированные исследования по сравнительной оценке эффективности сочетания хлорамбуцила с преднизолоном и схем комбинированной терапии показали, что длительность безрецидивного периода и выживаемость существенно не изменились по сравнению с результатами, достигнутыми при лечении хлорамбуцилом и преднизолоном (6, 7, 8). Это способствовало сохранению принципа выжидательной тактики в терапии ХЛЛ. Между тем, частота аутоиммунных и особенно инфекционных осложнений, до настоящего времени остающихся основной непосредственной причиной смерти значительного числа больных ХЛЛ, в большинстве случаев находятся в прямой зависимости от выраженности клинико-гематологических проявлений заболевания. Число и тяжесть инфекционных эпизодов у большинства больных нарастают параллельно увеличению степени лимфоидной пролиферации. Это обстоятельство, равно как и существование в настоящее время хорошо переносимых и эффективных цитостатических средств, привели к коренному пересмотру взглядов на сроки начала терапии при ХЛЛ.
В настоящее время признается, что больной не нуждается в лечении лишь до тех пор, пока стабильно сохраняется стадия 0-I по Rai или А по Binet. Кроме того, при определении времени начала терапии учитываются и такие важные параметры как мутационный статус IgVH генов, наличие неблагоприятных хромосомных аберраций (11q-, 17p-), экспрессия Zap-70, CD38, высокий уровень β2-микроглобулина.
В 80-х гг. ХХ века произошло важнейшее событие в терапии хронических лимфопролиферативных заболеваний: были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги. Наиболее эффективным из них при лечении ХЛЛ оказался флударабин.
С 1993 по 2000 гг. появились сообщения о более чем 1500 больных ХЛЛ, получивших лечение флударабином в связи с неэффективностью проводимой ранее терапии. В большинстве публикаций сообщается о получении лечебного эффекта у 55-69% больных ХЛЛ при рецидивах заболевания или рефрактерности к предыдущей терапии, причем в 25-33% удается получить полные ремиссии. Продолжительность достигнутых ремиссий колеблется от 6 до 25 мес. Ранее о полных ремиссиях у таких больных вообще не сообщалось. Это показывает, что эффективность флударабина при ХЛЛ превосходит эффективность не только отдельных препаратов, но и всех известных схем полихимиотерапии.
При применении флударабина в качестве первой линии терапии были получены еще более высокие результаты. В зависимости от стадии заболевания лечебный эффект, по данным разных авторов, удается получить у 67-85% больных, при этом у 50-73% достигаются полные ремиссии (7, 9, 10, 11). О таком высоком числе полных ремиссий ранее не сообщалось не только при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном, но и при использовании любых схем полихимиотерапии.
В объединенном исследовании нескольких кооперативных групп из США и Канады, включившем 544 ранее не леченных больных ХЛЛ, общий эффект был достигнут у 64% больных и полные ремиссии - у 20% получавших флударабин; в группе получавших хлорамбуцил общий эффект составил 39%, а полные ремиссии – только 5% (р<0,0001). Разница в эффективности была статистически значимой при всех стадиях заболевания. Продолжительность эффекта составила 28 мес. после терапии флударабином и 19 мес. после лечения хлорамбуцилом (р=0,004) (12).
В сравнительном рандомизированном исследовании Международной рабочей группы по ХЛЛ, включившем 695 больных в стадиях В и С, была оценена эффективность СНОР, САР и флударабина. Полные и частичные ремиссии достигнуты у 66% больных, получавших САР, у 77% больных, получавших CHOP, и у 81% больных, леченных флударабином. Число полных ремиссий составило соответственно 13%, 28% и 37% (р<0,0001). Медиана выживаемости равнялась 70 мес. при лечении по схеме САР, 68 мес. при терапии по схеме СНОР и 74 мес. при лечении флударабином (13).
В 1996-2000 гг. были опубликованы несколько исследований по изучению эффективности сочетания флударабина с эпирубицином, доксорубицином, митоксантроном и циклофосфаном. Наиболее эффективным и хорошо переносимым оказалось сочетание флударабина с циклофосфаном. Рандомизированное кооперированное исследование, включившее 207 ранее не леченных больных, показало достоверные преимущества комбинации флударабина с циклофосфаном по сравнению с монотерапией флударабином: общая эффективность при комбинированном лечении составила 94%, при монотерапии флударабином - 85% (р=0,041), частота полных ремиссий 21% и 9% соответственно (р=0,009). Продолжительность эффекта равнялась 18,6 мес. при терапии флударабином и не была достигнута за время наблюдения более 28 мес. при комбинированной терапии (р=0,0062) (13).
Высокоэффективной как у ранее леченных, так и у не леченных больных оказалась комбинация флударабина, циклофосфана и митоксантрона. При использовании этой комбинации у ранее не леченных больных общий эффект достигается у 90-100% больных, у 60-70% - полные ремиссии; при терапии ранее леченных больных общий эффект получен у 75-78% больных и у 30-35% - полные ремиссии (14, 15).
В конце 90-х гг. появились моноклональные антитела. Был создан препарат ритуксимаб или мабтера (Rituximab, Rituxan, Mabthera), представляющий собой химерные мышиные гуманизированные моноклональные антитела IgG kappa типа к антигену CD20.
В течение 2001-2003 гг. были опубликованы 6 работ, в которых оценивалась эффективность мабтеры в монорежиме при различных стадиях ХЛЛ. У ранее не леченных пациентов общая эффективность составила 51-86%, частота полных ремиссий - 4-19%. Среди ранее леченных больных общий эффект был получен в 25-45% случаев, полных ремиссий было не более 3% (16).
Вскоре было показано, что имеется синергизм действия флударабина и мабтеры. Флударабин подавляет экспрессию на лимфоцитах антигенов CD46, CD55 и CD59, которые тормозят антителозависимую цитотоксичность и тем самым снижают действие мабтеры.
Последующие исследования показали, что особенно эффективной является комбинация флударабина, циклофосфана и мабтеры. После 6 курсов терапии с использованием такого режима у 95% ранее не леченных больных были получены ремиссии, в том числе у 67% – полны (17). У пациентов, получавших ранее лечение алкилирующими препаратами, эффект также оказался высоким: 72% ремиссий, из них 21% – полных (18). В наших наблюдениях у ранее не леченных больных получено 83% полных и 17% частичных ремиссий, не ответивших на лечение не было (19).
Недавно подведенные итоги лечения 552 больных в Anderson Cancer Center показали, что при использовании флударабина в монорежиме в качестве первой линии терапии общий эффект достигнут у 86% больных, полные ремиссии – у 35%; при комбинации флударабина с циклофосфаном - соответственно у 88% и 36% больных; при комбинации флударабина, циклофосфана и мабтеры общий ответ получен у 95% и полные ремиссии – у 71% больных. Медиана продолжительности ремиссии составила 2,5 года при лечении флударабином, 3,5 года - при сочетании флударабина с циклофосфаном и 4,5 года – при комбинации трех препаратов. Mедиана общей выживаемости составила 6,5 лет при лечении флударабином, 8 лет – при комбинации флударабина и циклофосфана и не была достигнута за время наблюдения в группе, получившей 3 препарата (85% больных живы в течение 5 лет) (20). Анализ частоты инфекций у больных, получивших лечение флударабином и сочетанием флударабина с другими препаратами, сделанный группой CALGB, показал, что добавление мабтеры к флударабину не увеличивает частоты инфекционных осложнений (21).
Имеются публикации об эффективности мабтеры и при аутоиммунной анемии и тромбоцитопении у больных ХЛЛ.
Имеющиеся данные позволяют считать сочетание мабтеры, флударабина и циклофосфана методом выбора в терапии ХЛЛ как у первичных больных при имеющихся признаках прогрессирования, так и при лечении больных с рецидивами или при неэффективности алкилирующих препаратов. Применение хлорамбуцила может быть рекомендовано лишь при минимальных проявлениях заболевания в режиме первично-сдерживающей терапии у больных без неблагоприятных прогностических признаков.
Не менее радикально изменились подходы и к терапии волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ). В течение многих лет считалось, что ВКЛ требует лечения только при определенных показаниях. Это было обусловлено недостаточной эффективностью лекарственных средств, в связи с чем главным лечебным мероприятием была спленэктомия. Удаление селезенки преследовало 2 цели - уменьшить объем опухолевого клона и ликвидировать синдром гиперспленизма, играющий главную роль в генезе основного гематологического симптома заболевания - цитопении. Независимо от размеров селезенки спленэктомия приводит к улучшению показателей крови у большинства больных: увеличение числа эритроцитов и нейтрофилов наступает почти у 90% больных, увеличение количества тромбоцитов - у 75% больных, а примерно у 40% больных достигается нормализация всех показателей крови. Однако около 10% больных оказываются нечувствительными к спленэктомии, т.е. не отвечают на нее улучшением показателей крови. Даже в тех случаях, когда спленэктомия приводит к нормализации показателей гемограммы, в разные сроки у большинства больных наступает прогрессирование заболевания. Медиана времени наступления рецидива составляет 8,3 мес. (22), а в тех случаях, когда до удаления селезенки количество лейкемических клеток в миелограмме превышало 50%, она уменьшается до 5,5 мес. (23).
Попытки цитостатического лечения также оказались мало успешными. Использование алкилирующих препаратов не давало отчетливого улучшения у большинства больных и, возможно, сокращало жизнь некоторым из них в связи с инфекционными осложнениями в период углубления нейтропении после лечения. Еще более тяжелыми были последствия лечения более агрессивными химиотерапевтическими режимами. Применением интенсивной полихимиотерапии достигалось уменьшение размеров селезенки и инфильтрации костного мозга патологическими клетками, однако, это сопровождалось длительной аплазией костного мозга и нейтропенией, в период которой у большинства больных развивались инфекционные осложнения, оказывавшиеся смертельными для многих из них. Опасность тяжелых осложнений при недостаточной эффективности лечения была причиной того, что до появления пуриновых аналогов химиотерапия не играла сколько-нибудь значительной роли при ВКЛ.
С 1984 г. в терапии ВКЛ стали применяться препараты альфа интерферона (IFN-α). Уже к началу 90-х гг. высокая эффективность IFN-α при ВКЛ была подтверждена многочисленными многоцентровыми исследованиями. По данным разных авторов, IFN-α оказывается эффективным у 65-100% больных ВКЛ (24). Нормализация показателей гемограммы происходит в течение 4-6 недель при суммарной дозе IFN-α 90-120 млн. МЕ. Размеры селезенки у большинства больных уменьшаются параллельно снижению количества патологических клеток в гемограмме; к моменту нормализации картины крови у 90% больных селезенка перестает пальпироваться.
Однако полные ремиссии после 4-6 недель лечения констатируются лишь у 10-12% больных. У 70-80% больных к этому времени удается получить частичную ремиссию. Больные с полной и частичной ремиссией должны получать дальнейшее лечение IFN-α в поддерживающем режиме в течение не менее 12 мес., поскольку более раннее прекращение лечения ведет к сокращению безрецидивного периода течения болезни. Отмечено от 12% до 26% рецидивов в течение 2 лет наблюдения у получивших поддерживающую терапию и 76-82% рецидивов среди не получивших ее (25). Кроме того, продолжение терапии даже в поддерживающем режиме позволяет добиться постепенного значительного увеличения числа полных ремиссий. Лечение IFN-α даже при минимальном противоопухолевом эффекте существенно уменьшает частоту инфекционных осложнений. Повторное применение IFN-α при рецидивах оказывается эффективным у 75-90% больных. По данным итальянской кооперативной группы, проанализировавшей итоги лечения 725 больных ВКЛ на протяжении 25 лет, 5-летняя выживаемость составляет 34% для не леченных больных, 59% - для больных, получивших терапию кортикостероидными или цитостатическими препаратами, 64% - для больных, подвергнутых спленэктомии, и 89% - для больных, леченных IFN-α, что достоверно превышает выживаемость остальных групп пациентов (26).
Новейший этап терапии ВКЛ связан с применением аналогов пуриновых нуклеозидов, которые стали препаратами выбора при этом заболевании. В настоящее время для лечения ВКЛ применяются два препарата этой группы: 2-дезоксикоформицин (2-DCF, пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA, кладрибин, леустатин). По данным разных авторов, охватывающим в целом сотни больных, леченных пентостатином, полные ремиссии удается получить у 64-89% больных, а общая эффективность близка к 95-100% даже у ранее леченных больных (27, 28, 29). Многоцентровые исследования, проведенные в разных странах, показали, что 5-летняя выживаемость ранее не леченных больных, получивших лечение пентостатином, составляет 90-92%, при этом от 86% до 92% больных живут без рецидива 5 лет и 76% - 6-8 лет (30, 31, 32). Среди ранее леченных больных с рецидивом у 50% достигнута 5-летняя безрецидивная выживаемость (33). В рандомизированных исследованиях было показано, что при лечении IFN-α ранее не леченных больных достигнуто 38% ремиссий, из них 11% - полные, в то время как при лечении пентостатином получено 79% ремиссий, из них 76% - полные (р<0,0001). Безрецидивная выживаемость оказалась в 2 раза более длительной в группе больных, получивших пентостатин (34).
Еще более высокие результаты достигнуты при терапии ВКЛ 2-CdA (кладрибином). Многочисленные исследования показали, что в результате единственного курса терапии кладрибином ремиссии удается получить у 85-100% больных, причем полные ремиссии достигаются в 75-90% с почти равной частотой у ранее не леченных больных, больных с рецидивом заболевания и больных, резистентных к предыдущей терапии, в том числе к пентостатину (35-41). Опубликованные к настоящему времени итоги длительных наблюдений показывают, что ремиссии, достигнутые в результате единственного курса терапии кладрибином, оказываются продолжительными без поддерживающего лечения. При анализе результатов лечения кладрибином 358 больных получена медиана безрецидивного периода 53 мес. для больных с полной и 37 мес. для больных с частичной ремиссией (42). В наблюдениях Seymour и соавт. 77% больных прожили без рецидива 30 и более мес. (43), в наблюдениях Jehn и соавт. 75% больных прожили без рецидива 6 лет (44).
Особенно высокие результаты и отсутствие инфекционных осложнений достигаются в тех случаях, когда до лечения кладрибином на протяжении 3-4 мес. (до нормализации гемограммы) проводится лечение IFN-α. В настоящее время появился отечественный аналог кладрибина - препарат вело-кладрибин, который при успешном проведении клинических испытаний должен стать препаратом выбора в лечении ВКЛ в нашей стране.
Появление пуриновых аналогов впервые поставило вопрос о возможном излечении ВКЛ. В настоящее время среди причин смертности больных ВКЛ на само заболевание приходится лишь 5% (45).
Список литературы:
1. Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. N Engl J Med 1998, 338, 1506-1514.
2. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia Blood 1990, 75, 414-1421.
3. Nethersell A.B., Bedford P, Jones D. Haematologica 1991,76,suppl 4, 50.
4. Piro LD, Сamera CJ, Carson DA et al. New Engl J Med 1990,332,1117-1121.
5. Seymour JF, Kurzrock R. Freireich EJ et al. Blood 1994,83,2906-2909.
6. Seymour JF, Kurzrock R. Freireich EJ et al. Blood 1994,83,2906-2909.
7. Raphael B, Anderson JW, Silder R et al. J Clin Oncol 1991, 9. 770-776.
8. The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 1990, 75, 1422-1425
9. Deyer MJS, Hale G, Hayhoe FGJ et al. Blood 1989, 73, 1431-1438.
10. Keating MJ Recent Advances in Hematology: Italy 1988, 143-150.
11. Montserrat T, Rozman C. Drugs 1994,47, suppl 6, 1-9.
12. Rai KR, Peterson B, Elias L et al. Blood 1996, 88, 141a, abstr 552.
13. Leporrier M, Chevret S, Cazin B et al. Hematol and Cell Therapy 1997, 39, p S58-59, abstr 17.
14. Ferrer AFA, Bosch F, Lopez-Guillermo A et al. Hemat J 2001, 1, suppl 1, 44, abstr 131.
15. Zagoskina TP, Malych OV, Zemtsova IM. Hematol J 2004, 5, suppl 2, p S266, abstr 796.
16. Цитировано по P Hillmen Hematol J 2004, 5, suppl 1, S76-S86.
17. Wierda W, O’Brien S, Albitar M et al Ann Oncol 2002, 13, suppl 2, 3.
18. Wierda W, O’Brien S, Faderl S. et al Blood 2003, 102, 110a.
19. Бялик ТЕ, Волкова МА, Андреева ЛЮ и др. Гематология и трансфузиология 2004, 3, 6-11.
20. Keating MJ, Scours M, Murphy S et al. Leukemia 1988, 2, 157-165.
21. Morrison VA, Byrd JC, Peterson BL et al. Blood 2003, 102, p 440a, abstr 1606). 378-382.
22. Golde DW. New Engl J Med 1982,307,495-501.
23. Bouroncle BA. Semin Oncol 1984,11,479-485.
24. Saven A, Piro LD. Hematology, Basic Principles and Practice, 1996, N-Y, Edinburg, London, Tokyo, p 1322-1331.
25. Federico M, Bottomley JM, Chisesi T et al. Haematologica.
26. Frassoldatj A, Lamparelli T, Federico IVI et al. Leuk Lymph 1994,13.307-316.
27. Catovsky D. Matutes E, Talavera JG et al. Leuk Lymph 1994,1 A, 109-113.
28. Golomb HM, Dodge K, Mick R et al. Leukemia 1994,8,2037.
29. Grever M., Kopecky K., Foucar M.K. et al. J Clin Oncol 1995, 13, 974-982.
30. Catovsky D. Matutes E, Talavera JG et al. Leuk Lymph 1994,1 A, 109-113.
31. Flinn IW, Kopecky KJ, Foucar MK et al. Blood 1997,90,suppl 1, p578a.
32. Maloisel F. Benbouker L, Carcel C et al. Br J Haematol 1998,102,p191.
33. Rafel M., Cervantes F., Beltran J.M. et al. Cancer 2000, 88, 352-357.
34. Grever M., Kopecky K., Foucar M.K. et al. J Clin Oncol 1995, 13, 974-982.
35. Aль-Paди ЛС, Пивник AB, Moиceeea TH и др. V Pocc Haц Koнгр "Чeлoвек и лекарство", Mocква, 1998, стр. 471.
36. Cheson B.D., Sorensen J.M., Vena D.A. et al. J Clin Oncol 1998, 16, 3007-3016.
37. Estey EM, Kurzrock R, Kantarjian HM et al. Blood 1992,79,882-885.
38. Lauria F, Benfenati D, Zinzani PL et al. Blood 1991,78,suppl 1. abstr 34a.
39. Mercieca J, Catovsky D, Coles H et al. Br J Haematol 1996,93.409-411.
40. Piro LD, Saven A, Ellison et al ProcAm Soc Clin Oncol 1992,11,abstr 846.
41. Tallman MS, Hakimian D, Variakojis D et al. Blood 1992,80,2203-2209.
42. Saven A: Burian C, Kosiol J et al. Blood 1997,90.suppl 1, abstr 2573.
43. Seymour JF, Kurzrock R. Freireich EJ et al. Blood 1994,83,2906-2909.
44. Jehn U, Dietzfelbinger H, Bartl R. Br J Haematol 1998,102,p190.
45. Ruchlemer R., Swansbury G.J., Hilditch B.L. et al. Blood 2002, 100, 777a, n 3074.
