Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ И АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ КАК СРЕДСТВО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ: КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Л.М. Берштейн
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Факторы, предрасполагающие к развитию опухолей гормонозависимых тканей, по крайней мере, частично совпадают с гормонально-метаболическими промоторами (такими как резистентность к инсулину, нарушенная толерантность к глюкозе, висцеральное ожирение, активация системы инсулиноподобных факторов роста /ИПФР/ и т.д.) целого ряда иных основных неинфекционных заболеваний человека. Как следствие возникает вопрос, может ли тот же подход, который применяется для устранения метаболического синдрома и ассоциированных с ним эндокринных нарушений, быть использован с превентивной и терапевтической целью в онкологии. Частичный ответ был получен достаточно давно, и, в том числе, в исследованиях, проводившихся в нашей лаборатории под руководством проф. В.М. Дильмана. Новые проявления интереса к этой проблеме связаны с несколькими обстоятельствами. Среди них можно назвать, в частности, расширение круга потенциально эффективных средств, установление дополнительных точек приложения их действия, возврат к эре «метаболизм и рак», получившей на современном технологически более оснащенном витке наименование «метаболомики», эпидемию ожирения, избыточного потребления углеводов (glуcemic load) и диабета, способствующую дальнейшему росту онкологической заболеваемости, и, главное, накопление действительно важных клинических наблюдений, что коснулось недавних журнальных публикаций, а также докладов на конференции ASCO. Именно попытке обобщения соответствующих прикладных сведений и посвящено, преимущественно, настоящее сообщение.

Почему гиполипидемические (ГЛП) и антидиабетические (АДП) препараты, и какие именно? В кратком виде, причины выбора ГЛП и АДП с упомянутой целью могут быть сведены к трем моментам, условно обозначаемым здесь как исторический, гормонально-метаболический и клеточный. Действительно, свыше 70 лет тому назад было впервые заявлено, что избыток холестерина представляет собой фактор повышенного онкологического риска, нуждающийся в обязательном ограничении1. Мультиполярность этой проблемы не помешала ей на каком-то этапе свестись, главным образом, к исследованию взаимосвязи между раком и холестеринемией (причем, зависимость, как затем несколько неожиданно оказалось, может быть не линейной, а U-образной). Позднее большую важность стал представлять вопрос об особенностях биосинтеза холестерина в опухолевых клетках и о роли холестерина как компонента клеточных мембран. Как следствие это, в совокупности с рядом дополнительных сведений, обусловило повышенный интерес к вовлечению холестерина, его предшественников и дериватов в осуществление ряда ключевых клеточных функций. Последнее, в свою очередь, сделало более понятным, почему в «антионкологическом» плане среди обсуждаемых препаратов целесообразно отдавать предпочтение средствам, подавляющим биосинтез холестерина/пролиферацию и/или стимулирующим дифференцировку и апоптоз (см. также раздел «Механизмы и мишени»).

Тем не менее, пожалуй, наиболее важным стимулом к дальнейшей разработке противоопухолевого направления в использовании ГЛП и АДП являются современные взгляды на то, каким образом ассоциированные с возрастом и образом жизни эндокринно-обменные нарушения повышают риск развития гормонозависимых новообразований. Эти нарушения, частично перечисленные во вводной части сообщения и обозначаемые ныне как метаболический синдром инсулинорезистентности, соответствуют картине синдрома канкрофилии2 и могут, среди прочего, приводить к гиперкоагуляции, иммунодепрессии и другим проявлениям снижения противоопухолевой резистентности. В условиях нарушенной толерантности к углеводам усиливается утилизация свободных жирных кислот, что совместно с развивающимся по мере старения снижением митохондриальной функции и дисфункцией рецепторов активаторов пролифераторов пероксисом (PPAR) и ряда цитокинов (в частности, TNFα) способствует прогрессированию инсулинорезистености/гиперинсулинемии и их пробластомогенных следствий. Так, гиперинсулинемия способна оказывать влияние на стероидогенез, увеличивает свободную фракцию эстрадиола и тестостерона, а в комбинации с системой ИПФР формирует дополнительную базу для усиления клеточной пролиферации. С другой стороны, само состояние инсулинорезистентности может поддерживаться или модифицироваться пептидами, преимущественно секретируемыми жировой тканью и обозначаемыми как адипоцитокины (лептин, резистин, адипонектин и др.), а также рядом других факторов, в том числе, ассоциированных с внешними воздействиями и с состоянием генома.

В итоге, понятно, почему особенно в последние годы уделяется столь повышенное внимание проспективным (когортным) наблюдениям, указывающим на связь между потерей чувствительности к инсулину и риском развития злокачественных новообразований или их прогрессированием3, почему идея о возможности улучшения выживаемости онкологических больных путем устранения избыточной массы тела/инсулинорезистентности охватывает все большее число исследователей2,4,5 и почему с этой целью могут быть рекомендованы не любые АДП, а, преимущественно, лишь те из них, которые причисляются к так называемым инсулин-сенситизаторам.

Механизмы и мишени. Речь здесь пойдет, преимущественно, о статинах, антидиабетических бигуанидах и тиазолидиндионах (глитазонах), хотя, естественно, что фибраты, препараты никотиновой кислоты и некоторые другие классы соединений также заслуживают хотя бы краткого упоминания.

Статины являются ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы, ключевого фермента, контролирующего образование мевалоната - предшественника изопреноидов, в том числе, убихинона и холестерина. Некоторые производные мевалоната обеспечивают функционирование ГТФ-связывающих белков RAS и Rho как важного компонента внутриклеточных сигнальных путей. Соответственно, наряду с гиполипидемическими свойствами, статины оказывают плейотропный эффект на многие клеточные процессы, включая угнетение пролиферации и ангиогенеза, и способны угнетать рост ряда экспериментальных опухолей. Помимо того, при применении в течение не менее 8-16 нед. они повышают чувствительность к инсулину (табл. 1) и снижают уровень С-реактивного белка как показателя легкого хронического воспаления, ассоциированного с инсулинорезистентностью.

Антидиабетические бигуаниды, среди которых в последнее время наиболее популярен метформин, или сиофор, способны стимулировать периферическую утилизацию глюкозы, обладают умеренным гипоинсулинемическим (в отличие от гипогликемических препаратов из группы сульфанилмочевины), весоредуцирующим и гиполипидемическим эффектом и оказывают влияние на продукцию гормонов жировой ткани, прежде всего, лептина. Помимо (и, отчасти, в силу) таких особенностей, бигуаниды напрямую угнетают пролиферацию и усиливают апоптоз, чем, наряду с рядом иных свойств (табл. 1), объясняют выявленный на некоторых экспериментальных моделях противоопухолевый эффект этих препаратов.

Тиазолидиндионы (ТЗД) обладают гипогликемическим действием и принадлежат к группе селективных агонистов PPARg (см. выше). Последние относятся к числу ядерных рецепторов, активно вовлеченных в жировой и углеводной обмен, регуляцию чувствительности к инсулину, а также, что немаловажно, в инициацию дифференцировки (табл. 1). В отличие от эффектов, выявившихся у грызунов, использование ТЗД на клеточных линиях опухолей человека и ряде преклинических моделей позволило обнаружить антинеопластические свойства этих препаратов; помимо этого, по крайней мере, один из ТЗД обладает способностью угнетать активность ароматазы в жировой ткани и ограничивать тем самым продукцию эстрогенов6.

Гиполипидемические свойства фибратов (которые относятся к числу агонистов PPARa) сочетаются с противосвертывающей и противовоспалительной активностью, а также со способностью стимулировать апоптоз и чувствительность к инсулину. Никотиновая кислота (ниацин), подобно вышеупомянутым средствам, обладает умеренными антиоксидантными свойствами и при непродолжительном применении ослабляет проявления резистентности к инсулину, что, возможно, ассоциировано со снижением уровня свободных жирных кислот в крови и их утилизации в тканях.

Таблица 1.
Клеточные и некоторые иные свойства гиполипидемических и антидиабетических препаратов как возможный базис их антинеопластического действия.

Процессы и эффекты Класс соединений
Статины Антидиабе-
тические бигуаниды
Тиазо-
лидиндионы (глитазоны)
Пролиферация (-) (-) (-)
Дифференцировка (+)   (+)
Апоптоз (+) (+) (+)
Миграция/метастазирование (-)    
Ангиогенез (-)   (-)
Антиоксидантная активность (+) (+)  
Противосвертывающая активность (+) (+)  
Противовоспалительное действие (+)   (+)
Биосинтез холестерина (-)    
Чувствительность к инсулину (+) (+) (+)

Примечания: (+): стимуляция, повышение; (-): подавление, снижение.

Промежуточные результаты клинических наблюдений. Сведения, которые будут в обобщенном виде представлены ниже, действительно, на данном этапе могут быть обозначены как, преимущественно промежуточные или интервальные. Их немалая часть получена не в результате целенаправленных исследований в области онкологии или онкоэндокринологии, а как «побочный» (но полезный) продукт изучения ГЛП и АДП в других разделах медицины, в частности, в кардиологии и диабетологии. К сожалению, материалы ни Великобританского Проспективного Исследования Диабета (UKPDS), задачей которого был жесткий контроль гликемии с помощью АДП, ни Американского исследования роли образа жизни и бигуанидов в предупреждении диабета7 не содержат информации о динамике онкологической заболеваемости. Тем не менее, есть, по крайней мере, два примера реального антинеопластического потенциала бигуанидов – это их лечебный эффект при поликистозе яичников (характеризующемся инсулинорезистентностью и рассматриваемым в качестве фактора риска развития рака тела матки) и устранение/ослабление проявлений атипической гиперплазии эндометрия8. Отдельной строкой могут быть представлены наши исследования по метаболической реабилитации, в которых бигуаниды, наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой, назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 3-7 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы9,10. В последнее время проводится II фаза изучения антидиабетического бигуанида метформина у больных раком молочной железы с высоким уровнем предоперационной инсулинемии3 (табл. 2).

Анализ результатов применения статинов (назначение которых в развитых и развивающихся странах, прежде всего, при гиперлипидемиях неимоверно выросло за обозримый период времени) позволяет предварительным образом проверить гипотезу, оказывают ли эти препараты влияние только на липидный и кардиологический статус или и на онкологическую заболеваемость. На данном этапе можно заключить (табл. 2), что имеющиеся наблюдения представляются более оптимистичными в случае исследований типа «случай-контроль» и у людей, принимавших статины сравнительно длительное время. С другой стороны, понятно, что имеется настоятельная потребность в проведении намеренно спланированных, а не случайных испытаний, которые позволят дать более надежный ответ на поставленный вопрос.

Тиазолидиндионы или ТЗД, подобно бигуанидам, зарекомендовали себя как эффективный компонент лечения поликистоза яичников – предшественника рака эндометрия. Благодаря способности этих средств усиливать дифференцировку и апоптоз, предпринимались попытки использования ТЗД в лечении онкологических больных, рефрактерных к другим видам терапии. Определенная противоречивость полученных результатов11 позволяет предположить большую целесообразность применения ТЗД в онкологии (благодаря их способности устранять инсулинорезистентность и гиперандрогению, подавлять активность ароматазы и т.д.), скорее, как профилактических, а не терапевтических средств, или же во втором случае необходимо уточнение круга больных, назначение которым этих препаратов может оказаться оправданным. В свое время казалось, что прием клофибрата сопряжен с увеличением риска развития рака толстой кишки. Однако в последние годы эти сведения не подтверждаются, и, более того, применение в группах повышенного кардиологического риска другого фибрата - гемфиброзила снижает риск развития меланомы.

Таблица 2.
Клинические исследования возможного противоопухолевого действия гиполипидемических и антидиабетических лекарственных соединений (по состоянию на 1 сентября 2004 г.; суммировано по [3, 9, 10, 11, 12, 13]).

Препараты Тип исследования Результат применения
Бигуаниды и фибраты* Адъювантное (РМЖ и РТК**) Улучшение выживаемости
Метформин (бигуанид) Фаза II (РМЖ) Исследование продолжается
Симвастатин Проспективное, больные ИБС Нет отличий в смертности от рака (период наблюдения 5.4 года)
Ловастатин Проспективное, профилактика ИБС Снижение риска развития меланомы (p=0.04), прием >5 лет
Правастатин Проспективное; больные, перенесшие ИМ Нет отличий в смертности от рака (период наблюдения 5 лет)
Статины Случай-контроль ОР развития РМЖ 0.28
Статины Случай-контроль ОР развития РМЖ (у женщин >55 лет) 1.15
Статины Случай-контроль ОР развития РМЖ 0.7 (прием >5 лет)
Статины Случай-контроль ОР развития рака 0.80 (вся группа) и 0.64 (прием >4лет)
Статины Случай-контроль ОР развития РТК 0.46
Статины Случай-контроль ОР развития РПЖ 0.44 (вся группа) и 0.35 (прием >3 лет)
ТЗД (троглитазон) Фаза II (РМЖ) Без клинического эффекта
ТЗД (троглитазон) Фаза II (липосаркома) Без клинического эффекта
ТЗД (троглитазон) Фаза II (РПЖ) Стабилизация уровня ПСА
ТЗД (троглитазон) Липосаркома Признаки дифференцировки

Примечания:
*) фибраты применялись только у больных раком молочной железы (РМЖ);
**) РТК – рак толстой кишки, РПЖ – рак предстательной железы, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ИМ – инфаркт миокарда; ОР – относительный риск, ПСА – простатспецифический антиген, ТЗД – тиазолидиндионы.

Некоторые дополнительные соображения и перспективы. Представленные сведения, несмотря на их, пока относительно небольшой объем, не выглядят разочаровывающими. Как видно, необходимо разграничивать клеточные и гормонально-метаболические механизмы и мишени воздействия обсуждавшихся средств, отдавать должное и их превентивным свойствам, обращать внимание на дозу, длительность и срок начала применения этих препаратов. Потенциальные направления дальнейших клинических исследований могут включать комбинирование как с химио- и лучевой терапией, так и, естественно, с гормонотерапией (включая ее неоадъювантный вариант). Статины могут быть апробированы (судя по предварительным наблюдениям на клеточных линиях) при рецептор-негативных новообразованиях, а также с целью предупреждения и ослабления резистентности к тамоксифену и, возможно, к другим гормонотерапевтическим средствам. Дополнительным показанием к применению инсулин-сенситизаторов (бигуанидов и ТЗД) может быть и вариант инсулинорезистентности/метаболического синдрома, развивающийся в результате интенсивной терапии онкологических больных; это отчасти напоминает современные попытки использования аналогичных соединений у больных СПИДом после применения антиретровирусных препаратов14. Список ГЛП и АДП, представляющих интерес для онкологии, еще не закрыт: достаточно сослаться, например, на недавнее установление антинеопластических свойств у весоредуцирующего ингибитора синтазы жирных кислот орлистата/ксеникала. В целом (особенно, в сочетании с современными подходами типа “drug-gene” взаимодействия) можно надеяться, что дальнейшие достижения в этой интересной области дадут импульс к усовершенствованию современных подходов к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей.

Список литературы:

1. Roffo A., Thomas J. La Chemie du Cancer. Paris. 1933. 336p.

2. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: Медицина. 1987. 199с.

3. Goodwin P.J. Obesity, insulin and cancer outcomes // Amer. Soc. Clin. Oncol. (ASCO) Educational Book, 40th Annual Meeting. New Orleans. 2004. P. 562-566.

4. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы. СПб.: Наука. 2004. 343с.

5. Chlebowski R.T., Aiello E., McTiernan A. Weight loss in breast cancer patient management // J. Clin. Oncol. 2002. Vol.20. P. 1128-1143.

6. Rubin G.L., Zhao Y., Kalus A.M., Simpson E.R. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit estrogen biosynthesis in human breast adipose tissue: possible implications for breast cancer therapy // Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 1604-1608.

7. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin//New Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.

8. Session D.R., Kalli K.R., Tummon I.S. et al. Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin-sensitizing agent // Gynecol Endocrinol. 2003. Vol. 17. P. 405-407.

9. Dilman V.M., Berstein L.M., Evtushenko T.P. et al. Preliminary evidence on metabolic rehabilitation of cancer patients // Arch. f. Geschwulstf. 1988. Vol. 58. P. 175-183.

10. Берштейн Л.М., Евтушенко Т.П., Цырлина Е.В. и др. Сравнительное изучение пяти- и десятилетних результатов метаболической реабилитации онкологических больных. В кн.: Нейроэндокринная система, метаболизм, иммунитет и рак (ред. К.П.Хансон, В.М.Дильман). СПб. 1992. С.102-112.

11. Grommes С., Landreth G.E., Heneka M.T. Antineoplastic effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists // Lancet Oncol. 2004. Vol. 5. P.419-429.

12. Cauley J.A., Zmuda J.M., Lui L.Y. et al. Lipid-lowering drug use and breast cancer in older women: a prospective study // J. Womens Health 2003. Vol. 12. P.749-756.

13. Graaf M.R., Beiderbeck A.B., Egberts A.C. et al. The risk of cancer in users of statins // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P.2388-2394.

14. Leow M.R., Addy C.L., Mantzoros C.S. Human immunodeficiency virus/highly active antiretroviral therapy-associated metabolic syndrome: clinical presentation, pathophysiology, and therapeutics strategies // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2003. Vol. 88. P.1961-1976.