Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И/ИЛИ ЯИЧНИКОВ: ПРОГНОЗ, ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКА

Л.Н. Любченко, Н.И. Поспехова, С.М. Портной, К.И. Жордания,
В.В. Брюзгин, А.В. Карпухин, Р.Ф. Гарькавцева

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
МГНЦ РАМН, Москва


Сегодня решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики рака молочной железы (РМЖ) и/или яичников (РЯ) связывают с открытиями в области молекулярной генетики, благодаря чему появилась возможность выявить гены предрасположенности, которые вовлекаются в процесс канцерогенеза (Miki et al., 1994; Wooster et al., 1995). Фундаментальные исследования существенно изменили и конкретизировали представления о структуре и функции генов, взаимоотношениях ген-белок, ген-признак, что имеет огромное прикладное значение для трактовки клинического фенотипа РМЖ и/или РЯ, а также для прогнозирования развития, доклинической диагностики и профилактики наследственных вариантов этих заболеваний.

Критериями для постановки генетического диагноза наследственного РМЖ и/или РЯ служат наличие в семье одной и более родственницы I-II степени родства, страдающих РМЖ и/или РЯ, ранний возраст манифестации заболевания, двустороннее поражение парных органов, первичная множественность новообразований у пробанда и/или его родственников, специфические опухолевые ассоциации, составляющие наследственные синдромы. Молекулярные изменения в таких случаях затрагивают гены ТР53, АТМ, PTEN, MSH6, MLH1, PMS1, РMS2, CHEK, а также BRCA1 и BRCA 2, герминальные мутации которых играют решающую роль в возникновении наследственных вариантов РМЖ и/или РЯ (Kuschel с соавт., 2000).

По данным Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC 1999), мутации гена BRCA1 обусловливают 56-87% риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50% - возрасте 50-ти лет. Риск развития контралатерального РМЖ составляет 64%; рака яичников – 44%. Мутации гена BRCA2 отвечают за 65-95% риска развития РМЖ (доля двустороннего РМЖ составляет 5-20%), 6% рака молочной железы у мужчин, 27% рака яичников, возникшего после 50-ти лет. Кроме того, риск развития второй первичной опухоли молочной железы составляет 58%. Анализ данных продемонстрировал высокую вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы кожи, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи при патологическом BRCA1/2 генотипе, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и наблюдении пациентов-носителей.

В исследовании, выполненном нами совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН, частота рака молочной железы среди родственников I-II степени родства высока в обеих группах в зависимости от генотипа BRCA1 и BRCA2 и отличается незначительно (48% и 58% соответственно), однако случаи двустороннего РМЖ в 1,7 раза чаще встречались в семьях с патологическим BRCA2 генотипом (9,7%) по сравнению с семьями пробандов-носителей мутаций BRCA1 (5,6%). Прослежена четкая зависимость между наследованием герминальных мутаций гена BRCA1 и высоким риском развития РЯ: в нашей выборке эта величина составила 30,6%, что в 5 раз превышает частоту рака этой локализации в семьях с патологическим BRCA2 генотипом (6,5%). В отношении злокачественных новообразований других локализаций показано, что в семьях с наследованием мутаций гена BRCA1 чаще возникают рак желудка, рак тела матки и рак легкого; среди родственников пробандов-носителей мутаций BRCA2 гена отмечается высокое накопление рака желудка и рака толстой кишки. Отмечен выраженный симптом антиципации в семьях с наследуемыми мутациями BRCA1/2 и более ранний возраст возникновения неоплазий у носителей BRCA1 (Любченко Л., 2002).

Важным показателем вариабельной экспрессивности генов BRCA1/2 является развитие вторых первичных опухолей у пробандов и их родственников. Оценивая частоту первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) в российской выборке пациентов, лечившихся и наблюдающихся в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, был сделан вывод о том, что риск развития второй первичной опухоли молочной железы у больных РМЖ, ассоциированным с герминальными мутациями гена BRCA2, составляет 14,8%, тогда как риск развития после РМЖ рака яичников выше у пациентов–носителей герминальных мутаций гена BRCA1 (28,6%), что значительно превышает этот показатель в общей популяции (1,8%).

Международная база данных (Breast Cancer Information Core BIC date base online. http: //www.nhgri.nih.gov/) содержит свыше 800 различных вариантов мутаций генов BRCA1/2. Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 в странах восточной Европы является мутация 5382 insC в 20 экзоне. Частота этой мутации по данным различных авторов колеблется от 10% до 63%. В работе Gayther с соавт. (1997) по изучению спектра мутации гена BRCA1 у пациентов, страдающих РЯ из российских семей, показано, что 47% всех мутаций пришлось на долю мутации 5382 incC. В исследовании, выполненном в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, в 78,6% случаев наследственный РМЖ был ассоциирован также с мутацией 5382 insC в 20 экзоне гена BRCA1. Значительная корреляция была обнаружена между местоположением мутаций в гене и соотношениях РМЖ и РЯ внутри каждой семьи. По всей видимости, это и влечет за собой перераспределение в риске. Мутации в 3-х концевой зоне гена BRCA1 связаны с низкой частотой рака яичников. По нашим данным соотношение РМЖ и РЯ в семьях пробандов–носителей герминальных мутаций гена BRCA1 составило 1,5:1; при мутантном BRCA2 генотипе - 8,9:1, что подтверждает плейотропное действие генов предрасположенности. Такая частота и вероятность проявления неоплазий может быть следствием влияния различных мутаций генов BRCA, но возможно другие гены, а также эпигенетические факторы вносят свой вклад в различную пенетрантность мутаций, и комплексное изучение этих вопросов поможет точнее определять персональный риск и разрабатывать способы его модифицирования.

Различия в молекулярном патогенезе BRCA–ассоциированного и ненаследственного (спорадического) РМЖ и/или РЯ предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом отличаться по фенотипическим признакам. Характерной также является разница в частоте соматических изменений, а герминальные мутации генов BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение. Так в работах Marcus с соавт. (1996), Verhoog с соавт. (1998), Stoppa-Lyonnet с соавт. (2000) показано, что опухоли молочной железы у носителей мутаций BRCA1/2 были больше в размере, а отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов не снижало смертности у носителей мутаций генов BRCA. Полагают, что опухоли, ассоциированные с патологическим BRCA-генотипом, имеют короткий период удвоения, что делает скрининговую программу для пациентов-носителей неэффективной при больших промежутках времени между обследованиями. Изучение гистологического фенотипа также выявило различия между BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ. Опухоли пациентов–носителей герминальных мутаций гена BRCA1 чаще представлены медуллярным и атипично-медуллярным типом опухоли, малой пропорцией рака in situ. Большее число долькового и тубуло-долькового рака, а также рака in situ характерно для BRCA2 мутантного генотипа.

Опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III), что говорит об агрессивности наследственного варианта по сравнению со спорадическим РМЖ, тогда как выраженный лимфоцитарный инфильтрат активно формировался вокруг опухолей, также обусловленных мутациями генов BRCA1/2, что, в свою очередь, может быть причиной активной реакции иммунной системы, благоприятно отражающейся на прогнозе. В связи с этим для пациентов-носителей, возможно, стоит рассматривать методы иммунотерапии и иммунопрофилактики. По данным большинства авторов в 64–92% случаев опухоли, обусловленные герминальными мутациями BRCA1/2 гена, не имеют рецепторов эстрогенов и прогестерона (Verhoog с соавт., 1998; Robson с соавт., 1998; Lakhani с соавт., 2000; Любченко Л., 2002); в некоторых случаях у пациентов-носителей BRCA2 мутаций отмечен парадоксально высокий уровень рецепторов стероидных гормонов.

Белковые продукты BRCA1 и BRCA2 генов вовлечены в поддержание стабильности генома путем репарации ДНК (Zhang с соавт., 1998). Клетки при функциональном BRCA-дефиците могут быть более чувствительны к ДНК-повреждающим агентам, таким как ионизирующее излучение и химиотерапевтические прпараты, в связи с чем обсуждаются вопросы, касающиеся чувствительности BRCA-ассоциированных опухолей к лучевой и лекарственной терапии. Так Turner с соавт. (1999) и Pierce с соавт. (2002) рекомендуют выполнять радикальную мастэктомию пациентам-носителям BRCA-патологического генотипа даже при небольшом размере опухоли в связи с более частым возникновением рецидивов при органосохраняющем лечении.

Что касается прогноза течения заболевания, то до недавнего времени считалось, что наследственный РМЖ и/или РЯ характеризуется лучшей выживаемостью по сравнению со спорадическим. Скорее всего, это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению заболевания как врачей, так и самих пациенток из онкологически отягощенных семей. С внедрением молекулярно-генетических методов появилась возможность изучения выживаемости больных, классифицированных по генотипическим вариантам генов предрасположенности BRCA1/2, однако на сегодняшний день результаты спорны. В этом отношении интересна работа Johanson с соавт. (1998), посвященная изучению выживаемости 71 больной-носителя герминальных мутаций BRCA1 (33 случая РМЖ; 7 - РМЖ/РЯ; 31 случай РЯ) из шведских семей. Сравнительный анализ опытной и контрольной групп, отобранных по возрасту и стадии заболевания, не показал разницы в показателях выживаемости. Показано также, что безрецидивная выживаемость контралатерального метахронного рака молочной железы, обусловленного мутацией BRCA2, была значительно хуже по сравнению со спорадическим РМЖ. Накопленные данные и длительный период наблюдения пациентов-носителей мутаций позволят сделать более точные выводы.

Несмотря на то, что формально генетический анализ остается основным способом получения данных и расчета риска развития злокачественного новообразования в онкологически отягощенных семьях, применение ДНК–диагностики с целью выявления герминальных мутаций генов предрасположенности BRCA1/2 позволяет подтвердить генетический диагноз наследственного РМЖ и/или РЯ и идентифицировать носителей мутаций. Такая информация позволит более дифференцированно подходить к медико-генетическому консультированию пациентов и индивидуальному прогнозированию течения заболевания. Для проведения клинико-генетического мониторинга носителей онкопатологических генов необходимо участие междисциплинарной группы специалистов: клинического генетика, молекулярных биологов, онкологов–хирургов (маммолога, гинеколога и др.), химиотерапевтов, психологов. Существуют несколько подходов для наблюдения мужчин и женщин-носителей мутаций генов BRCA1/2. При наблюдении больных–носителей BRCA-патологического генотипа на первый план выходят вопросы, касающиеся течения основного заболевания и риска развития вторых первичных опухолей. В связи с этим консультацию генетика рекомендовано проводить на этапе амбулаторного обследования, а программа динамического наблюдения для каждого больного–носителя должна разрабатываться индивидуально и учитывать, мутацию какого гена наследует пациент. Для практически здоровых носителей мутаций наиболее актуальным является раннее выявление заболевания посредством скринирующих программ, изменение стиля жизни, химиопрофилактика и хирургические профилактические методы. В протокол клинико-генетического мониторинга пациентов из групп риска включены следующие методы исследования: маммография, ультразвуковая томография молочных желез, интравагинальное исследование органов малого таза, магнитно-резонансная томография, определение уровня опухолевых маркеров СА-15,3, СА-125, консультации маммолога, гинеколога, химиотерапевта. При наличии у пациента-носителя жалоб со стороны других органов обследование может быть расширено. При профилактическом применении тамоксифена, снижающего риск развития РМЖ на 50% (Fisher с соавт., 1998), пациенты из групп риска должны также регулярно наблюдаться специалистами-онкологами.

В зарубежных клиниках широко распространено выполнение профилактической мастэктомии (с последующей реконструкцией), которая на 90% снижает смертность от РМЖ (Hartmann с соавт., 1999) и лапароскопической двусторонней овариоэктомии, выполняемой после 35 лет и снижающей смертность от РЯ и/или РМЖ у носителей BRCA мутаций (Rebbeck с соавт., 1999). Проведение таких операций возможно при наличии соответствующей клинико-генетической, психологической и правовой основы.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что наследственный РМЖ и/или РЯ является отдельной нозологической единицей, требующей индивидуального лечебно-профилактического подхода на основании генотипа пациента.

Список литературы:

1. Любченко Л.Н. // Автореферат канд. дисс. М. 2002.

2. Breast Cancer Linkage Consortium. // J. Natl. Cancer Inst. 1999. Vol. 91.P. 1310-1316.

3. BIC date base online. http: //www.nhgri.nih.gov/.

4. Fisher B., et al.// J. Natl. Cancer Inst. 1998. Vol. 90. P. 1371-1388.

5. Gayther S., et al. // Am. J. Hum. Genet. 1997. Vol. 60. P. 1013-20.

6. Hartmann L., et al.//NEJ Med. 1999.Vol.2.P.77-84.

7. Johansson O., et al.// J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 397-404.

8. Kuschel B., et al.//Eur J Cancer Prevent. 2000.Vol.9.P.139-150.

9. Lakhani S., et al.//Clin Cancer Res. 2000.Vol.6.P.782-789.

10. Marcus J., et al.// Cancer. 1996. Vol. 77. P. 697-709.

11. Miki Y., et al.// Science. 1994. Vol. 266. P. 66.

12. Puerce L.//Semin Radiat Oncol. 2002.Vol.12.P.352-356.

13. Rebbeck T., et al//J Natl Cancer Inst. 1999.Vol.91.P1475-1479.

14. Robson M., et al.// J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 1642-1649.

15. Stoppa-Lyonnet D., et al.// JСO 2000. Vol. 18. P. 4053-4059.

16. Turner B., et al.//JCO 1999. Vol.17.P.3017-3024.

17. Verhoog L., et al.// Lancet. 1998. Vol. 351. P. 316-321.

18. Wooster R., et al.// Nature. 1995.Vol.378. P.789-792.

19. Zhang H., et al.// Cell 1998.Vol. 92.P.433-436.