Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

С.И. Ткачёв, В.Л. Любаев, Е.Г. Матякин, А.П. Кондратьева, С.Б. Алиева, Н.А. Зимина
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Среди злокачественных опухолей, локализирующихся на голове и шее, исключая новообразования центральной нервной системы, плоскоклеточный рак орофарингеальной зоны, гортани и кожных покровов составляет подавляющее большинство. Основной причиной гибели этих пациентов является локорегионарное распространение болезни. Возможности стандартного комбинированного метода лечения, включающего проведение пред- или послеоперационной лучевой терапии и радикальной операции, а также только лучевого или хирургического лечения ограничены, особенно при местнораспространенных процессах.

Основные причины ограничения - относительная радиорезистентность новообразований, нарастающая по мере увеличения размеров опухоли, и их локализация, при которой выполнение радикальных операций, особенно расширенных, ухудшает качество жизни таких пациентов. Нарушаются процессы приёма пищи, косметический эффект, возможности нормального общения.

Для преодоления радиорезистентности плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны, зависящей от степени гипоксии, способности клеток этих новообразований к репарации сублетальных повреждений и скорости репопуляции, наряду с другими радиомодифицирующими агентами (электроноакцепторными соединениями, гипоксической газовой смесью, содержащей 8 - 10 % кислорода, локальной гипертермией, нетрадиционными схемами фракционирования дозы радиации), более активно используются лекарственные препараты.

Особая роль химиотерапии при сочетании с лучевой терапией состоит в том, что кроме противоопухолевого действия препараты оказывают в большей или в меньшей степени радиосенсибилизирующий эффект, увеличивая частоту локального контроля, а также снижают вероятность развития отдаленных метастазов. Однако лекарственные препараты несут в себе реальную вероятность усиления негативных моментов лучевого воздействия - ранних и поздних постлучевых повреждений.

Поиск рациональной последовательности лучевого и лекарственного метода для оптимизации системного и локального контроля опирается на следующие факты:

Химиотерапия до лучевого лечения Сосуды не склерозированы, токсический эффект менее выражен, чем при одновременном применении, происходит реоксигенация гипоксических и аноксических зон
Химиотерапия и радиотерапия используются одновременно Лекарственные препараты сенсибилизируют опухолевые клетки к лучевому воздействию – уменьшается объём опухоли за счёт гипоксичных, радиорезистентных клеток

При отборе лекарственных препаратов, среди тех, которые используются у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, длительности, числа курсов и дозы ориентируются на биологические параметры опухоли, определяющие устойчивость к излучению, механизм действия препарата, позволяющего в той или иной степени преодолеть эту резистентность и на последовательность применения лекарственного и лучевого компонента. В свою очередь на последовательность применения лучевой и лекарственной терапии - одновременное, последовательное или имеющее элементы индукционной и адъювантной химиотерапии - влияют стадия и локализация процесса в орофарингеальной зоне, цель консервативного лечения, чувствительность опухоли к лекарственному и лучевому лечению.

Использование в монорежиме таких химиотерапевтических препаратов как 5-фторурацил, производные платины, митомицин в различных сочетаниях с лучевой терапией позволяет улучшить результаты химиолучевого лечения по сравнению с одной лучевой терапией, особенно при одновременном их применении у больных эпидермоидным раком головы и шеи.

Кооперированное рандомизированное исследование (558 больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области и гортани Т 3-4N 0-3М 0) показало, что только одно введение митомицина С (15 мг/м2 ) в конце 1-ой недели курса стандартного лучевого лечения достоверно улучшило 3-летние показатели локорегинарного контроля с 16 до 29% (р=0,01) у больных в стадии Т 3-4N 0М 0 (Grau С. с соавт., 2003).

Рассматривая варианты химиотерапии с использованием двух и более препаратов в комплексе с лучевой терапией, следует отметить большее число исследований с достоверным улучшением результатов химиолучевого лечения по сравнению с лучевым, чем при монохимиотерапии.

С теоретических позиций использование двух и более препаратов перед монохимиотерапией также выглядит предпочтительным. Ведь усиление противоопухолевого эффекта химиолучевого лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны и гортани происходит не только от простого сложения противоопухолевого эффекта двух консервативных методов лечения, а в значительной степени от сложения разнонаправленного радиомодифицирующего действия различных классов противоопухолевых препаратов. Так, одни препараты синхронизируют клеточный цикл с накоплением опухолевых клеток в наиболее радиочувствительных фазах M и G1, другие тормозят процессы репарации после сублетальных радиационных повреждений или активно поражают гипоксические и аноксические опухолевые клетки как наиболее резистентную часть опухоли, подавляют репопуляцию опухолевых клеток, вызывают реоксигенацию опухоли за счет быстрой ее регрессии, а также воздействуют на субклинические проявления болезни.

Прорывом в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи стало использование высокоэффективной комбинации производных платины и 5-фторурацила. Это сочетание можно считать сегодня "золотым стандартом" индукционной и адъювантной терапии плоскоклеточного рака головы и шеи, где эти лекарственные препараты выступают как синхронизаторы клеточного цикла (5-фторурацил) и ингибиторы репарации (препараты платины) сублетальных лучевых повреждений. Этот режим стал основным в лечении плоскоклеточного рака органов головы и шеи.

Схемы неоадъювантной полихимиотерапии, наиболее часто использующие этот режим следующие:

  1. цисплатин 100-120 мг/м2 в 1 день, 5 фторурацил 750-1000 мг/м2 в сутки 2-4 дни (длительная инфузия), 2 курса с интервалом 3-4 недели;
  2. 5-фторурацил 1000 мг в сутки в/в в 1-3 дни, блеомицин 15 мг в/м в 1-3 дни, цисплатин 100 мг/м2 в/в 2 курса с интервалом 3-4 недели;
  3. 5-фторурацил 1000 мг в сутки в/в + лейковорин 20 мг/м2 в 1-3 дни, цисплатин 100 мг/м2 в 4-ый день;
  4. метотрексат 50 мг в/в в 1-й день, через час - 5 фторурацил 750 мг (2-х часовая инфузия), лейковорин 20 мг/м2 в/в + 5 фторурацил 750 мг в/в 2-3 дни, цисплатин 100 мг/м2 в 4-й день.

Многочисленные клинические исследования не выявили очевидного преимущества какой-либо из этих схем полихимиотерапии. При этом самостоятельное химиолучевое лечение приводит к достижению трёхлетней выживаемости, равной 50-70%, и используется также в качестве неоадъювантного или адъювантного лечения в комбинации с операцией.

Улучшение при химиолучевом лечении показателей локорегионарного контроля, общей и безрецидивной выживаемости при использовании наиболее широко применяемых в режиме полихимиотерапии препаратов, оказывающих цитотоксический и радиомодифицирующий эффекты (производные платины, 5-фторурацил, блеомицин, метотрексат, лейковорин) по сравнению с одной радиотерапией установлены в многочисленных исследованиях при всех локализациях процесса в орофарингеальной зоне.

Рациональная последовательность лекарственного и лучевого компонентов у больных эпидермоидным раком головы и шеи окончательно не определена из-за постоянных изменений и усовершенствований в каждом из консервативных методов лечения. Сегодня предпочтительной представляется индукционная лекарственная терапия с максимально приближенным по времени лучевым воздействием, продолжающаяся в режиме адъювантной терапии одновременно с ионизирующей радиацией. Это обуславливает получение не только простого суммационного эффекта, а рассчитано на потенцирующее действие химиотерапевтических препаратов, хотя и может увеличить частоту и выраженность негативных побочных эффектов комплексного, лучевого и лекарственного, воздействий.

В докладе представлены результаты различных вариантов химиолучевого лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта, глотки и гортани, отличающегося чувствительностью к воздействию ионизирующей радиации; обсуждены принципы дифференцированного подхода к выбору тактики лечения (оперативной или консервативной) у этой категории пациентов; рассмотрены ближайшие перспективы улучшения эффективности химиолучевого метода лечения больных эпидермоидным раком органов головы и шеи.