Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА В НАЧАЛЕ XXI ВЕКА

А.Г. Туркина1, Н.Д. Хорошко1, Г.А Дружкова1, Е.С. Курова2, Е.М. Абакумов1, С.С. Круглов1, Е.С. Захарова1, Е.Ю. Челышева1, Т.И. Колошейнова1, Л.Ю. Колосова1, О.Ю. Виноградова1, Е.В. Домрачева1, А.В. Захарова1, Л..В. Дяченко1, Б.В. Зингерман1, Л.Г. Ковалева, С.Е. Семочкин2, Н.З Трипутень2, С.С Лория2

Гематологический научный центр РАМН1, НИИ детской гематологии2, Москва

Изучение биологических основ, вызывающих развитие опухоли, открыло новую эру в их лечении. В конце 80-90-х годов XX века были открыты белки, играющие ключевую роль в канцерогенезе. Это привело к разработке препаратов, мишенью действия которых являются эти онкобелки - тирозинкиназы. Высоко специфическое взаимодействие с патологическими тирозинкиназами приводит к гибели преимущественно опухолевых клеток и минимальному повреждению здоровых тканей. Это позволяет значительно повысить эффективность лечения и снизить его токсичность [1].

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является первым лейкозом, при котором описана специфическая хромосомная аномалия, тесно связанная с патогенезом заболевания [2]. Со времени описания в 1960 г. Филадельфийской (Ph+) хромосомы усилия исследователей были направлены на изучение молекулярных основ этой транслокации. При возникновении Ph+ хромосомы происходит обмен генетическим материалом между 9 и 22 хромосомами, что, в свою очередь, приводит к образованию гена BCR-ABL, расположенного на 22 хромосоме и кодирующего белок р210 [3]. Патологический белок р210BCR-ABL приводит к злокачественной трансформации стволовых клеток и формированию лейкемического фенотипа.

В начале 90-х годов XX века появились первые сообщения, продемонстрировавшие роль фундаментальных исследований в медицине. В результате многолетней работы был создан препарат STI571 - Signal Trunsduction Inhibitor, способный блокировать белок р210BCR-ABL[4]. STI571 (иматиниб мезилат, коммерческое название - Гливек) является производным 2-фениламинопирамидина. Аномальный белок р210BCR-ABL является тирозинкиназной с повышенной активностью, отвечающей за перенос АТФ к тирозину на различных внутриклеточных белках. В процессе фосфорилирования происходит активации ряда белков и нарушается нормальная жизнедеятельность клетки. Молекула Гливека по величине и форме точно соответствует участку, ответственному за соединение с АТФ. При соединении Гливека с так называемым АТФ-карманом BCR-ABL тирозинкиназы, нарушаются процессы фосфорилирования внутриклеточных белков, что вызывает гибель клеток. Принципиально важно, что погибают преимущественно клетки, имеющие этот патологический BCR-ABL белок.

Высокая специфичность Гливека была показана сначала в культуре клеток, а затем на животных. В июне 1998 г. по разрешению FDA были начаты клинические испытания по оценке эффективности и переносимости препарата. В ходе I фазы клинических испытаний Гливека была установлена его хорошая переносимость в терапевтических дозах, оценена эффективность при различных стадиях ХМЛ. Установлено, что при назначении Гливека в дозе 400 мг в хронической фазе (ХФ) и 600 мг в фазе акселерации (ФА) и бластного криза (БК) достигается оптимальный терапевтический эффект при удовлетворительной переносимости [5].

Во II фазе клинических испытаний принимали участие 28 центров из 6 стран. В общей сложности в эти исследования были включены более 1000 больных ХМЛ. В течение очень короткого времени (1999-2000 гг.) была установлена высокая эффективность Гливека при различных стадиях ХМЛ. Отмечено, что в ХФ эффективность Гливека была выше, чем в ФА как по частоте гематологических ремиссий (88% против 28%), так и по частоте цитогенетических ответов.

Существенное уменьшение Ph+ клеток в костном мозге (менее 35%) называется большим цитогенетическим ответом (БЦО) и ассоциируется со значительным увеличением выживаемости [6]. В ХФ ХМЛ у больных с резистентностью или непереносимостью ранее проводимой терапии интерфероном-α при лечении Гливеком БЦО был получен у 49,4%. В ФА эффективность Гливека была ниже: частота БЦО составила 24% [7].

Результаты терапии в фазе БК криза значительно скромнее, но и они по своей эффективности превзошли все ранее применявшиеся схемы терапии: гематологический ответ был получен у 26% больных, а БЦО - у 13,5% больных [8].

Выбор первичной терапии и ответ на это лечение определяют выживаемость больных при гемобластозах. При ХМЛ все существующие в настоящее время виды терапии, в том числе и трансплантация костного мозга, наиболее эффективны в течение первого года после установления диагноза. Поэтому особый интерес представляют результаты многоцентрового международного исследования по сравнительной оценке эффективности Гливека и интерферона-α в сочетании с малыми дозами цитозин арабинозида [9]. С июня 2000 г. по январь 2001 г. по 553 больных ХМЛ с длительностью заболевания менее 6 мес. после установления диагноза были рандомизированы в то или иную группу лечения. Через 6 мес. лечения число больных с полной гематологической ремиссией было статистически значимо больше в группе Гливека (91% против 49%). Кроме того, полный цитогенетический ответ в группе Гливека был зарегистрирован в 9,7 раза чаще, чем на фоне лечения интерфероном-α + Ara-C (68% и 7% соответственно, р<0,001). Важно отметить, что через 12 мес. терапии Гливеком частота БЦО составила 83% против 20% в группе интерферона. Следует подчеркнуть не только большую эффективность, но и лучшую переносимость терапии иматинибом: спустя 12 мес. его прием продолжали 90% больных, тогда как в группе интерферон-α + Ara-C осталось лишь 30% пациентов. Прогрессирование ХМЛ на фоне монотерапии Гливеком наблюдалось реже, чем при терапии интерфероном-α + Ara-C (1,4% vs 10,3%), так же как и развитие ФА и/или БК (1,4% vs 4,7%).

Эти впечатляющие результаты послужили предпосылкой для организации многоцентрового международного исследования расширенного доступа, в котором принимали участие больные ХМЛ из России. В данном сообщении мы проанализировали эффективность Гливека у больных ХМЛ в поздней ХФ при неэффективности или непереносимости препаратов интерферона-α, а также в ФА акселерации, т.е. в группе больных с неблагоприятным прогнозом заболевания.

В исследование, проводимое компанией Новартис Фарма, с февраля по сентябрь 2001 г. были включены 157 пациентов. 79 больных в поздней ХФ ХМЛ с неэффективностью или непереносимостью интерферона-α и 78 больных в ФА. Медиана возраста больных составила 44 года (от 19 дот 75 лет). Женщин было несколько больше (84 чел.), чем мужчин (73 чел). Средняя длительность заболевания до начала лечения Гливеком составила 40,5 мес. (1–156 мес.). Медиана длительности терапии к сентябрю 2003 г. составила 26 мес. Все больные-участники исследования подписали информированное согласие.

В ХФ ХМЛ показанием для начала лечения Гливеком были гематологическая (36 чел.) и цитогенетическая резистентность (35 чел.), непереносимость интерферона-α (8 чел.). У 4 больных на предыдущих этапах лечения была проведена аутотрансплантация стволовых клеток периферической крови. Следует отметить, что 10 больных из-за плохой переносимости интерферона-α в течение последнего года получали только химиотерапию (гидреа, 6-меркаптопурин, миелосан).

Диагноз ФА устанавливали на основании увеличения количества бластных клеток >10%, базофилов >20% (в крови или в костном мозге), нарастающей спленомегалии более 10 см, дополнительных хромосомных аберраций [10]. Состояние больных в ФА было значительно более тяжелым, что было обусловлено выраженной спеномегалией, анемией и увеличением количества бластных клеток в крови и/или костном мозге.

До начала лечения всем больным было проведено исследование кариотипа. Транслокация t(9,22) у 155 больных была выявлена с помощью цитогенетического исследования, и у 2 больных слитный ген BCR-ABL был обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании.

В ХФ больные получали 400 мг Гливека 1 раз в день; в ФА Гливек назначали в дозе 600 мг/сут., поскольку на предыдущих этапах исследований уже было показано, что она эта доза более эффективна, чем 400 мг/сут. Тактика терапии подробно изложена в предыдущих публикациях [11].

Исследование кариотипа костного мозга проводилось прямым методом и с применением равномерной и G-дифференцированной окраски [12]. Наличие слитного гена BCR/ABL исследовали методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) [13]. При наличии достаточного числа метафаз (>15) оценка проводилась только по данным стандартного метода. При отсутствии достаточного количества метафаз учитывали результаты FISH, поскольку корреляция между данными обоих методов составляет 0,95 [14].

Прогностические факторы, влияющие на гематологический, цитогенетический ответ и выживаемость получены с использованием коэффициента корреляции Спирмена и метода ?2. Обработка материала проводилась с помощью пакета статистических программ.

В процессе лечения Гливеком общее состояние всех 157 больных улучшилось, что в значительной степени было связано с отменой препаратов интерферона-α и купированием симптомов интоксикации, свойственных ФА. В ХФ ХМЛ полная гематологическая ремиссия (ПГР) получена в 96% случаев (у 76 из 79 больных). Максимальное количество ответивших больных (92,4%) отмечено к 6 мес. терапии. Частота полных гематологических ответов была стабильной в течение следующего года терапии и составляла 88,6%. Развитие бластной трансформации диагностировано у 4 больных. Умерли 2 больных (1 - от БК и 1 – от инфекционных осложнений). Анализ выживаемости в ХФ показал, что через 2 года от начала терапии Гливеком живы 96% больных, из них у 82% пациентов сохраняется полная клинико-гематологическая ремиссия.

В ФА результаты терапии Гливеком были значительно хуже. Максимальное количество больных (42,3%) ответило к 6 мес. терапии. За два года наблюдения ПГР были получены у 57 больных, что составило 77%. Потеря ПГР отмечена у 21 больного (37%). У больных с прогрессированием заболевания длительность ремиссии составила от 7 до 21 мес. Достижение ПГР является важным прогностическим фактором. Летальность в группе больных с ПГР составила 10,5% (6 из 57 чел); это значительно меньше, чем у не ответивших больных – 57% (12 из 21 пациента). В ФА 2-летняя выживаемость составила 77%, а полная гематологическая ремиссия сохранялась в 58% случаев (36 человек).

В ХФ ХМЛ выраженное (<35%)подавление Ph+ клеток в костном мозге отмечено у 43% больных к 6 мес. лечения. Следует подчеркнуть стабильность БЦО, который к 18 мес. лечения сохраняется у 44% больных. При этом необходимо отметить увеличение числа больных с полным цитогенетическим ответом (0% Ph+ клеток) с 16% до 37% через 18 мес. терапии.

Возможность восстановления Ph-негативного гемопоэза в ФА при длительной монотерапии Гливеком в дозе 600 мг превзошла все ожидания. БЦО через 6 мес. и 12 мес. лечения зарегистрирован у 30% больных. В дальнейшем через 18 мес. и 24 мес. терапии отмечено увеличение количества больных с БЦО (45% и 51% соответственно). Следует отметить также увеличение числа больных с полным цитогенетическим ответом до 39%.

Для того чтобы оценить возможность получения БЦО в поздней хронической стадии мы проанализировали общеизвестные клинико-гематологические параметры, учитываемые при составлении различных прогностических моделей прогрессирования ХМЛ [15,16,17] с возможностью получения БЦО в ответ на терапию Гливеком. При однофакторном анализе не выявлено достоверных корреляционный связей между достижением БЦО и такими неблагоприятными признаками как увеличение размеров селезенки >5 см из-под края реберной дуги, числа тромбоцитов более 500 тыс., бластных клеток в периферической крои ≥3% и в костном мозге ≥5%, базофилов ≥7% (в крови) и ≥3% (в костном мозге) и эозинофилов ≥4% (в крови), анемия <120 г/л. Однако, разделив больных на группы по количеству этих признаков до начала лечения (0-1; 2 или >3), установили, что у пациентов, имеющих не более одного неблагоприятного признака, частота БЦО к 6 мес. составила 53%, при наличии двух признаков – 29%, а при наличии трех и более признаков - 11%; частота полных цитогенетических ремиссий соответственно составила 20%, 7% и 0%. Таким образом можно предположить, что при наличии у больных двух и более признаков целесообразно увеличивать дозу Гливека или комбинировать его с другими препаратами.

Учитывая тот факт, что на фоне терапии интерфероном-α у больных ХМЛ, достигших БЦО, отмечается выраженное увеличение выживаемости, мы проанализировали взаимосвязь этого показателя с продолжительностью жизни больных, достигших БЦО на фоне терапии Гливеком. Оказалось что количество больных с прогрессированием заболевания значительно ниже при достижении БЦО как в ХФ, так и в ФА. В ХФ в группе больных с БЦО (40 чел.) прогрессирование заболевания отмечено в 4,8% случаев (потеря гематологического ответа - 1 больной и развитие БК - 2 больных), в то время как у больных без БЦО прогрессирование заболевание отмечено в 32% случаев (12 из 38 пациентов; умерли 2 человека). Отсутствие БЦО в ФА ассоциируется с высокой летальностью. В группе с БЦО развитие БК с летальным исходом отмечено в 3,4% случаев (1 из 29 больных) против 42,5% (17 летальных исходов из 40 пациентов) в группе без цитогенетического ответа.

Таким образом, из 157 больных, получавших лечение Гливеком более 2 лет, умер 21 пациент. Это свидетельствует о снижении летальности в течение 1-ого и 2-ого года лечения Гливеком до 8% (12 из 157 человек) и 6,2% (9 из 145 человек) соответственно. Медиана жизни этих больных до начала лечения Гливеком составляла 48,5 мес.; кроме того, у половины из них (78 человек) имелся один и более признак, свидетельствующий о прогрессировании заболевания и развитии терминальной стадии. На фоне цитостатической и при неуспешной интерферонотерапии уровень ежегодной летальности зависит от группы риска и составляет 15-25% в год.

Введение в клиническую практику Гливека изменило наше представление о репаративных возможностях костного мозга а, следовательно, и возможностях консервативной терапии. Высокая эффективность Гливека заставляет пересмотреть показания к трансплантации костного мозга, особенно у больных с высоким риском осложнений. Опыт применения Гливека еще недостаточно велик, чтобы сделать окончательное заключение о возможности излечения. Проблема заключается в том, что у больных с полной цитогенетической ремиссией при использовании метода ПЦР удается выявить BCR-ABL мРНК, т.е. у них сохраняется минимальное количество патологических клеток, а, следовательно, есть вероятность рецидива [18, 19]. Пока не ясно значение этого остаточного клона для развития рецидива. Возможность длительного сохранения гематологической ремиссии у больных с минимальным количеством Ph+ клеток хорошо известна как при лечении интерфероном, так и при трансплантации костного мозга. Появились сообщения о большой частоте молекулярных ремиссий через год после начала терапии при использовании Гливека в комбинации с цитозаром и интерфероном-α [20].

Таким образом, обобщая все выше сказанное, следует полагать, что Гливек наиболее эффективен в хронической стадии в самые ранние сроки после установления диагноза, поэтому он, безусловно, должен быть препаратом выбора сразу после установления диагноза. И хотя еще рано говорить об излечении больных, имеющиеся данные позволяют рассчитывать на значительное увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества.

Список литературы:

1. Druker B. J., Lydon N.B. // Lessons learned from the development of an able tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukaemia // J Clin. Invest.2000, V. 105, p3–7.

2. Rowley J.D. // A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia giemsa starting // Nature, 1973, v. 243, p.290-303.

3. Gordon M.Y. // Cellular and molecular mechanisms in chronic myeloid leukemia: biology and treatment. // Brit. J. Haematol., 1996, v. 95, p. 10-20.

4. Deininger MV Goldman GJ, Lydon N, Melo JV // The tyrosine kinase inhibitor CGP571148 B selectively inhibits the growth of BCR-ABL positive cells. Blood 1997, 90? 3691-8.

5. Druker BJ, Talpaz M, Debra J, et al // Efficacy and safety of specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia) //New England J. Med., 2001, V.344, N 14, p.1031-1037.

6. Talpaz M, Kautarjian HM, Me Credie KB, et al. // Hematological remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. // N.Engl. J.Med, 1986, v.314, p.1065-1069.

7. Kantarjian H, Sawyers CL, Hochhaus A. et al // Phase II study of STI571 in patients with resistance or refractory Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia // Blood 2000, V. 96, p470a.

8. Hochhaus A, Sawyers CL, Feldman E et al, // Glivec (imatinib mesilate, STI 571) induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myeloid leukemia in the myeloid blast crisis: results of a multisentre study. // The Hematology J // Abstracts the 6th Ann. Met. Frankfurt, Germany, 21-24 June, 2001, p. 24.

9. Larson R. On behalf of IRIS // Imatinib (STI571 Glivec) as initial therapy for patients with newly Ph+ chronic myeloid leukemia (CML): results of a randomized phase III study vs interferon+Ara-C in)// Blood.2002, V. 100, N111, p 48.

10. Kantarjian H.M., Smith T.L., McCredic K.B. et al // Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the association patient characteristics and therapy with survival. // Blood, 1985, v. 66, p.1326-1335.

11. С.С. Лория, Е.С Курова, С.В. Сёмочкин и соавт. // Эффективность и безопасность терапии иматинибмезилатом (Гливеком) больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации. 2002, т.1, N2, стр. 66-71.

12. Юнис Дж. Дж. // В кн. «Современная гематология и онкология» // М., «Медицина» 1987, 351-390.

13. Pinkel D, Straume T, Gray Y.W. // Proc Nat Acad Sciences, USA, 1986, p.2934-2938.

14. KobzevY.N., Domracheva E.V., Zakharova A.V. et al. // Canc. Gen. Cytog. 1998, V.106, p. 128-134.

15. Hasford J., Ansari H., Pfirrmann M., et al. // Analysis and validation of prognostic factors for CML.// Bone Marrow Transpl, 1996, v.17, Suppl.3, S49-S54.

16. Хорошко Н.Д. // Интенсификация терапии хронического миелолейкоза с учетом факторов прогнозирования течения болезни. // Тер.ахив.-1993, N7, с.23-28.

17. Туркина А.Г. «Клиническое значение молекулярно-генетических и иммунофенотипических характеристик хронического миелолейкоза» // Автореф. докт. дисс. // 1998 M., 52.

18. Martinelli G.,Glanini B., Rusti G et al CML patients with complete karyotypik response to STI571 (Glivec) therapy show rapid redaction of BCR-ABL transcripts. On behalf of the Italian cooperative study group CML. Hematol J., 2002 $ (1003).

19. Hochhaus A., Fisher T., Brummendorf T., et al. // Сombination therapy of chronic phase chronic myelogenouse leukemia (CML) with imatinib and pegylated interferon alfa 2a (Pegasis) // Hematol. J 2003, v 4, suppl 2, abs 0582, p.178.

20. Boris D, Petrov C, Dapremont V. et al // Predictive role of real time quantitative RT-PCR monitoring for imatinib mesilate treated CML patients in chronic phase // Hematol J, 2003,v 4, suppl-2, abs 0568, p 174.

Авторы статьи выражают благодарность благотворительному фонду Маx Foundation за выделение препарата Гливек для больных хроническим миелолейкозом, нуждающихся в продолжения лечения, а также региональному общественному фонду содействия отечественной медицине за помощь в проведении исследований.