Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ИДЕОЛОГИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ И ТЕРМОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

Ю.А. Барсуков, В.И. Кныш, С.И. Ткачев, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов,
О.А. Власов, А.В. Архипов, Д.А. Оскирко, В.В. Бегунов, М.Н. Решетников
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

В последние годы наблюдается неуклонный рост заболеваемости колоректальным раком во всех экономически развитых странах мира.

Хирургический метод остается ведущим в лечении колоректального рака. За последние 20 лет в специализированных онкопроктологических клиниках удалось значительно улучшить непосредственные результаты лечения за счет снижения как послеоперационных осложнений, так и летальности. Отдаленные результаты хирургического метода лечения практически не изменились. Это предопределяет необходимость переосмысления стандартных подходов к выбору показаний к хирургическому методу лечения рака прямой кишки с учетом локализации и степени местного распространения опухолевого процесса и целесообразность применения комбинированного и комплексного методов лечения.

С позиций современной онкологии ведущая роль в улучшении результатов хирургического лечения принадлежит разработке комплексной программы по профилактике рецидивов и метастазов рака, которые по сути дела отражают радикальность выполняемых операций и являются основной причиной отсутствия прогресса в лечении рака прямой кишки. Поэтому изучение факторов, определяющих появление локорегионарных рецидивов рака прямой кишки, и создание на этой основе профилактических мероприятий составляет главное стратегическое направление колоректальной хирургии. В основу создания такой программы, по нашему мнению, должен быть заложен патогенетический принцип возникновения рецидивов с объективной оценкой механизмов их реализации.

По механизму возникновения локорегионарные рецидивы, за исключением имплантационных и rest-рецидивов, имеют, как правило, лимфогематогенное распространение с преобладанием лимфогенного пути (метастазы в регионарные лимфатические узлы, межтканевые щели, сосуды параректальной клетчатки, периневральные пространства). При таком механизме возникновения рецидивов меры по их профилактике при использовании одного хирургического метода лечения будут явно недостаточны, особенно при прорастании опухолью кишечной стенки и врастании в параректальную клетчатку. Поскольку данная ситуация наблюдается более чем у 70% больных, то выполняемые в этих условиях оперативные вмешательства усиливают интраоперационную лимфогематогенную диссеминацию. С этих позиций большинство выполняемых операций следует рассматривать как условно радикальные, что предопределяет высокую вероятность возникновения ранних локорегионарных рецидивов.

Дальнейший прогресс в этом направлении следует связывать с мерами, обеспечивающими максимальное подавление агрессивности опухоли до начала оперативного вмешательства, что должно предотвратить лимфогематогенную диссеминацию. Это положение, по сути дела, является научной основой концепции комбинированного метода лечения с неоадъювантным компонентом, целью которого является максимальное подавление или уничтожение наиболее агрессивных опухолевых клеток, а также воздействие на микрометастазы в лимфатических узлах и зонах вероятного распространения опухолевых клеток. Применение лекарственной терапии в качестве неоадьвантного компонента комбинированного лечения было оставлено ввиду его токсичности и низкой чувствительности аденогенного рака прямой кишки. Применение лучевой терапии в классическом режиме фракционирования дозы нам представлялось также мало перспективным в силу относительно низкой радиочувствительности аденогенного рака прямой кишки, его высокой способности к репарации после сублетальных повреждений, длительности митотического цикла, а также высокого травматизма самого оперативного вмешательства. Все это требовало нестандартных подходов к созданию программы комбинированного метода лечения с включением лучевой терапии.

Основываясь на радиобиологических данных о повышении эффективности лучевого воздействия на опухоль укрупненными разовыми дозами в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России более 25 лет используется методика интенсивного крупнофракционного предоперационного облучения: разовая доза 5 Гр в течение 5 дней до СОД 25 Гр. Предоперационная лучевая терапия проводилась преимущественно на линейных ускорителях с энергией фотонного излучения 6-18 МЭВ с использованием многопольного облучения (как правило, 4-польного). В последние 15 лет для повышения эффективности лучевого воздействия на опухоль использовали радиомодификатор опухолевой чувствительности - локальную СВЧ-гипертермию. Локальная СВЧ-гипертермия осуществлялась на аппаратах Яхта-4 (для внутриполостного прогревания) и Яхта-5 (для наружного прогревания) в режиме СВЧ-радиоволн с частотой электромагнитных колебаний 433 МГц и длинной волны 69 см. Проводилось трехкратное прогревание опухоли в течение 60 мин. и температурном режиме 42,5-43,0оС.

Эффективность комбинированного метода лечения с использованием неоадъювантной лучевой и термолучевой терапии оценена в рамках проспективного рандомизированного исследования. В протокол исследования в настоящее время включены 740 больных раком ампулярного отдела прямой кишки. У 353 выполнено только хирургическое лечение (контрольная группа), у 387 – комбинированное.

Сравниваемые группы больных не отличались по возрасту, полу, локализации опухоли в различных отделах прямой кишки, гистологической структуре и степени местного распространения опухолевого процесса, что позволило провести корректный анализ результатов лечения.

При изучении эффективности предложенной программы лечения оценивались непосредственные и отдаленные результаты лечения. При анализе непосредственных результатов было показано, что включение в программу комбинированного лечения неоадъювантной лучевой и термолучевой терапии не ухудшает непосредственные результаты лечения. Частота послеоперационных осложнений при комбинированном методе лечения составила 38,3%, при хирургическом – 34,4% (р>0,05), летальность - соответственно 1,8% и 1,4%.

Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения показал, что 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость больных раком прямой кишки достоверно выше при комбинированном методе лечения (рис. 1). Причем, статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости отмечено при всех стадиях опухолевого процесса (рис. 2, 3, 4).

За счет чего достигается улучшение отдаленных результатов лечения у больных, подвергшихся комбинированному методу лечения? Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что применение предоперационной лучевой и термолучевой терапии, являясь фактором локального воздействия, позволяет достоверно уменьшить частоту рецидивов за счет повышения абластичности оперативного вмешательства.

Частота рецидивов рака в группе комбинированного лечения была в 2,7 раза меньше по сравнению с группой хирургического лечения: 26/380 (6,8%) и 63/348 (18,1%) соответственно (р<0,05); в послеоперационном периоде в сравниваемых группах умерли соответственно 7 и 5 больных. Достоверных различий в частоте отдаленных метастазов не получено: 48/380 (12,6%) и 53/348 (15,2%) соответственно при комбинированном и хирургическом методах.

Рис.1.

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость при хирургическом и комбинированном лечении (Log Rank Test р=0,00025).

Рис.2.

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость при хирургическом и комбинированном лечении (T 2N 0M 0, I стадия).

Рис.3.

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость при хирургическом и комбинированном лечении (T 3N 0M 0, II стадия).

Рис.4.

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость при хирургическом и комбинированном лечении (T 2-3N 1M 0, III стадия).

Известно, что подавляющее большинство рецидивов развиваются в течение первых 3 лет после оперативных вмешательств. При анализе частоты рецидивов в двух группах по срокам их возникновения было установлено, что именно в течение 3-летнего срока наблюдения комбинированный метод лечения позволяет достоверно снизить частоту возникновения рецидивов рака (рис. 5).

Рис.5
р<0,05 р<0,05 р<0,05

Рис. 5. Частота рецидивов рака прямой кишки при хирургическом и комбинированном методах лечения.

Статистически значимое уменьшение частоты рецидивов рака у больных, подвергшихся комбинированному методу лечения, отмечено при всех стадиях опухолевого процесса (рис. 6). Помимо определяющего влияния на результаты лечения степени местного распространения опухолевого процесса, не менее важная роль отводится локализации опухолевого поражения в различных отделах прямой кишки. Эти два фактора (уровень локализации рака в прямой кишке и степень местного опухолевого распространения) являются, по сути дела, определяющими при выборе оптимального метода лечения (комбинированного или хирургического).

Рис.6.

Рис. 6. Частота рецидивов при хирургическом и комбинированном лечении в зависимости от стадии и метода лечения.

Так, при локализации рака в верхнеампулярном отделе прямой кишки лишь при поражении метастазами регионарных лимфатических узлов (Т 2-3N 1M 0) предоперационная лучевая терапия позволяет предотвратить возникновение рецидивов, обеспечивая тем самым локальный контроль за распространением опухолевого процесса (табл. 1).

Таблица 1.
Частота рецидивов рака верхнеампулярного отдела прямой кишки в зависимости от стадии процесса и метода лечения.

Метод лечения Во всей группе T2N0M0 T3N0M0 T2-3N1M0
Хирургическое лечение 12/98
(12,2±3,3%)
0/19 5/56
(8,9±3,8%)
7/23
(30,4±9,8%)
ЛТ + операция 4/64
(6,3±3,0%)
0/5 4/41
(9,8±4,6%)
0/18
р >0,05 - >0,05 <0,05

Поэтому при данной локализации рака применение комбинированного метода лечения следует признать обоснованным лишь при подозрении на поражение метастазами регионарных лимфатических узлов. При отсутствии подозрений на поражение регионарных лимфатических узлов допустимо применение одного хирургического метода лечения, тем более что достоверных различий в результатах 5-летней безрецидивной выживаемости в двух группах больных не получено (табл. 2).

Таблица 2.
5-летняя безрецидивная выживаемость больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки в зависимости от стадии процесса и метода лечения.

Метод лечения Во всей группе T 2N 0M 0 T 3N 0M 0 T 2-3N 1M 0
Хирургическое лечение 69,4±5,8% 81,44±9,72% 73,30±6,64% 46,87±13,09%
ЛТ + операция 65,0±6,7% 75,00±21,65% 80,07±6,79% 50,98±12,4%

При локализации опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки предоперационная лучевая терапия почти в 4 раза (с 23,0% при хирургическом лечении до 5,8% при комбинированном) уменьшает частоту рецидивов рака (табл. 3).

Таблица 3.
Частота рецидивов рака среднеампулярного отдела прямой кишки в зависимости от стадии процесса и метода лечения.

Метод лечения Все группы T 2N 0M 0 T 3N 0M 0 T 2-3N 1M 0
Хирургическое лечение 20/87
(23,0±4,5%)
0/15 8/40
(20,0±6,3%)
12/32
(37,5±8,6%)
ЛТ + операция 5/85
(5,8±2,6%)
0/15 3/49
(6,1±3,4%)
р<0,05
2/21
(9,5±6,6%)
р<0,05
р <0,05 - <0,05 <0,05

Важно подчеркнуть, что улучшение результатов лечения при неоадъювантной лучевой терапии достигается именно у пациентов с наиболее неблагоприятными факторами опухолевого роста (Т 3N 0M 0 и Т 2-3N 1M 0). Так, из 72 пациентов с запущенными стадиями заболевания, подвергшихся хирургическому лечению, рецидивы диагностированы у 20 (27,8%) человек, в то время как при комбинированном лечении – только у 5 из 70 (7,1%) больных, т.е. почти в 4 раза реже, что привело к достоверному улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости при этих стадиях опухолевого процесса (рис. 7).

Рис.7.

Рис. 7. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных раком среднеампулярного отдела прямой кишки в зависимости от стадии заболевания и методов лечения.

Полученные данные позволяют считать, что при локализации рака в среднеампулярном отделе прямой кишки, особенно при запущенном опухолевом процессе, методом выбора является комбинированное лечение с неоадъювантной лучевой терапией. При расположении рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки лишь при локализованных формах (Т 2N 0M 0) комбинированный метод лечения позволяет добиться достоверного уменьшения частоты рецидивов (табл. 4).

Таблица 4.
Частота рецидивов рака нижнеампулярного отдела прямой кишки в зависимости от стадии процесса и метода лечения.

Метод лечения Все группы T 2N 0M 0 T 3N 0M 0 T 2-3N 1M 0
Хирургическое лечение 31/168
(18,5±3,0%)
8/53
(15,1±4,9%)
13/71
(18,3±4,6%)
10/44
(22,7±6,3%)
ЛТ + операция 11/98
(11,2±3,2%)
1/33
(3,0±2,9%)
4/37
(10,8±5,1%)
6/28
(21,4±7,9%)
р >0,05 <0,05 >0,05 >0,05

При запущенных формах рака прямой кишки (Т 3N 0M 0 и Т 2-3N 1M 0), которые в группе комбинированного лечения составили 66,3%, а в группе хирургического лечения – 68,5%, достоверных различий в частоте возникновения рецидивов, также как и во всей группе больных, не получено. Для повышения эффективности лучевого компонента комбинированного метода лечения рака нижнеампулярного отдела прямой кишки был применен один из наиболее мощных радиомодуляторов лучевой терапии – локальная электромагнитная гипертермия.

Рис.8.

Рис. 8. Частота рецидивов рака нижнеампулярного отдела прямой кишки в зависимости от стадии и метода лечения.

Полученные данные (рис. 8) дают основание утверждать, что локальная СВЧ-гипертермии является мощным радиосенсибилизирующим агентом лучевой терапии, способным существенно (более чем в 4 раза) снизить частоту локорегионарных рецидивов по сравнению с хирургическим методом лечения. Данная закономерность прослеживается при лечении местно-распространенного (операбельного) опухолевого поражения прямой кишки и особенно при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов, при котором частота рецидивов рака уменьшается более чем в 5 раз (22,7% при хирургическом и 4,4% при неоадъювантном термолучевом лечении). Следствием этого стало достоверное увеличение 5-летней безрецидивной скорректированной выживаемости при комбинированном лечении с термолучевым компонентом у больных с поражением регионарных лимфатических узлов по сравнению с лучевым и хирургическим методами лечения (рис. 9).

Рис.9

Таким образом, показана принципиальная возможность повышения эффективности хирургического метода лечения рака прямой кишки при использовании предоперационного крупнофракционного облучения. Это дает основание считать комбинированный метод методом выбора при локализации рака в среднеампулярном отделе прямой кишки, а использование радиомодификатора – локальной СВЧ-гипертермии позволяет улучшить отдаленные результаты комбинированного лечения рака нижнеампулярного отдела. Причем наиболее выраженный терапевтический эффект от применения неоадъювантного термолучевого лечения получен при местно-распространенных (операбельных) формах (T 3N 0, T 2-3N 1) рака прямой кишки, что позволяет рекомендовать данный метод лечения в онкопроктологическую практику для повышения эффективности комбинированного лечения.