Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ: НОВАЯ НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ЕДИНИЦА И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Д.А. Носов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST-Gastrointestinal Stromal Tumors) составляют по разным данным от 0,1% до 3% от всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и принадлежат к наиболее часто встречаемым мезенхимальным опухолям данной локализации (1).

Термин GIST впервые был предложен в 1983 г. для описания гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей, которые отличаются по своим иммуногистохимическим и ультраструктурным характеристикам от опухолей с истинной нейрогенной и гладкомышечной дифференцировкой (2). До недавнего времени среди патоморфологов не было единого мнения о том, какие опухоли следует относить к GIST, поскольку отсутствовал надежный диагностический критерий, позволяющий дифференцировать этот вид новообразований от других опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, прежде всего от шванномы, лейомиомы и лейомиосаркомы. Существенный вклад в уточнение классификации и понимание патогенеза GIST внесли исследования, в результате которых был выделен основной механизм, ответственный за развитие данного новообразования, – гиперэкспрессия клетками GIST тирозинкиназного рецептора с-KIT (CD117) и его гиперактивация (3-5).

Общий фенотип (экспрессия CD117) и морфологическое сходство с интерстициальными клетками Кахала позволили предположить, что GIST развивается из этих клеток или их предшественников. Интерстициальные клетки Кахала формируют сеть в мышечной стенке желудочно-кишечного тракта и регулируют его автономную перистальтическую активность, т.е. являются пейсмекерными клетками, обеспечивающими связь между гладкомышечными клетками и нервными окончаниями. Именно наличие или отсутствие активированного c-KIT рецептора определяет дальнейшую дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток-предшественников, которая может пойти в направлении как интерстициальных клеток Кахала, так и гладкомышечной ткани соответственно.

В настоящее время к GIST относят мехенхимальные опухоли гастроинтестинального тракта, позитивные по CD117, а результаты иммуногистохимического анализа на наличие экспрессии CD117 являются определяющими в проведении дифференциальной диагностики. Другими маркерами, которые помогают иммунофенотипировать и дифференцировать GIST от других опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, являются CD34-антиген, S-100 протеин, гладкомышечный актин (SMA) и десмин (табл. 1). Таким образом, иммуногистохимическое исследование является неотъемлемой частью диагностического процесса и должно проводиться в специализированном лечебном учреждении при всех мезенхимальных новообразованиях желудочно-кишечного тракта и забрюшинного пространства.

Таблица 1.
Иммуногистохимические маркеры, используемые для дифференциальной диагностики мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (цит. по C. Fletcher et al., Human Pathology, Vol 33, №5, p.461, 2002).

с-KIT рецептор экспрессируется не только клетками GIST и интерстициальными клетками Кахала, но и нормальными клетками (мастоцитами, меланоцитами, клетками Лейдига, сперматогониями, гемопоэтическими стволовыми клетками), и играет важную роль в меланогенезе, сперматогенезе и гемопоэзе (6-7). Более того, экспрессия данного рецептора наблюдается при мелкоклеточном раке легкого, семиноме, саркоме Юинга, ангиосаркоме, меланоме, остром миелолейкозе, раке яичников, нейробластоме. Однако эти опухоли крайне редко приходится дифференцировать с GIST, поскольку они обладают достаточно яркими собственными морфологическими особенностями и не вызывают существенных трудностей у патоморфологов.

В нормальных условиях c-KIT-тирозинкиназный рецептор (белковый продукт с-kit протоонкогена) активизируется в результате связывания внеклеточного домена рецептора с соответствующим лигандом – фактором роста стволовых клеток (stem cell factor, SCF). В дальнейшем происходит гомодимеризация рецептора, активация его внутриклеточного АТФ-связывающего и тирозинкиназного доменов с последующим фосфорилированием тирозиновых остатков целого ряда внутриклеточных сигнальных белков, передающих импульс к ядру клетки. В результате инициируется клеточная пролиферация, дифференцировка и включаются механизмы, регулирующие процессы апоптоза. В патогенезе GIST ключевую роль играет лиганднезависимая активация рецептора c-KIT, которая чаще всего (до 92% случаев) происходит вследствие мутации с-kit онкогена (5, 8). Данные мутации могут наблюдаться в эксонах 9, 11, 13 или 17, кодирующих внеклеточный или внутриклеточный домены рецептора. В тех случаях, когда мутации с-kit с помощью доступных на сегодняшний день методов (полимеразная цепная реакция, секвенирование ДНК) выявить не удается, предполагается, что активация с-KIT в опухолевых клетках происходит вследствие нарушения механизмов регуляции функции данного рецептора: гиперэкспрессия рецептора или SCF, инактивация с-KIT ингибирующих фосфатаз, гетеродимеризация с-KIT c другой рецепторной тирозинкиназой или независимое включение альтернативных путей внутриклеточной передачи сигнала.

В зависимости от преобладания того или иного компонента при морфологическом исследовании выделяют веретеноклеточный (70%), эпителиоидный (20-25%) и смешанный варианты GIST. Большинство опухолей на этапе их первичного диагностирования при отсутствии диссеминации и инфильтрации органов/тканей выглядят как доброкачественные новообразования (до 70%). Однако морфологи предпочитают не использовать термин “доброкачественный”, поскольку считается, что практически все GIST имеют злокачественный потенциал и, вероятно, при длительном периоде наблюдения опухоль приобретает черты “злокачественного” новообразования. Поэтому в клиническом отношении более важно другое деление, которое на основании митотической активности и размеров образования позволяет оценить риск агрессивности опухолевого процесса (табл. 2) (9).

Таблица 2.
Определение риска агрессивности (злокачественности) GIST.

*ПЗ – поле зрения при сильном увеличении

Типичной локализацией GIST является желудок (60-70%), тонкая кишка (25-35%), толстая и прямая кишка (5%). В редких случаях опухоль может выявляться в пищеводе, брыжейке, сальнике, забрюшинном пространстве (10). Поскольку первичная опухоль локализуется в подслизистом слое, то существуют определенные трудности в гистологической верификации диагноза на предоперационном этапе. С помощью эндоскопических методов гистологический диагноз удается установить лишь в 50% случаев. Небольшие образования, чаще всего, не дают клинических симптомов и являются случайными находками при проведении эндоскопических исследований или лапаротомии вследствие других причин. Нередко GIST диагностируется в ходе экстренных операций, связанных с перфорацией органа или кровотечением. На момент диагностирования заболевания у 15-50% больных уже имеются метастазы, но степень распространения болезни, как правило, ограничена пределами брюшной полости. При этом в 65% случаев выявляются метастазы в печень, в 21% наблюдается диссеминация по брюшине. Крайне редко поражаются регионарные лимфатические узлы, кости и легкие (12).

Хирургический подход остается основным при отсутствии признаков диссеминации процесса. Однако его эффективность ограничена и определяется степенью локальной распространенности болезни и радикальностью операции. При локальном поражении частота рецидивов после радикальной операции приближается к 35%, при местно-распространенном заболевании (т.е. при вовлечении окружающих органов и тканей) достигает 90%. При рецидивах опухолевый процесс в основном локализован интраабдоминально. В среднем 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35% до 65%. Прогноз больных зависит от митотической активности опухоли, размеров первичного образования и его локализации. Последние исследования также выявляют корреляцию между характером мутации с-KIT и безрецидивной выживаемостью больных (8).

В случае рецидива заболевания или при первичном диагностировании диссеминированного/неоперабельного процесса медиана выживаемости не превышает 10-20 мес. (11-14). Хирургическое удаление рецидивных образований в целом не приводит к улучшению выживаемости больных. По данным Mudan с соавт., медиана выживаемости больных после повторной операции составила всего лишь 15 мес. (15).

Данные о выживаемости больных в первую очередь свидетельствуют о низкой эффективности имеющихся химиотерапевтических подходов при этом заболевании, что объясняется высокой экспрессией Р-гликопротеина и MDR1-протеина опухолевыми клетками. В настоящее время трудно интерпретировать результаты исследований, проведенных до введения в клиническую практику основного диагностического критерия – наличие экспрессии CD117, - позволяющего дифференцировать GIST и лейомиосаркомы. Учитывая, что на долю GIST приходится до 80% всех мезенхимальных гастроинтестинальных опухолей, большинство “лейомиосарком” данной локализации на сегодняшний день следует классифицировать как GIST. Опираясь на данные исследований, посвященных изучению эффективности химиотерапии при лейомиосаркомах желудочно-кишечного тракта, можно предположить, что активность цитотоксических агентов при GIST колеблется от 0% до 15%, составляя в среднем 5% (16-18).

Идентификация основного патогенетического механизма, ответственного за развитие GIST, - гиперактивации c-KIT рецептора, а также результаты предклинических исследований послужили основанием для клинического изучения эффективности препарата STI-571 (иматиниб, Гливек) при данном заболевании. Гливек является низкомолекулярным ингибитором ряда рецепторных (с-KIT, PDGFR) и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr-Abl). Конкурируя с АТФ за АТФ-связывающий домен рецептора с-KIT, препарат предотвращает фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым, блокируя передачу сигнала к ядру клетки. Необходимо заметить, что к этому времени иматиниб уже демонстрировал впечатляющую клиническую эффективность у больных хроническим миелолейкозом, при котором ключевым механизмом патогенеза является активность другой тирозинкиназы - внутриклеточного Bcr-Abl протеина.

Результаты клинических исследований I и II фазы, представленные в 2001 году, произвели незабываемое впечатление на онкологов и вселили надежду в пациентов, страдающих GIST. В ходе этих исследований была изучена безопасность препарата и определена эффективная терапевтическая доза. В первом исследовании изучались дозовые режимы 400-1000 мг/сут. у 40 больных с прогрессирующими саркомами, в том числе у 35 больных с GIST (19). Частичная регрессия была зафиксирована у 19 (54%) из 35 пациентов с GIST. Еще у 13 (37%) больных отмечена стабилизация процесса. В итоге клиническое улучшение было зарегистрировано у 91% больных. При минимальном времени наблюдения 10 мес. частичный эффект и стабилизация сохраняются соответственно у 18 (51%) и 11 (31%) больных.

Препарат демонстрировал свою активность на всех дозовых уровнях. Максимальной переносимой дозой (МПД) была признана доза 800 мг/сут., но оставалось неясным, есть ли преимущество у данного дозового режима с точки зрения его эффективности в сравнении с минимальной дозой препарата 400 мг/сут. Токсичность Гливека оказалась невысокой и в основном не выходила за пределы III степени. В 5% случаев отмечалась нейтропения IV степени. Гематологическая токсичность III степени в виде лейкопении, нейтропении и анемии наблюдалась у 10%, 12% и 12% больных соответственно. В основном преобладала негематологическая токсичность II-III степени, выражающаяся в виде периорбитальных (40%) и периферических отеков (37%), кожной сыпи (30%), слабости (30%) и тошноты/рвоты (25%). Негематологическая дозолимитирующая токсичность не регистрировалась у пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут. Все токсические явления легко контролировались и, в целом, препарат обладал хорошей переносимостью. В ходе исследования были сделаны интересные наблюдения. У 2 больных с прогрессированием заболевания через 4 мес. и 5 мес. после начала терапии была проведена эскалация дозы с 400 до 800 мг/сут. и были зарегистрированы частичный эффект и стабилизация соответственно.

В данном исследовании эффективность терапии оценивалась в соответствии с RECIST критериями с помощью стандартных методов (КТ и МРТ), а также с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). При этом снижение метаболической активности опухоли, определяемое на 0, 8 и 28 день терапии с помощью радиоактивного аналога глюкозы F-фтор-2-деокси-D-глюкозы (FDG), коррелировало с объективными эффектами или стабилизациями, зарегистрированными КТ исследованием на 8-ой неделе лечения. Предпосылками для использования ПЭТ послужили данные о трудностях в интерпретации результатов лечения цитостатическими агентами, когда (в отличие от цитотоксических препаратов) метаболический эффект значительно опережает лизис опухоли, а размеры образований в течение длительного времени могут оставаться стабильными или даже несколько увеличиться вследствие перифокального отека. Причем, если медиана времени до наступления полной или частичной ремиссии (по данным КТ или МРТ) составляет 13 недель, то метаболический эффект может быть зарегистрирован уже через 24-48 ч после начала терапии иматинибом (20, 21). Таким образом, в проблемных случаях ПЭТ может оказать существенную помощь клиницистам в правильной оценке эффективности лечения.

В другом исследовании, проведенном в рамках II фазы, 147 пациентов были рандомизированы в две группы (21). В первой группе Гливек использовался в дозе 400 мг/сут., во второй – 600 мг/сут. Общая частота объективных эффектов составила 54%, стабилизаций – 28%. Непосредственные результаты лечения в обеих группах статистически не отличались. Медиана выживаемости на момент публикации не была достигнута, в то время как 1-летняя выживаемость составила 88%. Медиана продолжительности ремиссии также не достигнута при медиане наблюдения 24 недели после регистрации эффекта. У всех больных с зарегистрированным по КТ/МРТ эффектом метаболическая активность опухоли, измеряемая ПЭТ, значительно снижалась уже через 24 ч после начала терапии. Частота и степень выраженности побочных эффектов терапии не зависели от дозовых режимов. Наиболее опасными осложнениями являлись интратуморальные (2,7%) и желудочно-кишечные кровотечения (2,7%). В этом исследовании еще раз была подтверждена безопасность Гливека и терапевтическая эффективность дозы 400 мг/сут.

Предварительные результаты последующих многоцентровых исследований III фазы, результаты которых были впервые представлены на 39 ежегодной конференции ASCO в 2003 г., пока также указывают на равную эффективность двух дозовых режимов иматиниба - 400 мг/сут. и 800 мг/сут. (табл. 3) (22-23).

Таблица 3.
Предварительные результаты рандомизированных исследований III фазы.

Большое внимание уделяется изучению причин исходной и приобретенной резистентности к Гливеку. J. Fletcher с соавт. (24), анализируя данные генетических и биохимических исследований у 26 больных с прогрессирующим течением заболевания, выделили 4 механизма рефрактерности к иматинибу:

1. сохраняющаяся активность с-KIT рецептора вследствие мутации его АТФ-связывающего (эксон 13) и тирозинкиназного (эксон 17) доменов;
2. гиперэкспрессия с-KIT рецептора;
3. активация альтернативной рецепторной тирозинкиназы, сопровождающаяся потерей экспрессии с-KIT;
4. новые приобретенные точечные мутации с-KIT или PDGFR.

Параллельно изучаются факторы прогноза эффективности и токсичности терапии Гливеком. Уже выделены клинические параметры, ассоциированные с высокими показателями выживаемости без прогрессирования, к которым на сегодняшний день относят хороший общий соматический статус пациента, высокий уровень гемоглобина и локализацию первичной опухоли в желудке (25). Требуют своего решения и ряд других клинических вопросов. Какова оптимальная продолжительность терапии иматинибом? Как влияет характер мутации на вероятность развития рецидива заболевания после хирургического лечения? Должен ли использоваться Гливек у больных при отсутствии мутации с-KIT? Целесообразно ли проводить адъювантную терапию больным после радикально выполненной операции? Каково место неоадъювантной терапии в комплексном лечении больных GIST? Вероятно, проводимые клинические исследования в скором будущем ответят на поставленные вопросы. Но уже сейчас можно с уверенностью сказать, что это один из первых позитивных примеров рационального использования в онкологии препарата с молекулярно направленным действием, который открыл дорогу интенсивному клиническому изучению ингибиторов внутриклеточной передачи сигнала при других злокачественных новообразованиях.

Список литературы:

1. 1.Sakurai S, Fukasawa T, Chong J, et al. C-kit gene abnormalities in gastrointestinal stromal tumors. Jpn J cancer Res, V 90: 1321-1328, 1999.

2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors: R=re appraisal of histogenesis. Am J Surg pathol, V 7: 507-519, 1983.

3. Sarlomo-Rikala M., Kovatich AJ, Barusevicius A, et al: CD117: A sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathology 11: 728-734, 1998.

4. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al.: Gastrointestinal pacemaker cell tumor: Gasrtrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the intestinal cells of Cajal. Am J Pathology 152: 1259-1269, 1998.

5. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al.: Gain-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 279:577-580, 1998.

6. Tsuura Y, Hiraki H, Watanabe K, et al. Preferential localization of c-kit product in tissue mast cells, basal cell of skins, epithelial cells of breast, small cell lung carcinoma, and seminoma/dysgerminoma in humans: immunohistochemical study of formalin-fixed, paraffin-embedded tissues. Virchows Arch; 424: 135-141,1994.

7. Arber DA, Tamayo R, Weiss LM. Paraffin section detection of the c-kit gene product (CD117) in human tissues: value in the diagnosis of mast cell disorders. Hum Pathology; 28: 498-504, 1998.

8. Singer S. Rubin B, Fletcher A, et al. Prognostic value of kit mutation type, mitotic activity, and histological subtype in gastrointestinal stromal tumors. J of Clin Oncol, V 20, №18: 3898-3905, 2002.

9. Fletcher C, Berman J, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Human Pathology, V 33, №5: p.459-465, 2002.

10. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors – definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnoses. Virchows Arch, V 438:1-12, 2001.

11. Dougherty M, Compton C, Talbert M, et al. Sarcomas of the gastrointestinal tract. Separation into favorable and unfavorable prognostic groups by mitotic count. Annal Surg, V 214: 569-574, 1991.

12. De Matteo R, Lewis J, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surgery, V 231: 51-58, 2000.

13. Crossby J, Catton C, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from prospective database. Ann Surg Oncol, V 8: 50-59, 2001.

14. Plaat B, Hollema H, Molenaar W, et al. Soft tissue leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcome and expression a multidrug resistance proteins. J Clin Oncol, V 18: 3211-3220, 2000.

15. Mudan S, Conlon K, Woodruff J, et al. Salvage surgery in recurrent gastrointestinal sarcoma: prognostic factors to guide patient selection. Cancer, V 88: 66-74, 1999.

16. Zalupski M, Metch B, Balcerzak S, et al. Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus vs infusion in patients with soft tissue sarcomas. SWOG study. Jour Nath Cancer Inst, V 83: 926-932, 1991.

17. Edmonson J, Maarks R, Buckner J, et al. Contrast of response to D-MAP plus sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas. Proc Am Assoc Cancer Res, V 18: abst 541, 1999.

18. Antman K, Crowley J, Balcerzak S, et al. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol, V 11: 1276-1285, 1993.

19. van Oosterom AT, Judson IR, Verweij J, et al. Update of phase I study of imatinib (STI571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer, V 38, Suppl 5: S83-87, 2002.

20. Van den Abbelle AD, for the GIST Collaborative PET Study group at OHSU; F18-FDG-PET provides early evidence of biological response to STI-571 in patients with malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST). Proc Am Soc Clin Oncol, 20: 362a, 2001.

21. Demetri G, von Mehren M, Blanke C, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med, V 347: 472-480, 2002.

22. Verweij J, Casali P, Zalcberg J, Cesne A, et al. Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors: interim results of a randomized phase III trial from the EORTC-STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3272a, 2003.

23. Benjamin R, Rankin C, Fletcher C, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: intergroup S0033 early results. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3271a, 2003.

24. Fletcher J, Corless C, Dimitrijevic S, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3275a, 2003.

25. Van Glabbeke M., Verweij J., Casali P, et al. Prognostic factors of toxicity and efficacy in patients with gastrointestinal stromal tumors (GIST) treated with imatinib: a study of the EORTC-STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3286a, 2003.