Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

З.П. Михина
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

В 1967 г. Всемирная организация здравоохранения приняла новую классификацию рака легкого, в которой мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) был выделен в самостоятельную группу.

В настоящее время являются бесспорными ряд положений, которыми руководствуются онкологи, занимающиеся лечением указанной формы рака легкого. По биологическому и клиническому течению МРЛ отличается от других форм по распространенности заболевания, низким возможностям хирургического лечения, высокой чувствительности к химиотерапии и лучевому воздействию (1). При установлении стадии до настоящего времени продолжает использоваться деление больных на две группы: с локализованной и распространенной формами заболевания. Основными методами первичного обследования больных для установления стадии, выбора тактики лечения, оценки ответа на консервативное воздействие и при последующем наблюдении являются современные методы диагностики, такие как рентгеновское исследование, КТ или МРТ головного мозга, грудной клетки, брюшной полости и радиоизотопное сканирование костей. Морфологическому изучению подвергаются костный мозг и биопсийный материал, полученный при эндоскопических исследованиях бронхов, материал пунктата имеющихся опухолей.

В группу больных МРЛ относят следующие морфологические подтипы: мелкоклеточную карциному, смешанную мелкоклеточную/крупноклеточную форму, комбинированную мелкоклеточную карциному (сочетание с плоскоклеточной или железистой формой).

К локализованной стадии относят больных с опухолями, локализующимися в одной половине грудной клетки, без вовлечения или с вовлечением корневых, средостенных, надключичных лимфатических узлов. Основной принцип стадирования по первичному процессу - возможность включить в один объем облучения толерантный участок легочной ткани и органов средостения так, чтобы радиотоксичность позволила осуществить лечение и не влияла значительно на качество жизни больных. Все остальные случаи с большим местным распространением (поражение плевры, массивные опухоли в легочной ткани, метастазы в регионарные лимфатические узлы противоположной стороны) и/или имеющие отдаленные метастазы (M 1) относят к распространенным формам МРЛ. После первичного обследования локализованная форма определяется примерно у 30% больных МРЛ.

Перед лечением возможно предсказать лучшую выживаемость у больных с хорошим первичным статусом (≥70%), женского пола, с локализованной формой болезни. При распространенном процессе больные с поражением центральной нервной системы, печени имеют значительно худший прогноз.

Больные МРЛ без лечения живут в среднем 2-4 мес. При локализованной стадии медиана выживаемости составляет 16-24 мес., безрецидивная 2-летняя выживаемость - 10%, 5-летняя общая выживаемость - 5-10%. При распространенной стадии МРЛ медиана выживаемости не првышает 6-12 мес., безрецидивное течение болезни очень редко.

В зарубежной литературе предлагается следующая стандартная схема лечения для больных с локализованным процессом (1, 2). Комбинированная химиотерапия (ХТ) (схема «этопозид + цисплатин» или «этопозид + цисплатин + винкристин») и облучение грудной клетки дозами 40-45 Гр. У больных с полной регрессией (ПР) первичной опухоли, по желанию следует проводить профилактическое облучение головного мозга (ПОМ) дозами 24-30 Гр. У больных с изменением легочной функции и/или неудовлетворительным первичным статусом лечение следует проводить с использованием комбинированной химиотерапии. ПОМ - при ПР и согласии больного. При I стадии заболевания - хирургическая резекция и дополнительно ХТ или ХТ+ЛТ, ПОМ - при тех же условиях.

При распространенных формах МРЛ основным методом лечения является химиотерапия. Лучевая терапия (ЛТ) первичной опухоли используется при выраженном ответе на ХТ для закрепления эффекта в грудной клетке или с паллиативной целью для уменьшения тягостных легочных симптомов. Лучевой метод широко применяется в паллиативном лечении метастазов в головной мозг, кости, надпочечники, и другие органы и ткани. Паллиативная лучевая терапия не влияет на общую выживаемость больных МРЛ, при ее осуществлении разовые и суммарные дозы, объем облучения определяются только тяжестью симптомов, прогнозируемыми сроками жизни больного.

После выделения МРЛ в самостоятельную нозологическую форму на протяжении 35 лет при планировании первичного лечения, особенно локализованных стадий заболевания, решались одни и те же вопросы: следует ли использовать лучевой метод, на каком этапе комплексного лечения (время начала ЛТ относительно ХТ), в каком объеме, величина суммарных доз, общее время лучевой терапии. На примере исследований по МРЛ, проводимых в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России примерно в эти сроки, представим основные этапы решения поставленных вопросов, касающихся лучевой терапии (3, 4, 5).

В 1990 г. был закончен анализ результатов лечения 680 больных МРЛ, получавших терапию с января 1973 г. по декабрь 1987 г. Локализованная стадия была определена в 434 случаях, распространенная - в 246. В этот период основное внимание уделялось разработке схем ХТ и определению места ЛТ в комплексном лечении. При решении поставленных задач были учтены четыре показателя: непосредственный эффект, частота местных рецидивов, острая и хроническая токсичность, продолжительность жизни больных.

Проведен анализ трех групп больных: у 107 осуществлялась только ХТ, у 265 - схемы одновременной ХТ+ЛТ (протяженная 10-недельная и короткая 6-недельная схемы) и в 222 случаях - последовательная ХТ и ЛТ. Из химиопрепаратов преимущественно использовались циклофосфан, метотрексат, адриамицин, производные нитрозомочевины, винкристин, в виде комбинаций из 3-4 лекарств.

С начала 80-х гг. мы внедрили в практику методику облучения, предложенную в литературе. Моделью послужила схема, используемая при заболевании Ходжкина, с активным обширным включением лимфатических узлов в грудной клетке. В объем облучения включали первичную опухоль, средостение, оба корня. Основной способ подведения доз - статический с 2-х встречных фигурных полей. Одновременно облучали шейно-надключичные зоны с двух сторон с одного переднего поля с узким блоком по центру в случаях профилактического лечения. После достижения суммарных очаговых доз в пределах 40 Гр по изоэффекту (иГр) размеры полей уменьшали до рентгенологически определяемых границ опухоли и продолжали лечение до 50-66 иГр. При паллиативном характере лучевой терапии ограничивались первой частью курса.

Переносимость лечения была лучше при последовательном применении двух методов. Гематотоксичность и эзофагиты (35-38%) чаще являлись причиной нарушения плана лечения при одновременной ХТ+ЛТ. Наибольшая частота постлучевых фиброзов легочной ткани (до 90%) выявлена при интенсивных схемах ЛТ с разовыми дозами 3 и 4 Гр один раз в сутки и не зависела от последовательности проведения ХТ и ЛТ. Однако клиническая картина пульмонитов (одышка, кашель, боли в грудной клетке, повышение температуры) наблюдалась только у 5-13% больных.

Вклад лучевого метода в эффективность комплексного лечения был определен при сравнении с результатами одной химиотерапии. Самые высокие показатели ПР и общего объективного эффекта (ОЭ) (до 50 и 90% соответственно) отмечены при химиолучевой терапии у больных с локализованным процессом. Лучшие результаты при одновременной ХТ и ЛТ (38% ПР) получены также у больных с синдромом сдавления верхней полой вены (СВПВ) при сравнении с одной ХТ или ЛТ (14% и 17% ПР соответственно).

Исследование разовых и суммарных очаговых доз (СОД) в достижении полных регрессий показало достоверное увеличение частоты ПР с 13% при СОД менее 30 Гр до 51% при дозах 40 Гр. При дальнейшем увеличении СОД до 60 Гр показатели ПР опухоли оставались на одном уровне.

Исследование частоты и сроков местных рецидивов после ХТ, ЛТ и их комбинации показало, что в среднем при ПР рецидивы фиксировались через 30,5 недель в группе с ХТ и через 50 недель - в группе с ХТ+ЛТ. Частота рецидивов после ПР была достоверно выше при СОД до 40 Гр (44±10%), при сравнений с дозами 41-60 Гр (21,6±4,8%).

Не было выявлено влияния разовой очаговой дозы (2-3-4 Гр) при одних и тех же уровнях СОД на частоту рецидивов. Преимущество средних фракций сказывалось только в сокращении общего времени облучения.

Однако окончательно вопрос о суммарных очаговых дозах должен решаться не только с учетом представлений о МРЛ как о высоко радиочувствительной опухоли, но и на основании современных данных о гетерогенности этого заболевания, отраженных в морфологической классификации.

В нашем исследовании выживаемость больных была достоверно выше при локализованном процессе по сравнению с распространенной стадией (медианы 12 мес. и 7,2 мес. соответственно). При локализованной форме МРЛ медианы выживаемости были 9 мес. в группе с одной химиотерапией и 10,7-14,2 мес. - в схемах химиолучевого лечения. У больных с ПР опухоли медианы составили 19,8 мес. при последовательном назначении ХТ и ЛТ и 15 мес. при одновременном их использовании, а 3 из 4 больных с ПР после химиотерапии прожили более четырех лет. При распространенном процессе у части больных также отмечалась полная регрессия опухоли. Показатели выживаемости составили 12 мес. для 13 больных после последовательной ХТ и ЛТ и 10,0 мес. – для одновременной ХТ и ЛТ.

Таким образом, к началу 90-х годов на основании указанного анализа в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России закрепился общий подход в планировании лечения больных МРЛ в пользу последовательного использования химио- и лучевого методов.

В следующие 15 лет и до настоящего времени продолжались исследования по МРЛ в виде разработки и определения эффективности режимов интенсивной химиотерапии с трансплантацией аутологичного костного мозга или с использованием гематопоэтических факторов роста (6).

После проведения курсов интенсивной химиотерапии все больные получали дополнительно лучевую терапию. При полной резорбции опухоли подводилась суммарная очаговая доза 30 Гр за две недели на зону первичного поражения, при частичной регрессии (ЧР) - 45 Гр на остаточную опухоль. ОЭ лечения составила 87,5%, частота ПР - 11% после ХТ и 47% - после дополнительной ЛТ, медиана выживаемости 20 мес.

В эти же годы несколько исследований были посвящены разработке терапевтических режимов для больных с распространенной формой МРЛ, при прогрессировании заболевания у больных с первично локализованным процессом.

В результате исследований были выявлены наиболее активные схемы комбинированной химиотерапии с включением уже известных (циклофосфан, метотрексат, адриамицин, производные нитрозомочевины, винкристин) и новых для МРЛ препаратов (вепезид, цисплатин, ACNU, таксаны). Были определены показания к преимущественному использованию ХТ при метастазах МРЛ в костный мозг, при наличии выпота в плевральной полости, при поражении отдаленных лимфатических узлов. В то же время при лечении метастатического поражения средостения с синдромом СВПВ, при метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников целесообразно применять химиотерапию в сочетании с лучевой терапией.

Большое исследование в последние три года было посвящено изучению эффективности ХТ, ЛТ и ХТ+ЛТ при метастазах МРЛ в головной мозг у 106 больных. Химиотерапия в самостоятельном варианте применялась у 17% больных, в сочетании с ЛТ в разной последовательности - в 57,5% случаев. Облучение головного мозга в самостоятельном варианте проведено у 25,5% больных. Отличительной чертой исследования была возможность изучения эффективности лечения по данным КТ, МРТ головного мозга у 82% пациентов (7).

Новым было детальное изучение переносимости и эффективности схемы AVP (ACNU+вепезид+платидиам) при лечении интракраниальных метастазов. По данным КТ у 14 из 27 больных была получена ПР очагов. У оцененных больных полная ремиссия (ПР) сохранялась от 3 до 22 мес. (медиана – 5,5 мес.). При возобновлении роста метастазов у 7 больных осуществлялась ЛТ или ХТ+ЛТ. При ЛТ колебания СОД на весь мозг составили 16–52 Гр (медиана – 38 Гр), а на метастазы – от 34 до 72 Гр (медиана – 54 Гр). Частота ОЭ (ПР+ЧР) была выше после облучения головного мозга (90%) и химиолучевого лечения (77,8%) по сравнению с одной химиотерапией (51,3%), р=0,033–0,005. Но частота ПР в группах больных, получивших ЛТ (50%), ХТ (28,2%) или ХТ+ЛТ (48,2%), достоверно не различалась, р=0,1.

С начала лечения внутримозговых метастазов медиана выживаемости составила 8,0±0,5 мес., 1- и 2-летняя выживаемость - 21,8% и 9,8% соответственно.

В зарубежной литературе последние 10 лет активно изучались новые схемы ХТ (этопозид, цисплатин, таксаны) в самостоятельном варианте (распространенная стадия МРЛ) и в сочетании с облучением грудной клетки (локализованная форма). Для отобранной группы больных с благоприятным прогнозом получены лучшие результаты выживаемости по медианам и 2- и 3-летней продолжительности жизни при современных схемах ХТ и одновременной ЛТ, особенно при облучении два или три раза в день (8).

Однако большие объемы, которые применялись при лучевой терапии МРЛ, наряду с разовыми и суммарными дозами, способствовали появлению постлучевых изменений легких, органов средостения, что ухудшало качество жизни больных. На протяжении 90-х годов ряд исследований были посвящены изучению влияния величины облучаемого объема на эффект лучевого и химиолучевого лечения МРЛ. В результате этих исследований появились рекомендации об уменьшении объема до границ определяемой опухоли с учетом объективных данных +1,5 см вокруг. Предложено исключать противоположный корень и надключичные области из зоны профилактического облучения, что осуществлялось в прежних программах (9).

Мы провели ретроспективный анализ состояния первично не пораженных надключичных лимфатических узлов у больных с локализованным МРЛ, которые были представлены в данной работе (неопубликованные данные). Сравнивались две группы: 35 пациентов, у которых использовалась только ХТ и, соответственно, надключичные области не облучались и 111 больных с одновременной химиолучевой терапией. У всех из них проводилось профилактическое облучение над-подключичных зон с двух сторон, разовыми дозами 2 Гр, СОД 30-50 Гр, медиана 40 Гр (68 случаев), и 3-4 Гр, медианы СОД 20-24 Гр, 30 иГр (43 больных). При сроках наблюдения более 6 мес. метастазы появились в надключичных областях у 3 из 35 (8,6%) больных без облучения и в 2,3-2,9% случаев после облучения. Низкая частота метастазирования в надключичные лимфатические узлы позволяет отказаться от профилактического облучения этих зон. В то же время при наличии метастазов в надключичной области у 9 больных с ХТ и у 19 с ХТ+ЛТ частота ПР узлов отмечена в 22,2% после одной ХТ и в 63,2% - после одновременного использования обоих методов. Эти данные свидетельствуют в пользу применения ЛТ в случаях клинически определяемых (пальпаторно, УЗИ) метастатических узлов.

Вопрос об исключении узлов в противоположном корне, о выборе объема облучения после успешной химиотерапии требует дальнейшего исследования с использованием всех доступных методов диагностики, с учетом постлучевых изменений в легких, особенно в области максимальных доз.

Определенные надежды возлагаются на методику 3-Д планирования с проведением облучения на ускорителях с многолепестковой диафрагмой, с созданием индивидуальных фигурных полей. Существенным для этой методики является организация постоянного контроля за выполнением плана лечения с помощью изготовления гаммаграмм, симуляционных снимков. Эти приемы позволяют подводить к первичной опухоли большие суммарные дозы (до 66-70 Гр), определять лучевую нагрузку на критические органы (непораженное легкое, спинной мозг, сердце, пищевод, печень) в объеме. В то же время этот метод требует хорошего технического обеспечения лучевых отделений, подготовленных кадров физиков, врачей, постоянного анализа результатов лечения.

Список литературы:

1. Small Cell Lung Cancer (PDQ): Treatment, 8/09/2002. WWW. CANCER. GOV.

2. Turrisi A: Thoracic Radiotherapy SCLC: Early vs. Late. 2 nd international Conference of new perspectives in the treatment of SCLC. Lausannae 6 September 2002.

3. Михина З.П. Эффективность различных схем фракционирования дозы при облучении первичной опухоли у больных мелкоклеточным раком легкого. В кн.: "Оптимизация пространственно-временных параметров лучевой терапии. Обнинск, 1986, 105-110.

4. Михина З.П., Бычков М.Б., Трофимова Н.Б: Химиолучевое лечение синдрома СВПВ при мелкоклеточном раке легкого. Мед. радиология, 1988, 46-51.

5. Михина З.П., Бычков М.Б., Моторина Л.И: Эффективность двух схем химиолучевого лечения при неоперабельном мелкоклеточном раке легкого. Вопросы онкологии, 1989, 2, 174-180.

6. Orel N.F., Michina Z.P. Radiation related toxicity in patients with limited stage small cell lung cancer (SCLC) receiving irradiation on primary tumor site after intensive chemotherapy. The European Cancer Conference, Hamburg 14-18 September 1997, abstract.

7. Михина З.П., Юрьева Т.В., Насхлеташвили Д.Р., Волкова М.И, Киров А.А. Лучевая терапия метастазов в головной мозг опухолей различной локализации. VI Ежегодная Российская Онкологическая Конференция, 26-28 ноября, 2002, стр. 38-41.

8. Turrisi A, Kim K, Blum R, et al: Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engi J Med 340:265-271, 1999.

9. Curran W, Combined-Modality Therapy for Limited-Stage Small Cell Lung Cancer. Seminars in Oncology, Vol 28, No 2, Suppl. 4, 14-22, April, 2001.