Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

М.Б. Бычков
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

В течение последних 30 лет химиотерапия является основным методом в комплексном лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). За это время она прошла путь от монохимиотерапии эмбихином и циклофосфаном до современных схем химиотерапии, включающих такие препараты как цисплатин (карбоплатин), этопозид, таксол, таксотер, иринотекан, топотекан, доксорубицин, винкристин и др. Использование новых химиотерапевтических режимов позволило увеличить длительность жизни больных МРЛ в 4-5 раз по сравнению с не леченными пациентами.

В табл. 1 приведены препараты различного класса, используемые при МРЛ. Эти данные, опубликованные 5 лет назад, требуют комментария. Так, большинство препаратов, указанных в III колонке, в настоящее время исследованы, и далее будет показана их активность в моно- и комбинированной химиотерапии МРЛ. Интересно отметить, что среди оставленных препаратов оказались производные нитрозомочевины, винкаалкалоиды (винбластин и виндезин), а также широко использовавшийся ранее метотрексат. С нашей точки зрения, возможности производных нитрозомочевины еще не исчерпаны, что будет представлено ниже [1].

В табл. 2 показана активность препаратов, применяемых в настоящее время при МРЛ, в том числе новых цитостатиков, которые вошли в практику в 90-х годах ХХ века. Среди них паклитаксел (Таксол), доцетаксел (Таксотер), гемцитабин (Гемзар), топотекан (Гикамтин), иринотекан (Кампто), навельбин (Винорельбин). Как видно из этой далеко несовершенной таблицы, активность новых цитостатиков значительно превышает эффективность таких препаратов как циклофосфан, доксорубицин, ифосфамид.

Современные платиносодержащие схемы комбинированной химиотерапии приведены в табл. 3, а бесплатиновые схемы – в табл. 4. Эффективность бесплатиновых схем колеблется в пределах 45-70%, а платиносодержащих – 60-90%.

В табл. 5 представлены сводные данные о схемах современной химиотерапии, которые могут быть использованы для лечения больных МРЛ как для 1-ой, так и для 2-ой линий. Следует отметить, что применение платиносодержащих схем в качестве 2-ой линии лечения может быть полезно у больных, ранее получавших антрациклинсодержащие схемы. Так же как и использование антрациклинсодержащих схем для 2-ой линии у пациентов, ранее получавших платиносодержащие схемы.

МРЛ – опухоль высокочувствительная к химиотерапии и лучевой терапии. Эффективность сочетанного лечения при локализованном МРЛ колеблется от 80 до 100% с полной регрессией опухоли у 50-60% пациентов, а иногда до 70% и выше. Эти больные имеют шансы на полное излечение (15-20%).

Hainsworth J.D. с соавт. [4] приводят результаты ряда работ по комбинированной химиотерапии локализованного и распространенного МРЛ с использованием схемы «Таксол + карбоплатин + этопозид (топотекан)» у 217 больных. При использовании этой схемы отмечены очень высокие показатели объективного эффекта: до 98% при локализованном и 88% при распространенном МРЛ с медианой выживаемости соответственно до 20 и 10 мес., 2-летней выживаемостью до 40% и 17% и >4-летней выживаемостью – 24 и 10% (табл. 6).

Однако у большинства больных после проведения индукционной химиолучевой терапии возникают рецидивы заболевания. В этих случаях, а также у больных с распространенным процессом после стандартного лечения возникает вопрос о проведении 2-ой линии лечения.

Murray N. [2] на конгрессе ASCO 2003 поставил четыре вопроса о роли 2-ой линии химиотерапии МРЛ:

  1. существуют ли данные о пользе 2-й линии химиотерапии?
  2. каким больным показана 2-я линия?
  3. есть ли преимущества комбинированной химиотерапии над монотерапией?
  4. какой режим лечения нужно рекомендовать больным.

При ответе на первый вопрос Murray отмечает, что, к сожалению, в литературе нет данных по изучению 2-ой линии химиотерапии МРЛ в сравнении с поддерживающей терапией при рецидивах заболевания после индукционной химиотерапии (цисплатин + этопозид) с оценкой выживаемости и качества жизни. Поэтому, учитывая чувствительность МРЛ, можно предположить, что 2-ая линия может быть полезна и имеет смысл, как это было показано для 2-ой линии химиотерапии при НМРЛ.

Вероятность эффекта должна базироваться на чувствительности к препаратам 1-ой линии, времени до рецидива и состояния больного к началу 2-ой линии лечения. У больных, которые получали стандартное лечение, и рецидив возник ранее 3 мес. от начала терапии, все режимы 2-ой линии химиотерапии являются малоэффективными (частота объективных эффектов (ОЭ) не превышает 10%). Этим больным лучше проводить активную симптоматическую терапию и лучевую терапию по показаниям. В случаях, когда время до прогрессирования >3 мес., эффективность 2-й линии более вероятна, особенно у больных, леченных циклофосфансодержащими схемами (CAV, CAE и др.). Однако ремиссии, в основном, остаются короткими (табл. 7) [19].

В отделении химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России были разработаны и изучены два новых режима для лечения больных с МРЛ с включением производных нитрозомочевины:

  1. схема AVP «нидран (ACNU) + этопозид + цисплатин»;
  2. схема ArDV «араноза + доксорубицин + винкристин».

Комбинация AVP (ACNU 3-2 мг/кг в 1 день, этопозид 100 мг/м2 4, 5, 6 дни, цисплатин 40 мг/м2 2 и 8 дни с повторением цикла каждые 6 недель) была применена для лечения 68 больных МРЛ. Эффективность комбинации составила 66,7% с полными регрессиями опухоли у 11,8% пациентов и медианой выживаемости 10,6 мес. При этом была отмечена высокая эффективность при метастазах МРЛ в головной мозг (полная регрессия (ПР) - у 55,6%) и печень (ОЭ – 75%, ПР – 43,8%). Эффект был отмечен также у 50% с метастазами в надпочечники и легкие (табл. 8).

Схема ArDV (араноза 1,0 г в/в 1 и 2 дни, доксорубицин 40 мг/м2 в 1 день, винкристин 2 мг) была использована как 2-ая линия химиотерапии у 15 больных МРЛ (13 с распространенным и 2 с локализованным процессом). Полная ремиссия отмечена у 1 и частичная – у 3 больных. ОЭ составил 26,7%, при этом у 3 из 6 больных с метастазами в мозг достигнута полная ремиссия.

Eckardt J.R. с соавт. [17] на конгрессе ASCO 2003 представил результаты большого международного исследования (III фаза) по сравнительному изучению эффективности внутривенного и орального введения топотекана при МРЛ. Внутривенно топотекан вводили в дозе 1,5 мг/м2 1-5 дни, а per os – по 2,3 мг/м2 1-5 дни 1 раз в 3 недели. Всего в исследование были включены 304 пациента (151 и 153 больных в сравниваемых группах соответственно). Объективное улучшение, медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость оказались одинаковыми, однако токсичность IV ст. была разной: нейтропения чаще развивалась при внутривенном введении (64% и 47%), а тромбоцитопения – при приеме per os (29% и 18%). Авторы делают вывод об удобстве орального введения топотекана (табл. 9).

При МРЛ до сих пор обсуждается вопрос о роли трехкомпонентных комбинаций. Neil H.B. с соавт. [18] на конгрессе ASCO 2002 опубликовали результаты большого рандомизированного исследования III фазы, в котором 287 больных МРЛ получали схему РЕ, а 285 – ту же схему с добавлением таксола (табл. 10). ОЭ и ПР регистрировались чаще 2-ой группе (63% и 8%, 72% и 17% соответственно). Однако медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость были одинаковыми в обеих группах, а токсичность V степени (смертельные случаи) была выше во 2-й группе (2,3% и 6,5% соответственно).

Использование новых химиотерапевтических режимов при МРЛ с включением Таксола, Таксотера, топотекана, иринотекана, а также гемцитабина и навельбина, позволило увеличить цифры объективного улучшения до 60-90% с полной регрессией опухоли до 50% при локализованном процессе и у 10-20% больных при распространенном. При этом 1-летняя выживаемость у больных с распространенным процессом достигла 36%, а медиана выживаемости – 10,3 мес. Использование новых схем комбинированной химиотерапии позволило увеличить длительность жизни больных МРЛ в 4-5 раз по сравнению с не леченными пациентами.

Применение новых режимов лечения позволило увеличить медиану выживаемости при локализованном процессе до 20 мес., а при распространенном – до 10 мес. Больше 2 лет живут 40% больных с локализованным процессом и 17% с распространенным, а больше 4 лет - соответственно 24% и 10% пациентов. Эти данные свидетельствуют о прогрессе в лечении МРЛ за последние 10 лет.

Вторая линия химиотерапии при МРЛ также может быть эффективна у 50-70% больных и должна применяться в зависимости от чувствительности опухоли.

Среди препаратов, обладающих активностью, в качестве 2-ой линии химиотерапии могут быть использованы топотекан и этопозид, а также различные схемы комбинированной химиотерапии.

Монохимиотерапия топотеканом и этопозидом предпочтительна у пожилых и ослабленных больных, при сниженных резервах кроветворения, почечной недостаточности, а также для длительной «поддерживающей» химиотерапии с возможностью перорального приема препаратов.

Таблица 1.
Активные химиопрепараты при МРЛ [1].

Класс Применяются в настоящее время Не используются Исследуются
Алкилирующие препараты Циклофосфан, Ифосфамид Натулан, Нитрозомочевины -
Ингибиторы топоизомеразы II Этопозид, Тенипозид - -
Антрациклины Доксорубицин, Фарморубицин - -
Винкаалкалоиды Винкристин Винбластин, Виндезин Навельбин
Таксаны - - Таксол, Таксотер
Ингибиторы топоизомеразы I - - Топотекан, Иринотекан
Производные платины Цисплатин, Карбоплатин - -
Прочие - Метотрексат, Гексаметилмеламин Гемцитабин

Таблица 2.
Активность некоторых цитостатиков при МРЛ (сводные данные).

Препараты Активность
Циклофосфан 25-31%
Ифосфамид 20-25%
Доксорубицин 20-25%
Винкристин 25-40%
Цисплатин 18-20%
Карбоплатин 20-40%
Таксол 36-48%
Таксотер 25-30%
Гемцитабин 14-27%
Топотекан 20-39%
Иринотекан 26-47%
Навельбин 16-27%
Этопозид 28-50%

Таблица 3.
Эффективность новых цитостатиков в комбинации с платиновыми препаратами при МРЛ (сводные данные).

Эффективность, % Автор, год
Этопозид + цисплатин (карбоплатин) 68-80 Ihde D.C., et al, 1994 [3]
Таксол + цисплатин (карбоплатин) 71-80 Hainsworth J., et al,2001 [4, 5]
Таксотер + цисплатин (карбоплатин) 59-75 Smyth et al, [6]
Иринотекан + цисплатин (карбоплатин) 68-90 Hirose T., et al, 2003 [8] Tamura T., 2001 [7]
Топотекан + цисплатин (карбоплатин) 56-67 Seifart U., et al, 2003 [9]
Гемцитабин + цисплатин (карбоплатин) 58-70 DeMarinis F., et al, 2002 [10]; Sirridge et al, 2003 [11]; James L.E., et al, 2002 [12]
Таксол + иринотекан + карбоплатин 88 Glisson S.D., et al, 2003 [13]
Таксол + этопозид + цисплатин 91 Hainsworth J., et al, 2000[4]
Навельбин + этопозид + цисплатин 77 Rickardet E., et al, 1993 [14]
Навельбин + карбоплатин 74 Gridelli C., et al, 1998 [15]

Таблица 4.
Различные неплатиновые комбинации с использованием новых препаратов при МРЛ.

Схемы химиотерапии
Таксол + доксорубицин
Таксол + гемцитабин
Таксол + этопозид
Таксотер + гемцитабин
Таксотер + этопозид
Иринотекан + этопозид
Иринотекан + гемцитабин
Топотекан + этопозид
Топотекан + ифосфамид
Гемцитабин + навельбин

Таблица 5.
Схемы современной химиотерапии для 1-й и 2-й линии лечения МРЛ.

1-ая линия 2-ая линия
ЕР (этопозид + цисплатин) CAV
ТС (Таксол + карбоплатин) CDE
DP (таксотер + цисплатин) Топотекан внутрь или в/в или в комбинации в Таксолом
КР (иринотекан + цисплатин) Этопозид внутрь
ТЕР (Таксол + этопозид + цисплатин) Таксол + карбоплатин (цисплатин)
CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин) Таксотер + цисплатин (карбоплатин)
CDE (циклофосфан + доксорубицин + этопозид) ArDV (араноза + доксорубицин + винкристин)
CODE (цисплатин + винкристин + доксорубицин + этопозид)  
AVP (нидран + этопозид + цисплатин)  

Таблица 6.
Результаты комбинированной химиотерапии «Таксол + карбоплатин + этопозид (топотекан)» [4].

  ОЭ Медиана выживаемости Выживаемость
>2 лет >4 лет
Локализованный процесс (n=99) + ЛТ 93-98% 15-20 мес. 34-40% 20-24%
Распространенный процесс (n=118) 65-88% 8-10 мес. 10-17% 4-10%
Всего 217

Таблица 7.
Тактика лечения рецидивирующего МРЛ (2-я линия) [19].

«Чувствительные» формы МРЛ: рецидив >3 мес. после окончания 1-ой линии лечения 1) реиндукционная терапия с использованием 1-ой линии;
2) этопозид внутрь;
3) САV;
4) топотекан;
5) изучаемые препараты
Рефрактерные формы МРЛ: лечение без эффекта или рецидивов <3 мес. после окончания 1-ой линии 1) поддерживающая симптоматическая терапия;
2) изучаемые препараты

Таблица 8. Результаты комбинированной химиотерапии нидран + этопозид + цисплатин у больных МРЛ [16].

  Число б-ных Эффективность лечения
ПР ЧР ОЭ
Локализованный МРЛ 15 26,7% 33,3% 60%
Распространенный МРЛ 53 7,5% 58,5% 66%
Всего 68

Таблица 9.
Монотерапия оральным топотеканом по сравнению с внутривенным у больных МРЛ (международное исследование III фазы) [17].

Число б-ных ОЭ Стабили-
зация
Медиана выжи-
вае-
мости
1-летняя выжи-
вае-
мость
Токсич-
ность IV ст.
Нейтро-
пения
Тромбо-
цито-
пения
Топотекан per os 2,3 мг/м2 1-5 дни 1 раз в 3 нед. 153 18,3% 18% 33 нед. 33% 47% 29%
Топотекан в/в 1,5 мг/м2 1-5 дни 1 раз в 3 нед. 151 21,9% 23% 35 нед. 29% 64% 18%
Всего 304

Таблица 10.
Рандомизированная III фаза клинических испытаний по сравнению эффективности схем РЕ и РЕТ при распространенном МРЛ [18].

  Число больных ОЭ ПР Медиана выжи-
ваемости
1-летняя выжи-
ваемость
Токсич-
ность IV ст.
Схема РЕ (цисплатин + этопозид) 287 63% 8% 9,86 мес. 36% 2,3%
Схема РЕТ (цисплатин + этопозид + Таксол) 285 72% 17% 10,35 мес. 37% 6,5%
Всего 572

Список литературы:

1. Postmus P. Small cell lung cancer. New drugs, any prognoses. Lung Cancer, 1998, 21, suppl. 1, 11-19.

2. Murray N. Second-line chemotherapy for SCLC. ASCO, 2003, 667-671.

3. Ihde D.C., Mulshine J.L., Kramer B.S., et al. Prospective randomized comparison of high-dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage SCLC. J. Clin. Oncol., 1994, 12, 2022-34.

4. Hainsworth J.D., Burris A., Greco A. Paclitaxel-based tree drugs combinations for the treatment of SCLC. Semin. Oncol., 2001, 2, suppl. 4, 43-47.

5. Wolf M. Paclitaxel in the treatment of SCLC. Oncology, 1999, 13, 9, suppl, 4, 65-71.

6. Smyth J.F., Smyth I.E., Sessa C., et al. Activity of docetaxel (taxotere) in SCLC. Eur. J. Cancer, 1994, 30A, 1058-1060.

7. Tamura T. New state of the art in SCLC. Oncology, 2001, 15, 1, suppl. 1, 8-10.

8. Hirose T., Horichi N., Ohmori T., et al. Phase II study of irinotecan and carboplatin in patients with the refractory or relapsed SCLC. ASCO, 2003, abs. 2645.

9. Seifart U., Jensen K., Ukena D., et al. Topotecan, cisplatin 3 days versus topotecan / cisplatin 5 days in patients with SCLC. ASCO, 2003, abs. 2630.

10. de Marinis F., Gridelli C., Lombardo M., et al. A multicenter randomized phase II study of cisplatin, etoposide, gemcitabine (PEG) versus cisplatin, gemcitabine (PG) as first line treatment in patients with SCLC: preliminary results. ASCO, 2002, abs, 1219.

11. Sirridge C., Neubauer M., Pashold E., et al. A phase II study of carboplatin and gemcitabine in patients with untreated extensive SCLC. ASCO, 2003, abs. 2825.

12. James L.E., Rudd R., Gower N.H., et al. A phase III randomized comparison of gemcitabine / carboplatin (GC) with cisplatin / etoposide (PE) in patients with poor prognosis SCLC. ASCO, 2002, abs. 1170.

13. Glisson S.D., et al. Paclitaxel, irinotecan and carboplatin are effective in treating extensive stage SCLC: results of phase II study. ASCO, 2003, abs. 2672.

14. Rickardet E., Lasaris C., Uribe A., et al. Navelbine + etoposide + cisplatin in no operable SCLC, phase II study. Eur. J. Cancer, 1993, 29A, suppl. 6, abs. 888.

15. Gridelli C., Perrone F., Ianniello G.P., et al. Carboplatin plus vinorelbine, a new well-tolerated and active regimen for the treatment of extensive stage SCLC: a phase II study. J. Clin. Oncol., 1998, 16, 1414-9.

16. Семина О.В. Новые производные нитрозомочевины в лечении МРЛ. Автореф. канд. дисс., М., 2002, С.1-30.

17. Eckardt J.R., Pawel J.V., Hainsworth J.D., et al. Single agent oral topotecan versus intravenous topotecan in patients with chemo intensive SCLC. ASCO, 2003, abs. 2488.

18. Neil H.B., Herndon J.E., Miller A.A., et al. Randomized phase III intergroup trial (CALGB-9372) of etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and G-CSF in patients with SCLC. ASCO, 2002, abs. 1169.

19. Ettinger D.S. Second-line treatment of SCLC. IASLS satellite symposium X WCLC, Vancouver, 2003, pp. 52-64.