Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

МЕСТО ХИРУРГИИ В СОВРЕМЕННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

В.В. Жарков, П.И. Моисеев, В.П. Курчин
ГУ НИИО и МР им. Н.Н. Александрова, Минск

По данным литературы 20-25% всех случаев рака легкого составляет мелкоклеточный вариант (МКРЛ) [1, 10, 19]. Эта опухоль характеризуется крайне высокой злокачественностью, ранним метастазированием и при этом высокой чувствительностью к цитостатическим препаратам [1, 7, 8, 11, 16, 30]. Именно поэтому до определенного времени в большинстве клиник мира проблема лечения МКРЛ считалась терапевтической, а предпочтение отдавалось преимущественно химиотерапии, часто в сочетании с лучевым воздействием на первичную опухоль и регионарные лимфоузлы [20, 30].

В последние 10-15 лет разработка новых диагностических возможностей и химиопрепаратов в очередной раз вызвала интерес к МКРЛ со стороны многих исследователей. Вновь стало пересматриваться отношение к операбельности данной опухоли. В нескольких крупных центрах Европы по изучению комбинированного лечения данной формы рака легкого сформировалось достаточно обоснованное мнение о том, что удаление карциномы в сочетании с проведением современной адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) способно существенно улучшить результаты лечения [17, 19, 26, 27]. В целом, к настоящему времени практически всеми исследователями признается возможность применения хирургического метода в сочетании с послеоперационной химиотерапией у больных МКРЛ при ранних стадиях заболевания (I-II) с достижением 5-летней выживаемости от 10 до 50% [31]. Однако нет единого мнения по поводу наиболее эффективных схем, количества курсов и режимов химиотерапии и практически повсеместно наблюдается отказ от хирургического вмешательства при IIIA, и особенно IIIБ стадиях. Имеющиеся сообщения о результатах комбинированного лечения больных с вовлечением в процесс лимфоузлов средостения носят противоречивый характер [3, 8, 12, 18, 19, 25, 27, 28, 29].

Хирургическое вмешательство имеет существенное преимущество над консервативными методами лечения в одномоментном обеспечении так называемой “полной ремиссии” - удалении опухоли в пределах здоровых тканей вместе с регионарным лимфоаппаратом [21]. Консервативная же терапия обычно недостаточно эффективна, получаемые ремиссии часто непредсказуемы и непродолжительны, а излечение возможно лишь у 5% больных [6]. Кроме того, нет морфологического подтверждения полной резорбции опухоли или метастазов. По нашим данным, при морфологическом исследовании удаленных препаратов после неоадъювантных воздействий, когда клинически отмечалась полная резорбция опухоли, в 37% случаев на ее месте обнаруживались комплексы раковых клеток. К тому же операция позволяет окончательно оценить распространение и морфологическую форму опухоли, так как стадирование процесса до начала специального лечения не всегда соответствует послеоперационной оценке, которая очень часто показывает бoльшую распространенность. Ко всему прочему, до сих пор отсутствует единая точка зрения на необходимость выполнения и объем медиастинальной лимфодиссекции [3, 4, 7, 8, 18, 32].

Материалом исследования послужили данные о комбинированном лечении 280 больных МКРЛ. Из них 152 пациента с верифицированным до операции или во время нее диагнозом МКРЛ были оперированы в период с 1991 по 2000 гг. Средний возраст больных составил 56,5+0,6 лет. У 96 (63,1%) пациентов опухоль была центральной и у 56 (36,9%) – периферической. В 27,6% случаев гистологический диагноз был установлен как мелкоклеточный недифференцированный рак. Промежуточный и овсяноклеточный типы выявлены у 29,6% и 35,5% соответственно. В 7,2% наблюдался комбинированный мелкоклеточный рак. Морфологический диагноз устанавливался на основании данных световой микроскопии в сочетании с иммуногистохимическим исследованием. Для иммуногистохимического анализа использовали моноклональные и поликлональные антитела: Neuron-Specific Enolase, Synaptophysin, Chomogranin A, Epithelial Antigen, Cytokeratin, KI-67 Antigen, Anti PGP 9,5, Neural Cell Adhesion Molecule NCAM, Cytokeratin High Molecule Weight.

Распределение всех больных по патоморфологическим стадиям заболевания было следующим: IА – 11 (7,2%), IБ – 25 (16,4%), IIА – 3 (1,9%), IIБ – 31 (20,3%), IIIА – 75 (49,3%), IIIБ – 7 (4,6%). Обращает на себя внимание тот факт, что частота III стадии составила 53,9%. Поражение внутригрудных лимфоузлов наблюдалось в 72,7%, а интактными они были лишь у 26,3% пациентов. Прослеживается четкая зависимость поражения регионарных лимфоузлов в зависимости от критерия Т: при Т1 метастазы в лимфоузлах были выявлены лишь в 26,3%, при T2 – уже в 76,1%, а при T3-4 - в 85,5%. В то же время даже при T1-2 в 43,7% случаев в процесс уже были вовлечены лимфоузлы средостения (N2-3). Приведенные цифры лишний раз подтверждают ярко выраженную склонность МКРЛ к раннему и быстрому регионарному метастазированию.

Всем больным выполнены радикальные операции с систематической лимфодиссекцией [23]. Преобладали пульмонэктомии (68,4%), часто комбинированные, т.е. с резекцией экстрапульмональных анатомических структур и органов (грудная стенка, перикард, миокард и др.). У 12 (7,8%) больных произведены трахеопластические операции. Частота послеоперационных осложнений составила 6,0%. Развившиеся осложнения требовали отсрочки начала адъювантного лечения до купирования острых явлений, но ни в одном случае не явились причиной отказа от его проведения.

Согласно рандомизации планировалось формирование двух групп по 76 человек в зависимости от схемы адъювантной химиотерапии по 4 курса с интервалом между курсами в 3 недели. В первой группе предусматривалось проведение химиотерапии с чередованием комбинаций А и Б, во второй - с использованием только комбинации Б.

КОМБИНАЦИЯ A:

  • адриамицин 50 мг/м2 в 1-й день
  • ифосфамид 2 г/2 в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни в сочетании с месной 400 мг в 0.00, 4.00, 8.00 ч. (в дни применения ифосфамида)
  • винкристин 2 мг в 1-й день

КОМБИНАЦИЯ Б:

  • цисплатин 90 мг/2 в 1-й день
  • этопозид 150 мг/2 в 1-й, 2-й и 3-й дни лечения.

В итоге 121 (79,6%) больному в послеоперационном периоде проведена адъювантная полихимиотерапия. Основываясь на современных данных о результатах лечения больных МКРЛ, невозможно было по этическим соображениям формирование в рандомизированном исследовании контрольной группы, в которой пациенты не получали бы адекватного адъювантного воздействия. Поэтому такую группу составил 31 (20,0%) больной, отказавшийся от продолжения лечения после операции. В первой группе таковых оказалось 11, во второй – 20. Таким образом, 65 (42,7%) пациентам химиотерапия проведена в альтернирующем режиме и 56 (36,8%) – в последовательном.

Адъювантная полихимиотерапия проведена в полном объеме 90 из 121 пациентов (74,3%). 3 больных умерли в процессе лечения от отдаленных метастазов, у 3 лечение было прекращено из-за явлений кардиотоксичности в виде нарушений сердечной деятельности (падение артериального давления, нарушение сердечного ритма). У всех больных, получавших химиотерапию, была отмечена алопеция и тошнота/рвота. Тяжесть и частота токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта в значительной степени определялась применяемой комбинацией препаратов. Так, использование схемы А лишь у 34,7% больных вызывало тошноту или рвоту (степень выраженности составляла 1-2 балла по шкале ВОЗ) [33], в то же время после использования схемы Б у всех больных были зафиксированы данные осложнения степенью выраженности в 2-3 балла. В 8 (6,2%) случаях из-за выраженности желудочно-кишечных расстройств больные отказались от продолжения лечения после двух курсов. Из-за несоблюдения сроков явки для продолжения лечения 17 (13,2%) пациентов получили менее четырех курсов полихимиотерапии.

Продолжительность жизни больных в изучаемой выборке определялась, в первую очередь, состоянием регионарных внутригрудных лимфоузлов и методом лечения. Общая 5-летняя выживаемость составила 25,7+3,7%. Преимущество комбинированного метода с использованием адъювантной полихимиотерапии по сравнению с чисто хирургическим вмешательством на сегодняшний день ни кем не оспаривается, и наши данные еще раз это подтверждают (28,0+4,4% против 15,4+5,1%, р<0,05). Показатели выживаемости после использования альтернирующего режима химиотерапии не выявили его достоверного преимущества (табл. 1), т. е. схема «цисплатин-вепезид» остается «золотым стандартом».

Таблица 1.
Выживаемость больных МКРЛ в зависимости от варианта лечения.

  n 1 год 3 года 5 лет
Хирургическая группа 31 42,3±5,9 19,2±5,1 15,4±5,1
Группа с альтернирующей ХТ 65 53,1±4,5 39,5±5,2 29,4±5,5
Группа с последовательной ХТ 56 60,0±5,2 36,5±6,8 25,0±7,6
Группа с ХТ (объединённая) 121 56,2±3,4 38.2±4.0 28,0±4,4

Наиболее интересен анализ результатов лечения в зависимости от состояния регионарных лимфоузлов. Достоверных различий в продолжительности жизни больных без регионарных метастазов или с поражением лимфоузлов первого уровня во всех группах нами не получено. Однако следует отметить, что на 2–3 годах наблюдения показатели выживаемости значительно выше при проведении адъювантной полихимиотерапии (табл. 2).

Таблица 2.
Выживаемость больных МКРЛ при N0-1 в зависимости от варианта лечения.

Группа n 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет
Хирургическая группа 17 61,7±9,7 37,6±9,9 30,1±9,9 30,1±9,9 30,1±9,9
Группа с альтернирующей ХТ 37 62,2±6,2 56,4±6,7 44,4±7,1 40,5±7,4 27,0±7,1
Группа с последовательной ХТ 27 71,4±7,5 56,1±9,2 49,1±10,1 38,2±10,9 21,1±11,1
Группа с ХТ (объединённая) 64 65,9±4,8 56,8±5,4 46,1±5,9 40,4±6,3 25,7±6,1

Заслуживает внимания анализ результатов лечения больных с метастазами в лимфатических узлах средостения. Общая 5-летняя выживаемость в данной группе составила 19,2±4,7%. Ни один больной «контрольной» группы не пережил 24 мес., в то время как проведение химиотерапии в послеоперационном периоде позволило пережить пять лет 24,4±5,9% пациентам. Не было выявлено преимуществ ни одного из режимов лекарственной терапии (табл. 3).

Таблица 3.
Выживаемость больных МКРЛ при N2-3 в зависимости от варианта лечения.

Группа n 1 год 2 года 3 года 4 года 5 года
Хирургическая группа 14 14,3±3,5 0,0 0,0 0,0 0,0
Группа с альтернирующей ХТ 28 40,7±6,0 32,2±6,7 32,2±6,7 32,2±5,1 26,3±7,3
Группа с последовательной ХТ 29 50,0±6,8 31,8±7,1 25,4±7,6 25,4±7,7 25,4±7,7
Группа с ХТ (объединённая) 57 45,4±4,5 32,2±5,0 29,3±5,2 29,3±5,2 24,4±5,9

При изучении результатов лечения в зависимости от стадии заболевания получены следующие показатели 5-летней выживаемости: при I-II стадиях: 25,8±10,4% в хирургической группе и 28,1±7,7% после проведения химиотерапии. При III стадии все больные контрольной группы умерли на втором году наблюдения, в группе с ПХТ 5 лет пережили 22,6±4,9% человек.

Из 152 больных до декабря 2000 г. умерли 106 (67,9%) человек. Среди установленных причин смерти больных в различные сроки после лечения преимущественной явились отдаленные метастазы (80,0%), которые наиболее часто (37,8%) поражали центральную нервную систему.

Наши собственные результаты, а также данные других исследователей свидетельствуют об обоснованности использования при МКРЛ классификации TNM [4, 7, 8, 12, 21, 22, 18, 19, 21, 32]. Это имеет принципиальное значение, так как позволяет предпринимать активные диагностические мероприятия с использованием торако-медиастиноскопии и планировать радикальное лечение исходно неоперабельных пациентов с местно-распространенным МКРЛ за счет разработки новых методов предоперационных (неоадъювантных, индукционных) воздействий. Неоадъювантная химиотерапия при МКРЛ теоретически представляется оправданной, так как дает возможность оценить чувствительность опухоли к используемым препаратам, уменьшить ее массив и устранить причину нерезектабельности. Это также возможность отбора больных для операции: в случае раннего выявления метастазов в процессе проведения индукционной терапии хирургическое вмешательство бесперспективно. Кроме того, после консервативного лечения рост опухоли возобновляется в пределах грудной полости в 60% наблюдений [15], по данным Salazar [1], рецидивы возникают в 67% после химиотерапии и в 28% после химиолучевой терапии. Своевременное выполнение операции обеспечивает в таких ситуациях как “полную ремиссию”, так и локальный контроль лечения.

С учетом этих особенностей в отделении торакальной онкопатологии ГУ НИИО и МР им. Н.Н. Александрова проводится исследование по изучению возможности перевода местно-распространенного МКРЛ (T3-4N2-3) в резектабельное состояние путем проведения неоадъювантной химиотерапии или химиолучевой терапии. В исследование включены 94 пациента, объективный эффект достигнут у 74 (77,9%) человек, которые признаны потенциально операбельными. Из них 51 больной радикально оперирован, в 3 случаях оперативное вмешательство закончилось пробной торакотомией; остальные пациенты от операции отказались.

В связи с тем, что гематоэнцефалический барьер препятствует доступу в головной мозг большинства современных препаратов, успешно применяемых при лечении МКРЛ, химиотерапия не способна воздействовать на рост микрометастазов в головном мозгу [5]. В последние годы интенсивно изучается роль и место профилактического облучения головного мозга (ПОГМ) в лечении МКРЛ, обоснованного еще в 1973 г. [14] и включаемого в настоящее время во многие схемы консервативного лечения локализованной формы заболевания [9]. Поскольку практически всеми исследователями отмечается целесообразность проведения ПОГМ у пациентов с полной регрессией опухоли, появились сообщения о его применении у радикально оперированных больных [13, 18, 31].

С 2001 г. нами также начато исследование по изучению эффективности ПОГМ. С помощью рандомизации планируется формирование 2 групп радикально оперированных пациентов: исследуемой, в которой проводится ПОГМ в СОД 30 Гр в интервале между 2 и 3 курсами адъювантной ПХТ, и контрольной, где лучевая терапия не предусмотрена. На данный момент в исследуемую группу включены 19 (55,9%) больных, а в контрольную - 15 (44,1%). За истекший период наблюдения не выявлено ни одного случая поражения головного мозга после проведенного облучения. В контрольной группе в 2 случаях (13%) метастазы локализовались в головном мозгу. Исследование продолжается.

Несмотря на принятие Международным противораковым комитетом (UICC) единой системы стадирования TNM рака легкого, многие онкологи до сих пор не используют эту классификацию для МКРЛ. Так называемая «limited disease» объединяет различные прогностические ситуации, которые могут и должны быть дифференцированы и описаны значительно более точно по критериям TNM, в основном после гистологического исследования препарата. При этом IIIА стадия также входит в это понятие, однако, такие пациенты почему-то в основной своей массе не оперируются. Мы полностью разделяем мнение профессора Karrer [18] о том, что «...ошибочно включенные в исследование для хирургического лечения на первом этапе пациенты с pN2 выигрывают в выживаемости». Абсолютно очевиден тот факт, что выживаемость больных МКРЛ определяется распространением опухолевого процесса и наличием метастазов в лимфатических узлах. Для дальнейших исследований следует признать разумным разделение группы пациентов с pN2 на: 1) метастазы в лимфоузлах, определяемые только микроскопически; 2) метастазы в лимфатических узлах, клинически выявляемые до операции, когда их функция как «сита» для задержки опухолевых клеток уже потеряна и, более того, они сами являются источником дальнейшего метастазирования. По нашему мнению, стандарты по лечению МКРЛ, принятые во многих странах, не имеют достаточной научной аргументации и основаны на работах по изучению эффективности различных схем химиотерапии и химиолучевой терапии без сравнения с результатами комбинированного лечения, в основе которого был бы хирургический компонент.

Синтез новых препаратов (паклитаксел, гемцитабин и др.) инициировал ряд новых работ по изучению их эффективности при МКРЛ в сравнении с «золотым стандартом». Многообещающим является применение ингибиторов топоизомеразы (иринотекана) в лечении МКРЛ [2]. Целесообразно было бы продолжить эти исследования, желательно кооперированные, у радикально оперированных больных МКРЛ.

Увеличение числа курсов химиотерапии в послеоперационном периоде, а также применение альтернирующих режимов в настоящее время не приводит к значимому повышению показателей выживаемости данной категории больных. Перспективы улучшения результатов лечения больных МКРЛ связаны с разработкой и применением эффективных схем индукционной терапии исходно неоперабельных больных. Практически мало изучено прогностическое значение при комбинированном лечении больных МКРЛ биохимических и иммуногистохимических маркеров, микрометастазов в костном мозгу и т.д.

Предстоит изучить и оценить роль ПОГМ в снижении частоты метастазов в головном мозгу и повышении показателей выживаемости у радикально оперированных больных. Видимо пришло время признать необходимость, хотя бы для точного стадирования, выполнения систематической лимфодиссекции и прекратить споры по этому поводу.

Хирургическое лечение должно применяться на первом этапе комбинированного лечения с послеоперационной химиотерапией у пациентов МКРЛ I, II и IIIA стадий при отсутствии признаков нерезектабельности, если хирург уверен в своих способностях и рассчитывает полностью удалить первичную опухоль и выполнить систематическую лимфодиссекцию. Таким образом, показания к хирургическому вмешательству МКРЛ должны быть такими, как и для немелкоклеточного рака.

Список литературы:

1. Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого: некоторые итоги и перспективы. Материалы III Российской онкологической конференции, 29 ноября – 1 декабря 1999 г., Санкт-Петербург.

2. Горбунова В.А. Ингибиторы топоизомеразы в химиотерапии мелкоклеточного рака легкого // Современная онкология. - 2002.- Т.4, №2.

3. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Переводчикова Н.И. Хирургический метод в лечении мелкоклеточного рака легкого. В кн. ”Новое в терапии рака легкого”, М.: Oncology Products,1996.-С. 67-72.

4. Жарков В.В., Моисеев П.И., Курчин В.П. и др. Роль хирургии и адъювантной химиотерапии в комбинированном лечении больных мелкоклеточным раком легкого // Вестник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,-2001, № 1.С.-20-23.

5. Переводчикова Н.И., Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого. - М.: Медицина, 1984.-158 с.

6. Переводчикова Н.И. Мелкоклеточного рака легкого – особенности терапевтической тактики. В кн. ”Новое в терапии рака легкого”, М.: Oncology Products,1996.-С. 58-66.

7. Трахтенберг А.Х. Рак легкого. - М.: Медицина, 1987.-304 с.

8. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Медицина, 2000.

9. Arriagada R., Le Chevalier T., Riviere A. et al. Patterns of failure after prophylactic cranial irradiation in small-cell lung cancer: analysis of 505 randomized patients // Annals of Oncology. - 2002, Vol.13. - №5. - P.748-754.

10. Bunn P. A. Current Therapy for Small Cell Lung Cancer. - Seminars in Oncology // 1996. - v. 23, № 6, Suppl. 16, p.1-4.

11. Cook R.M., Miller Y.E., Bunn P.A.: Small cell lung cancer: Etiology, biology, clinical feature, stading, and treatment. - Curr. Prob. Cancer 17:69-144, 1993.

12. Ginsberg R.J. Surgery and small cell cancer – an overview // Lung Cancer. - 1989. - Vol.5, №4 - 6. - P. 232-236.

13. Eberhardt W., Bildat S., Puttgen C. et al. Aggressive trimodality treatment including chemoradiation induction and surgery in limited-stage SCLC // Lung Cancer. - 2000. - Vol. 29, №2. - P.161.

14. Hansen H.H. Should initial treatment of small cell carcinoma include systemic chemotherapy and brain irradiation // Cancer Chemother. Rep., 1973, V. 3 - P. 280-287.

15. Hansen H.H., Elliott J.A. Patterns of failure in SCLC: implications for therapy // Lung Cancer/Ed. W. Duncan. Berlin, 1984.

16. Johnson B. Biology and molecular genetics of lung cancer // Semin. Respir. Crit. Care. Med. - 1996. - Vol. 17. - P. 299-308.

17. Johnson D.H. Treatment of limited-stage small cell lung cancer: recent progress and future directions // Lung Cancer. - 1993. - Vol. 9, №1. - P. 1-19.

18. Karrer K. and ISC-LCSG. Correlation of intensity of adjuvant chemotherapy after surgery for cure for lung cancer on survival time. // Second Mediterranean Congress on Thoracic Disease, March 1998, Athens, Greece. - P.17-20.

19. Karrer K., Ulsperger E.: Surgery for cure followed by chemotherapy in small cell carcinoma of the lung // Acta Oncol. - 1995. - Vol.34, №7. - P. 899-906.

20. Livingston R.B. Small-cell carcinoma of the Lung // Blood. - 1980. - V.56, №5 - P. 575-584.

21. Meyer J.A., Comis R.L., Ginsberg R.J. et. al. Phase II trial of extended indications for resection in small-cell carcinoma of the lung // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.-1982. - Vol.83, No 1. - P. 12-19.

22. Muller L.C., Salzer G.M., Huber H. et al. Multimodal therapy of small cell lung cancer in TNM stages I through IIIA // Ann. Thorac. Surg.-1992. - Vol.54, №3 - P. 493-497.

23. Mountain C.F., Dresler C.M. Regional lymph node classification for lung cancer staging // Chest. - 1997. -Vol.111. - P.1718-23

24. Parker S., Tong T., Bolden S. et al. Cancer statistics, 1997 // CA Cancer J Clin. - 1997. - 47:5-27.

25. Salzer G.M., Muller L.C., Huber H. et al. Operation for N2 small-cell lung carcinoma // Ann. Thorac. Surg.-1990. - Vol.49, No 5. - P.759-762.

26. Schamanek A., Karrer K. Importance of surgery in the multimodality treatment for small-cell lung cancer // Radiol.Oncol. - 1994. - Vol.28, No 4. - P.351-358.

27. Schneider P., Schirren J., Trainer Ch. et al. The role of surgery in the treatment of small-cell lung cancer // Regent advances in lung cancer, 1995, Milano. - P. 141-149.

28. Suzuki K., Tsuchiya R., Ichinose Y. et al. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin/etoposide (PE) in patients with completely resected stage I - IIIA small cell lung cancer (SCLC) the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group trial (JCOG9101). // American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abs. 1925.

29. Szczesny T.J., Szczesna A., Shepherd F.A. et al. Surgical treatment of small cell Lung cancer // Semin. Oncol. - 2003Vol.30. - №1. - P.47-56.

30. Tanaka Y.; Shikaura S. Results of chemoradiotherapy and prognostic factors of small cell lung cancer. International Congress of Radiation Oncology. June 21-25, 1993, Kyoto, Japan, p. 105.

31. Weinmann M., Jeremic B., Bamberg M. et al. Treatment of lung cancer in elderly part II: small cell lung cancer // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 40 - P.1-16.

32. Zharkov V., Moiseev P., Kurchin V. et al. The role of surgery in small cell lung cancer // Intern. Congress of Thorax Surgery, July 1997, Athens-Greece. Book of Abstracts. - 1997. - P. 139.

33. WHO handbook for reporting results of cancer treatment // WHO offset publication. - Geneva: WHO, 1979.