Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

МЕСТО ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ

Н.В. Ильин
Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт МЗ РФ, Санкт-Петербург

Томас Ходжкин был первым, кто предположил, что лимфаденопатия может быть проявлением самостоятельного первичного заболевания, а не только вторичным инфекционным или метастатическим процессом. Термин "злокачественная лимфома" впервые ввел в 1871 г. немецкий хирург Billroth.

Лучевая терапия как медицинская специальность началась с лечения больных злокачественными лимфомами 100 лет назад 11.09.1901 г., когда профессор William Pusey (Чикаго, США) провел однократные облучения пораженных лимфоузлов различных регионов у 2 больных лимфогранулематозом (ЛГМ), после чего опухолевые лимфоузлы значительно уменьшились. В следующем году (1902 г.) американский хирург Nickolas Senn на основании эффекта Х-лучей в отношении опухолевых лимфоузлов у 2 больных ЛГМ, предположил, что может быть ЛГМ будет излечиваться с помощью лучей Рентгена. Однако это произошло только через 60 лет.

Злокачественные лимфомы - ЛГМ и неходжкинские лимфомы (НХЛ) - являются потенциально излечимыми ионизирующей радиацией новообразованиями вследствие высокой радиочувствительности трансформированных лимфоидных клеток. Так, для клеток лимфоидного происхождения D0 лежит в области 0,5 Гр. В настоящее время установлено, что как при ЛГМ, так и при НХЛ опухолевой трансформации подвергается В-лимфоцит. Кроме того, лимфоидные опухоли характеризуются относительно быстрым ростом. Для НХЛ время удвоения их объема находится в пределах 20-40 дней (медиана 25 дней), а для лимфомы Ходжкина - 30-70 дней (медиана 50 дней). Все это обуславливает хороший непосредственный противоопухолевый эффект ионизирующей радиации, хотя имеется возможность ускоренной репопуляции выживших злокачественных клеток, в первую очередь, у больных с неблагоприятными прогностическими факторами, что способствует первичной резистентности и раннему рецидивированию, особенно, при НХЛ высокой степени злокачественности. В связи с этим представляется оправданной интенсификация курса лучевого лечения с помощью ускоренного мультифракционирования дозы радиации.

Современные представления о механизмах терапевтического действия ионизирующей радиации дают дополнительную аргументацию в пользу применения небольших разовых доз при лучевой терапии злокачественных лимфом. В последнее время считается, что терапевтическая эффективность ионизирующего излучения формируется как за счет прямого повреждения ядерной ДНК опухолевых клеток, так и посредством воздействия на цитоплазматические мембраны, повреждение которых инициирует многоступенчатый метаболический путь сигнальной трансдукции, ведущий к различным биологическим реакциям, включая программированную клеточную гибель (апоптоз). В экспериментах на лимфоме мышей показано, что при дозах от 0,5 до 2,5 Гр возрастание частоты апоптозных телец коррелировало с увеличением дозы излучения, но дальнейшее повышение дозы уже не сказывалось на усилении апоптозного ответа клеток лимфомы. Это еще раз указывает на целесообразность использования мультифракционирования (1,2-1,5 Гр дважды в день) при лучевой терапии злокачественных лимфом; при этом интервал между фракциями должен быть не менее 4 ч, когда имеет место пик апоптоза.

История развития лучевой терапии злокачественных лимфом за 100 лет - это, прежде всего, история развития методов облучения больных ЛГМ, которые кратко представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Развитие методов лучевой терапии больных лимфогранулематозом.

Год Авторы Методика лучевой терапии
1925 R. Gilbert(Женева, Швейцария) Впервые понял необходимость и начал облучение не только опухолевого лимфоузла, но и всего лимфатического региона. 1931г. - первая публикация о 15 больных, леченных таким образом. Это стало причиной значительного снижения местных рецидивов и первым значительным успехом радиотерапии.
1938 З.А. Манкин(Ленинград, СССР) Первая в мире монография "Лимфогранулематоз", в которой автор суммировал сведения о морфологическом, клиническом, лучевом и симптоматическом лечении ЛГМ.
1940 С. Craft (Майями, США) 179 больных ЛГМ: 44% - живы более 3 лет, 10% - более 10 лет. Только лучевая терапия.
1950 V.Peters(Торонто, Канада) 1. Впервые введено профилактическое облучение, но только малыми дозами (400-800 R).2. Впервые показана возможность излечения больных ЛГМ ранних стадий с помощью фракционированного облучения до высоких доз (1800-5000 R).3. Первое серьезное исследование по выживаемости больных: 10-летняя выживаемость:Локализованный ЛГМ - I ст.-78%; II ст.-21%.Генерализованный ЛГМ - III-IV ст.-0%
1962 1966 1974 H. Kaplan(Стенфорд, США)V. Peters(Торонто, Канада)Симбирцева Л.П.(Ленинград, СССР) Именно у больных ЛГМ из-за необходимости облучения глубокозалегающих очагов опухоли начались клинические испытания ЛУЭ.1. Мегавольтные источники облучения.2. Введение крупнопольного облучения - расширенных полей, которые позволяют облучать значительные объемы тела с включением регионов с опухолью и зон субклинического распространения (профилактическое облучение). Одновременно облучение больших отделов лимфатической системы с защитой жизненно важных органов.Применение крупных фигурных полей стало стандартным и предпочтительным, т.к. позволяет одновременно облучать многие различные по глубине залегания очаги, сокращает сроки облучения, количество укладок за сеанс, упрощая задачу стыковки полей.
1981 Симбирцева Л.П., Виноградов В.М. Разработка и внедрение новой методики системной лучевой терапии - субтотального облучения тела у первичных больных ЛГМ и у больных с рецидивами, а также у больных неходжкинскими лимфомами.
1985 Корытова Л.И., Ильин Н.В. Разработка методики ускоренного мультифракционирования дозы радиации при крупнопольной лучевой терапии первичных больных ЛГМ
1985 Ильин Н.В. Начало рандомизированного исследования по изучению режима мультифракционированной дозы у больных ЛГМ (1,35 Гр 2 раза в день через 4 часа до суммарной дозы 40,5 Гр на опорные точки расчета).
1986 Корытова Л.И.,Ильин Н.В. Начало рандомизированного исследования по изучению субтотального облучения тела в разовых дозах 1-1,5 Гр до суммарной дозы 4-6 Гр на средний план в качестве эквивалента (альтернативы) цикла ПХТ СОРР (СVРР).
1999 Ильин Н.В. Внедрение методик мультифракционирования дозы и субтотального облучения тела больных злокачественными лимфомами в клиническую практику.

В последние годы значительно усложнились и стали более разнообразными радиационные поля при облучении больных злокачественными лимфомами. Современные их определения выглядят следующим образом:

IF (involved fields) - минимальное радиационное поле при ЛГМ; при этом учитываются лимфатические регионы для планирования облучения пораженных участков. Например, если поражены лимфоузлы в средней трети шеи, тогда IF включает облучение с этой стороны лимфоузлов подчелюстных, шейных и надключичных регионов, т.е. лимфоузлов от основания черепа до ключицы. Кроме того, в пораженные регионы отдельно включают преаурикулярные лимфоузлы, кольцо Вальдейера-Пирогова, лимфоузлы средостения, эпитрохлеарные (лимфоузлы медиальной части верхней половины верхней конечности), парааортально-селезеночные, подвздошные. Регион средостения включает лимфоузлы средостения, претрахеальные, паратрахеальные, параэзофагальные, ворот легких, внутренние маммарные и субкаринальные лимфоузлы.

EF (extended fields) - это IF + отдельные смежные лимфатические регионы (по клинической необходимости); используются нечасто. Чаще всего это нетрадиционные mantle и Y-inverted поля. Например, известна связь нижних шейных и надключичных лимфоузлов с верхними абдоминальными парааортальными лимфоузлами и селезенкой даже в отсутствие поражения средостения; если поражены надключичные лимфоузлы, то в облучение включают и верхние абдоминальные лимфоузлы и селезенку.

Mantle (мантиевидное поле)- включает все наддиафрагмальные лимфоузлы.

Minimantle - мантиевидное поле без средостения.

Mantle/paraaortic - включает все наддиафрагмальные и парааортальные лимфоузлы.

STLI и STNI (subtotal lymphoid irradiation и subtotal nodal irradiation) - синонимы. Включает все лимфоузлы выше диафрагмы + парааортальные + селезенка.

Extended mantle (расширенное мантиевидное поле) включает все лимфоузлы выше диафрагмы + верхние абдоминальные лимфоузлы (одно поле). Используется нечасто.

TLI и TNI (total lymphoid irradiation и total nodal irradiation) - синонимы; включают все основные регионы выше и ниже диафрагмы.

Другие группы (мезентериальные, эпитрохлеарные, локтевые, сакральные, брахиальные) редко поражаются при ЛГМ и не включаются в стандартные поля. Если они поражены, то надо модифицировать стандартные поля.

Айсберг-радиотерапия - проводится после ПХТ и включает исходно пораженные зоны >5 см и те узлы, которые остались после ПХТ.

ТОТ, СубТОТ, полуТОТ - системная лучевая терапия: тотальное облучение тела, субтотальное облучение тела, полутотальное облучение тела.

Представления об оптимальной суммарной очаговой дозе при ЛГМ несколько изменились за последнюю четверть века. Большинством центров Европы и Северной Америки принято, что при проведении только лучевой терапии для пораженных зон 20 Гр обеспечивает 50% локальный контроль, 30 Гр - 90%, 36 Гр - 95% и 40 Гр - 95% локального контроля опухоли. Для субклинических зон поражения 90% локального контроля обеспечивает уже 20 Гр, а 95% - 30 Гр. Для опухолевых лимфоузлов >5см в диаметре большинство центров используют по-прежнему 40-44 Гр.

При профилактическом облучении легкого, сердца, печени рекомендуется соответственно 15-17 Гр, 15 Гр и 22-24 Гр. Рекомендуемые разовые дозы на лимфоузлы при обычном фракционировании составляют 1,5-1,8 Гр, на сердце - 1,5 Гр, на легкое - 0,75-1,5 Гр, на печень - 1-1,5Гр.

15-летний опыт ЦНИРРИ по использованию мультифракционирования дозы радиации при крупнопольном облучении показал эквивалентность режима (1,2-1,35 Гр 2 раза в день через 4 ч до 40 Гр) обычному фракционированию, и поэтому суммарные очаговые дозы при этом остаются такими же, как указано выше. Разовые дозы на лимфоузлы при облучении 2 раза в день составляют 1-1,4 Гр, на сердце -1 Гр, на печень - 1-1,2 Гр; на легкое 1-1,3 Гр; если легкое облучается целиком (при его поражении), то проводится только один сеанс в день.

Общее происхождение из В-клеток ЛГМ и НХЛ и клинический опыт показывают, что ответ на облучение при этих опухолях очень схож, и, может быть, НХЛ даже более радиочувствительны. По последним данным американских ученых (R. Wilder et al, 2001) при НХЛ при размере пораженных лимфоузлов до 3,5 см облучение обычным фракционированием в дозе 29,1-39,1 Гр дает 100% локальный опухолевый контроль и эквивалентно 3 циклам ПХТ СНОР; при опухоли размерами 3,5-10 см такой же локальный контроль отмечен при дозах 39,2-50,8 Гр, что эквивалентно 3-6 циклам ПХТ СНОР. При больших опухолевых лимфоузлах (>10см в диаметре) 40 Гр вызывают лишь 70% локальный контроль; при этом 6 циклов ПХТ СНОР полностью контролируют местный опухолевый процесс.

Что касается комбинированного лечения злокачественных лимфом, то вопрос об уровне и необходимости снижения суммарной очаговой дозы лучевого компонента не изучен. Часть центров предпочитает оставить дозу без изменений, другие - снизить ее до 25-30 Гр.

Принципиальные подходы к лечению ЛГМ по вопросам применения крупнопольного облучения в качестве единственного метода и деталей комбинированного способа терапии различаются в специализированных центрах Европы и Американского континента, при этом результаты лечения в ведущих центрах мира при очень вариабельных подходах к нему практически одинаковы. К настоящему времени EORTC определены следующие общепринятые исходные неблагоприятные прогностические факторы при I-II стадиях: возраст >45 лет, мужской пол, COЭі50 мм/ч при А, и СОЭі30 мм/ч при В, большое средостение, 3 и более очагов поражения. Массивное поражение селезенки и наличие экстранодальных поражений приняты только немецкой группой по изучению ЛГМ (Diehl, 1998 г.).

Нами впервые отдельно в этом плане изучена группа из 224 первичных больных IIIА стадии. На основании 5 неблагоприятных факторов (поражение средостения, возраст >45 лет, лимфопения <0,6х109/л, СОЭ і30мм/ч, 5 и более пораженных регионов) разработан прогностический индекс для больных IIIА стадии (Н.В. Ильин, Б.М. Изотов, 2000 г).

В международном проекте по прогностическим факторам определены 7 неблагоприятных признаков для больных III-IV стадий: возраст >45 лет, мужской пол, анемия (гемоглобин <105г/л), сывороточный альбумин <40 г/л; IV стадия: лейкоцитоз >15х109/л, лимфопения <0,6х109/л.

При благоприятных вариантах I-II стадий только крупнопольная лучевая терапия излечивает на длительное время 80% больных, а половина больных с последующими рецидивами успешно лечатся стандартной ПХТ. Считают, что, несмотря на хорошие результаты только лучевого лечения, при этом часто возникают кардиальные осложнения и высок риск развития вторых опухолей. Исследователи надеются уменьшить указанный риск снижением суммарной дозы и объема облучения.

Неблагоприятные варианты I-II стадий имеют худший прогноз. У 50% таких больных возникают рецидивы, когда лучевая терапия или ПХТ используются по отдельности, т.е. в этой группе больных необходимо проводить комбинированное лечение. ПХТ дается первым этапом и способствует уменьшению облучения таких структур как легкие, перикард, миокард. При айсберг-терапии производится облучение не первично пораженных зон, а только зон, вовлеченных в опухолевый процесс перед началом лучевой терапии; суммарные дозы на сердце ограничивают до 30 Гр. При этом оптимальное число циклов ПХТ не определено. ABVD - эффективный цикл и имеет меньше ранних и поздних осложнений, чем MOPP/ABVD и MOPP/ABV. Также эффективен режим Стенфорд-V; при этом впоследствии облучают только крупные очаги і5 см.

III-IV стадия. Важнейшая часть лечения - ПХТ. ABVD и MOPP/ABV(D) обладают равной эффективностью, но ABVD дает меньше осложнений; проводятся не менее 6 циклов, и еще 2 - после получения хорошего ответа. Обнадеживают и предварительные результаты схемы Стенфорд-V и ВЕАСОРР с ограниченной лучевой терапией. Мнения о необходимости лучевого компонента у больных III-IV стадий противоречивы. Большинство рандомизированных исследований указывают на улучшение безрецидивной выживаемости при присоединении лучевого лечения на пораженные зоны. Опыт ЦНИРРИ и РНЦРР показывает, что расширение лучевой терапии с облучением лимфатических очагов и пораженных органов в сочетании с современной ПХТ дает результаты лечения, сопоставимые с таковыми в Европейских центрах.

Осложнения. Острые осложнения временны и, в основном, не опасны для жизни. Поздние осложнения связаны с токсичностью ПХТ в отношении репродуктивной функции и возникновения острых лейкозов. Отмечены также случаи развития гипотиреоза (50% больных после мантиевидного облучения) через 10-20 лет после облучения, часто субклинического течения. Наиболее серьезен после лучевой и комбинированной терапии риск вторых солидных опухолей.

В целом роль лучевой терапии в лечении первичного ЛГМ представлена в таблице 2.

Крупнопольная радикальная лучевая терапия и системная лучевая терапия являются важными самостоятельными методами в лечении НХЛ низкой и средней степени злокачественности. Наиболее часто встречающаяся фолликулярная НХЛ высоко чувствительна к ионизирующей радиации и рецидивы в облучаемых зонах крайне редки. Половина больных с фолликулярной НХЛ I-II стадий заболевания не имеют рецидивов в течение 10-15 лет при использовании лучевой терапии в качестве единственного метода лечения (Yahalom, 1999 г.), т.е. больные фолликулярной НХЛ ранних стадий излечимы при применении только крупнопольного облучения.

Опыт Стенфордского Университета показывает, что при использовании только лучевой терапии у больных фолликулярной НХЛ III стадии 15-летняя и 20-летняя общая выживаемость составили соответственно 35% и 20%; а у больных с отсутствием неблагоприятных прогностических признаков (менее 5 очагов поражения, отсутствие крупных очагов и интоксикации) была 100% выживаемость (учитывалась только смерть от ЛГМ) и 88% выживаемость, свободная от неудач лечения. Подобные данные получены и другими Североамериканскими центрами (Университет Флориды, медицинский колледж Висконсин, Мемориал Слоан-Кеттеринг онкоцентр, Нью-Йорк). Авторы подчеркивают, что пока не существует лучших подходов и результатов в лечении фолликулярных НХЛ I-III стадий, которые достигались только крупнопольной лучевой терапией.

Важную роль лучевая терапия играет в лечении экстранодальных НХЛ, обеспечивая локальный противоопухолевый контроль пораженного органа или ткани. Важно значение лучевой терапии в лечении рецидивов: при истинных и маргинальных рецидивах, возникающих в поле и по краю облучения, при облучении рецидивов в не облучаемых зонах. При распространенных и диссеминированных рецидивах возрастающую роль играет субтотальное и сегментарное облучение тела как компонент системной противоопухолевой терапии.

Таким образом, лучевая терапия - единственный наиболее эффективный метод лечения ранних и промежуточных стадий злокачественных лимфом с благоприятными прогностическими признаками и важный компонент первичного комбинированного лечения. Большую роль лучевое лечение играет при локальных и распространенных рецидивах, возникших у больных, получавших только ПХТ; кроме того, ионизирующая радиация используется при повторном облучении при рецидивах. Системная лучевая терапия в виде субтотального облучения тела является новым компонентом системного противоопухолевого лечения при распространенных злокачественных лимфомах и рецидивах. Облучение всего тела может быть составной частью терапии при трансплантации костного мозга и предшественников стволовых клеток. Лучевая терапия злокачественных лимфом должна проводиться в крупных специализированных центрах, занимающихся лечением этой патологии; ее эффективность зависит от правильного выбора показаний, адекватного стадирования, технологического обеспечения и медицинского уровня подготовки персонала.

Таблица 2.
Роль лучевой терапии в лечении первичного ЛГМ

Клинические группы Роль лучевой терапии ПХТ Лучевая терапия
Объем облучения Дозы (Гр)
I-IIА благоприятная группа * Контроль клинических проявлений 0 Пора-
женные зоны (IF)
35 Гр - для пораженных зон
30 Гр - для суб-
клинических зон
I-IIА мужчины благо-
приятная группа
Контроль клинических проявлений и суб-
клинических зон
0 STNI-TNI
IIIА без неблаго-
приятных прогно-
стических признаков **
0 STNI-TNI
I-II, IIIА с неблаго-
приятными факторами ***
2-3 STNI-TNI
IIIВ неблаго-
приятная группа
4-6 Пора-
женные зоны (IF) или STNI
30 Гр
I-IVВ **** Контроль клинических зон или областей поражения после ПХТ 6-8 или высоко-дозная терапия IF, системная лучевая терапия 20-30 Гр
    *- женский пол, менее 3 очагов поражения, норм. СОЭ, ЛП или НС, нет большого средостения;
    **- женщины до 45 лет без поражения средостения, без выраженной лимфопении, СОЭ меньше 30 мм/ч, число пораженных регионов не более 4;
    ***- крупные очаги больше 6 см, 4 и больше пораженных регионов;
    ****- поражения в тазовой области, большое средостение.